JP6876123B2 - ワクチン産生に関する病原体不活性化中の抗原損傷から保護するための無機多原子オキシアニオン - Google Patents
ワクチン産生に関する病原体不活性化中の抗原損傷から保護するための無機多原子オキシアニオン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6876123B2 JP6876123B2 JP2019511827A JP2019511827A JP6876123B2 JP 6876123 B2 JP6876123 B2 JP 6876123B2 JP 2019511827 A JP2019511827 A JP 2019511827A JP 2019511827 A JP2019511827 A JP 2019511827A JP 6876123 B2 JP6876123 B2 JP 6876123B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pathogen
- virus
- inactivation
- cucl
- vaccine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *N(C1=O)c2ccccc2*1O Chemical compound *N(C1=O)c2ccccc2*1O 0.000 description 1
- DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N CN(c1ccccc1/C1=N/NC(N)=S)C1=O Chemical compound CN(c1ccccc1/C1=N/NC(N)=S)C1=O DLGSOJOOYHWROO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/105—Delta proteobacteriales, e.g. Lawsonia; Epsilon proteobacteriales, e.g. campylobacter, helicobacter
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0283—Shigella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
- A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16131—Uses of virus other than therapeutic or vaccine, e.g. disinfectant
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16161—Methods of inactivation or attenuation
- C12N2760/16163—Methods of inactivation or attenuation by chemical treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16171—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24161—Methods of inactivation or attenuation
- C12N2770/24163—Methods of inactivation or attenuation by chemical treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24171—Demonstrated in vivo effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/36011—Togaviridae
- C12N2770/36111—Alphavirus, e.g. Sindbis virus, VEE, EEE, WEE, Semliki
- C12N2770/36134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/36011—Togaviridae
- C12N2770/36111—Alphavirus, e.g. Sindbis virus, VEE, EEE, WEE, Semliki
- C12N2770/36161—Methods of inactivation or attenuation
- C12N2770/36163—Methods of inactivation or attenuation by chemical treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/36011—Togaviridae
- C12N2770/36111—Alphavirus, e.g. Sindbis virus, VEE, EEE, WEE, Semliki
- C12N2770/36171—Demonstrated in vivo effect
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
この研究は、アメリカ国立衛生研究所グラント第R44−AI079898号および同第R01−AI098723号によって少なくとも部分的に支援を受けたため、米国政府が一定の権利を有する。
本開示は、より良好なワクチンに対するこれらの要件および他の要件を満たす。
(式中、R1が独立して、Hまたは−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲン(例えば、Cl、Br、I、Fなど)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩と接触させることを含み得る。特定の態様において、R2がHであり、R1が独立して、H(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である。好ましくは、R2は、Hであり、R1は、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である。好ましくは、メチサゾンが使用される。
(式中、R1が、Hまたは−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲン(例えば、Cl、Br、I、Fなど)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R1が、Hまたは−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲン(例えば、Cl、Br、I、Fなど)であり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R2およびR3が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびに各々が式II〜Vのうちの1つを有する(または各々が式I〜Vのうちの1つを有する)かかる化合物の組み合わせと接触させることを含み得る。好ましくは、式IIのXは、Hであり、式(II)のR1は、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R1、およびR2は、H(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR2およびR3は、H(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR2およびR3は、H(セミカルバジド)である。好ましくは、病原体を接触させることは、病原体を、フェントン試薬、チオセミカルバジド、および式VIを有する化合物と接触させることを含み、
式中、R1が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である。好ましくは、式VIのR1は、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である。好ましくは、式VIのR1は、H(イサチン)である。
(式中、R1が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることをさらに含む。好ましくは、XおよびR2は、Hであり、R1は、H(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)であり、好ましくは、R1は、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン)、式VII)である。
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R2およびR3が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせを含み得る。好ましくは、式(II)のXは、Hであり、式(II)のR1は、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R1、およびR2は、H(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR2およびR3は、H(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR2およびR3は、H(セミカルバジド)である。メチサゾン試薬は、チオセミカルバジドおよび式VIを有する化合物を含み得、
式中、R1が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である。好ましくは、R1は、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である。好ましくは、R1は、H(イサチン)である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生するための方法であって、前記方法が、標準的な反応条件下で病原体を化学的不活性化剤のみと接触させることによって保持される病原体の抗原性および/または免疫原性と比較して、病原体の抗原性および/または免疫原性の保持を増強しながら、前記化学的不活性化剤が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を前記化学的不活性化剤と接触させることを含む、方法。
(項目2)
前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記無機多原子オキシアニオンが、多原子オキシアニオンである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記無機多原子オキシアニオンが、リン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、トリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、少なくとも5、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上である、項目5に記載の方法。
(項目7)
病原体特異的抗体、B細胞、もしくはT細胞免疫アッセイ、凝集アッセイ、または他の好適なアッセイを使用して、前記非感染性の病原体の免疫原性を確認することをさらに含み、不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生することが提供される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記フェントン試薬が、Cuイオン、および/またはFeイオン、および/またはCsイオンから選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、項目3に記載の方法。
(項目9)
異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記病原体が、RNAまたはDNAを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記病原体が、ウイルス、または細菌である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記病原体が、ウイルスである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4(DENV1〜4)、および黄熱ウイルスYFV)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記病原体が、細菌である、項目11に記載の方法。
(項目17)
前記細菌が、Campylobacterである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記細菌が、Shigella種である、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記細菌が、Listeria種である、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記病原体が、前記不活性化試薬と接触される前に単離または精製される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で過酸化水素または前記フェントン試薬と、かつ式Iを有する化合物、
(式中、R 1 が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む、項目3〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
XおよびR 2 がHであり、R 1 がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、項目22に記載の方法。
(項目24)
XがHであり、R 1 が−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、項目23に記載の方法。
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬と、各々が式II〜V、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 2 およびR 3 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせと接触させることを含む、項目3〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
式(II)のXがHであり、式(II)のR 1 がH(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R 1 、およびR 2 がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR 2 およびR 3 がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR 2 およびR 3 がH(セミカルバジド)である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬、チオセミカルバジド、および式VIを有する化合物と接触させることを含み、
式中、R 1 が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、項目25に記載の方法。
(項目28)
R 1 が、H(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、項目27に記載の方法。
(項目29)
R 1 が、H(イサチン)である、項目27に記載の方法。
(項目30)
不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物であって、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法によって産生される、免疫原性ワクチン組成物。
(項目31)
病原体に対する免疫応答を誘発する方法であって、前記方法が、
項目30に記載の方法によって調製された不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物を得ることと、
前記免疫原性ワクチン組成物を対象に投与し、それにより、前記対象における前記病原体に対する免疫応答を誘発することと、を含む、方法。
(項目32)
病原体を不活性化するための方法であって、前記方法が、過酸化水素またはフェントン試薬のいずれかのみと接触させることによってもたらされる速度と比較して増大した速度で、前記過酸化水素または前記フェントン試薬が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を、前記過酸化水素、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含有する前記フェントン試薬と接触させることを含む、方法。
(項目33)
前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記無機多原子オキシアニオンが、多原子オキシアニオンである、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記無機多原子オキシアニオンが、リン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、トリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記無機多原子オキシオキシアニオン(oxyoxyanion)が、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、少なくとも5、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記フェントン試薬が、Cu、Fe、およびCsからなる群から選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、項目32に記載の方法。
(項目39)
異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、項目32に記載の方法。
(項目40)
前記病原体ゲノムが、RNAまたはDNAを含む、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記病原体が、ウイルス、または細菌である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記病原体が、ウイルスである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4および黄熱ウイルス(DENV1〜4、YFV、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記病原体が、細菌である、項目41に記載の方法。
(項目47)
前記細菌が、Campylobacterである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細菌が、Shigella種である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記細菌が、Listeria種である、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記病原体が、前記接触の前に単離または精製される、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、式Iを有する化合物、
(式中、R 1 が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることをさらに含む、項目32〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
XおよびR 2 がHであり、R 1 がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、項目52に記載の方法。
(項目54)
R 1 が−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記メチサゾン試薬が、各々が式II〜V、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 2 およびR 3 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせを含む、項目32〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
式IIのXがHであり、式(II)のR 1 がH(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R 1 、およびR 2 がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR 2 およびR 3 がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR 2 およびR 3 がH(セミカルバジド)である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記メチサゾン試薬が、チオセミカルバジドおよび式VIを有する化合物を含み、
式中、R 1 が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、項目55に記載の方法。
(項目58)
R 1 が、H(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、項目57に記載の方法。
(項目59)
R 1 が、H(イサチン)である、項目57に記載の方法。
フェントン型化学的反応は概して、(例えば、Barbusinski,K.,Fenton Reaction−Controversy concerning the chemistry.Ecological Chemistry and Engineering,2009.16(3):p.347−358、フェントン型反応物質および反応に関連するその教示に関して、その全体で本明細書に組み込まれる)以下の化学式を使用して記載される。
上述の通り、本開示の前の出願者の米国特許第8,124,397号および同第8,716,000号の前のH2O2の他に比を見ない殺菌性物質の使用に関する事例と同様に、フェントン型反応は、当該技術分野において、微生物病原体の不活性化/滅菌に関してのみ知られていた(例えば、Sagripanti,J.L.,L.B.Routson,and C.D.Lytle,Virus inactivation by copper or iron ions alone and in the presence of peroxide.Appl Environ Microbiol,1993.59(12):p.4374−6、Nieto−Juarez,J.I.,et al.,Inactivation of MS2 coliphage in Fenton and Fenton−like systems:role of transition metals,hydrogen peroxide and sunlight.Environ Sci Technol,2010.44(9):p.3351−6を参照されたい)。
出願者は、以前より、単純な酸化剤としてのH2O2の単独使用が、多様なワクチン候補のための好適な不活性化薬剤を提供することを示している(例えば、米国特許第8,124,397号および同第8,716,000号)。
フェントン型反応が病原体を死滅させるためのみに先行技術で使用されており、ワクチンの開発に使用されておらず、その使用も提案されていない一方で、出願者は、それでもなお、実施例2で本明細書に示されるように、ワクチン産生の目的のために微生物病原体を不活性化する潜在性についてかかる反応を試験した。H2O2とは対照的に、不活性化手順中の溶液の総タンパク質濃度がH2O2/CuCl2二重酸化不活性化速度に影響を及ぼすことが見出されたため、初期の不活性化データは、驚くべきことであり、予想外であった。タンパク質濃度は、出願者の標準的なH2O2手法を使用してウイルス不活性化に影響を及ぼさないことが以前に示された。DENV2について図1Aおよび1Bに示されるように、二重酸化手法を使用して、タンパク質濃度は、ウイルス不活性化速度に実質的に影響を及ぼし、より高いタンパク質レベルがより遅いウイルス不活性化をもたらした。
フェントン型酸化(例えば、H2O2/Cu2+系)は、当該技術分野において、ワクチンの開発のために使用されていなかったか、または使用を提案されていなかった。根本的に異なる機構が関与していた(すなわち、タンパク質濃度依存性)という出願者の発見にかかわらず、それでもなお出願者は、CHIKVに対するワクチン候補の開発におけるこの系の有用性を探求し、それは、この標的が、標準的なH2O2不活性化手法を使用する中和抗体の誘導無しに、乏しい免疫原性を実証していたためである(図2Aおよび2B)。
H2O2/CuCl2で処理したCHIKV候補の免疫原性を評価するために、ワクチン抗原をミョウバンアジュバントとともに配合し、複数回用量レベル(動物当たり10または40μg)でマウスを免疫化するために使用した。実施例4で本明細書に示されるように、CuCl2/H2O2−CHIKVワクチン接種は、急速でロバストな中和抗体力価をもたらし(図4)、関節炎症性疾患からの完全な保護を実証した(図5)。
CHIKV、モデルアルファウイルスを用いて実証された有望な結果に基づいて、YFVなどのフラビウイルスに対するこの系の有用性が探求された。
YFV、別のモデルフラビウイルスを用いて実証された有望な結果に基づいて、デング熱3(DENV3)をH2O2/CuCl2系で試験した。
2つのウイルス科(TogaviridaeおよびFlaviviridae)にわたって観察された肯定的な結果を考慮して、この新しい不活性化プラットホームを使用して試験するための追加のウイルス科を選択した。
(CuCl2の形態の)Cu2+は、CHIKV、DENV、YFV、およびインフルエンザウイルスに関して記載される二重酸化ワクチン抗原開発研究で試験された初期の金属であった。しかしながら、上述されるように、他の金属も同様の様式で機能に対する潜在性を有する。
上記の図11および実施例8に示されるように、異なる金属は、ウイルスのH2O2不活性化を増強するために組み合わせて使用され得る。
実施例10で本明細書に示されるように、Campylobacterは、典型的には直径約0.2μmおよび長さ約2〜8μmの小さならせん形状細菌である(図14A)。
実施例11で本明細書に示されるように、出願者は、2つの野外シェルタードハウジング群からの60匹のCuCl2/H2O2−C.coliで免疫化されたアカゲザルにおけるワクチン効能を決定し、次いで、Campylobacter培養により感染が確認された腸の疾患に関して動物を監視した。
驚くべきことに、出願者は、高濃度の無機多原子オキシアニオンが、フェントン試薬(複数可)(例えば、過酸化水素および塩化銅の組み合わせ(H2O2/CuCl2))での不活性化中の病原体の抗原性エピトープの維持を改善することができることも見出した。
驚くべきことに、出願者は、H2O2/CuCl2で不活性化されたウイルスの免疫原性が高濃度のリン酸塩の存在下での不活性化によって改善されることも見出した。
驚くべきことに、出願者は、高濃度の他のリン酸塩系無機多原子オキシアニオンが、H2O2/CuCl2の組み合わせでの不活性化中の病原体の生物学的に関連する中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
驚くべきことに、出願者は、硫酸塩などの高濃度の非リン酸塩無機多原子オキシアニオンがH2O2/CuCl2での不活性化中の中和エピトープの維持を改善することも見出した。
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンの混合物が、H2O2/CuCl2での不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、追加のウイルスモデルを使用してH2O2/CuCl2での不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンがホルムアルデヒドでの不活性化中の中和エピトープの維持を改善することも見出した。
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、BPLでの不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、BEIでの不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
上記で詳細に開示および考察されるように、酸化遷移金属(例えば、Cu2+、Fe3+など)は、抗原損傷を限定しながら、ウイルス不活性化を増強するために過酸化物系ワクチン開発プラットホームと併せて使用され得る。これは、本明細書に開示されるように高レベルの無機多原子オキシアニオンの使用によってさらに増大される。しかしながら、いくつかの病原体に関して、抗原性劣化がこの先端二重酸化手法を使用するときでも起こり得ることが記述された。ワクチン開発をさらに改善するために、本開示の二重酸化に基づく不活性化手法と相乗的に相互作用して、免疫原性タンパク質抗原に対する損傷をさらに低減しながら不活性化の速度を増加する能力に関して追加の化合物が探索/スクリーニングされた。この探索を通して、メチサゾン(methisazone)(N−メチルイサチンβ−チオセミカルバゾン、CAS 1910−68−5、C10H10N4OS、MWt 234.3 Da、同義語:メチサゾン(metisazone)、マルボラン(Marboran)、マルボラン(Marborane)33T57、M−IBT、1−メチルイサチン3−チオセミカルバジド、N−メチルイサチンβ−チオセミカルバゾン)が出願者により特定された。メチサゾンは、1950年代にWellcome Foundationによって開発された一連の抗ウイルス性薬物のうちの1つである(Thompson RL,et al.,J Immunol.1953;70:229−34;Bauer DJ.,Br J Exp Pathol.1955;36:105−14)。オルソポックスウイルスを用いた小動物効能研究に基づいて、メチサゾンは、市販製品であるMarboran(登録商標)に開発され、ワクシニア合併症の治療、ならびに予防、および痘瘡の処理の両方を含むいくつかの臨床治験で試験された(Bauer DJ.,Ann N Y Acad Sci.1965;130:110−7)。
驚くべきことに、出願者は、本明細書に記載されるメチサゾン試薬が、本開示の二重酸化に基づく不活性化手法と相乗的に相互作用して、免疫原性タンパク質抗原に対する損傷をさらに低減しながら不活性化の速度を実質的に増加することを発見した。
実施例21で本明細書に示されるように、出願者は、メチサゾンが、単一および二重酸化系ウイルス不活性化の両方の速度を増強したと決定した。図26A〜Cに示されるように、メチサゾンの添加が、ワクシニアウイルス(VV、DNAゲノム)、ならびにデング熱ウイルス血清型4(DENV4、RNAゲノム)およびチクングニア熱ウイルス(CHIKV、RNAゲノム)に関して二重酸化に基づく不活性化の速度を実質的に増加することができた。
実施例22で本明細書に示されるように、出願者は、メチサゾンが、二重酸化系細菌性不活性化の速度を増強したと決定した。
実施例23で本明細書に示されるように、出願者は、メチサゾンが、二重酸化系ウイルス不活性化中に抗原性を維持しながら不活性化速度を増強したと決定した。不活性化中の抗原性へのメチサゾンの影響を評価するために、例示的なモデルウイルスCHIKVおよびDENV4を、高濃度H2O2(単独酸化系)、二重酸化(本明細書に記載されている)、またはメチサゾンを用いた二重酸化の複数の不活性化手法を用いて処理した。図28A(チクングニア熱ウイルス(CHIKV))および28B(デング熱ウイルス血清型4(DENV4))のELISAデータによって示されるように、二重酸化手法へのメチサゾンの添加は、不活性化の速度をおよそ10〜20倍増加しながら、中和エピトープに対する損傷を低減することによって抗原性を維持したか、または著しく改善した。
本実施例24で本明細書に示されるように、出願者は、メチサゾンの化学的類似体、またはメチサゾン官能基/下部構造、またはそれらの組み合わせは、二重酸化系ウイルス不活性化中の不活性化および抗原性の維持を増強したと決定した。
本実施例25に示されるように、出願者は、メチサゾンが、無機多原子オキシアニオンと相乗して、二重酸化系ウイルス不活性化中に抗原性を維持したと決定した。
実施例26で本明細書に示されるように、驚くべきことに、出願者は、二重酸化系の遷移金属成分と比較して増加レベルのメチサゾンが、二重酸化系の抗原性および不活性化プロファイルを改善したと決定した。これは、上記で考察されるように、メチサゾンが金属イオンを複合/封鎖すると知られているため非常に驚くべきことであり、出願者は、金属イオン(複数可)の触媒的役割に依存するフェントン反応を競合的に阻害するメチサゾンについて憂慮した。
上記で考察され、かつ本明細書の実施例で示されるように、メチサゾン試薬の使用および/または高レベルの1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在をさらに含むものを含む二重酸化に基づく不活性化方法は、4つの異なるウイルス科内の8個のウイルスだけでなく、3つの例示的な細菌性種(例えば、Campylobacter、グラム陰性菌、ヒト疾患と関係がある少なくとも12の種(C.jejuniおよびC.coliが最も一般的である))、Listeria monocytogenes(例示的なグラム陽性菌)、およびShigella dysenteriae(例示的なグラム陰性菌)にもわたって有用性を有すると示された。
ウイルス。二重酸化を使用して不活性化され得るウイルスの非限定的な例には、以下の科が含まれる:Adenoviridae、Alloherpesviridae、Alphaflexiviridae、Alphaherpesvirinae、Alphatetraviridae、Alvernaviridae、Amalgaviridae、Ampullaviridae、Anelloviridae、Arenaviridae、Arteriviridae、Ascoviridae、Asfarviridae、Astroviridae、Autographivirinae、Avsunviroidae、Baculoviridae、Barnaviridae、Benyviridae、Betaflexiviridae、Betaherpesvirinae、Bicaudaviridae、Bidnaviridae、Birnaviridae、Bornaviridae、Bromoviridae、Bunyaviridae、Caliciviridae、Carmotetraviridae、Caulimoviridae、Chordopoxvirinae、Chrysoviridae、Circoviridae、Clavaviridae、Closteroviridae、Comovirinae、Coronaviridae、Coronavirinae、Corticoviridae、Cystoviridae、Densovirinae、Dicistroviridae、Endornaviridae、Entomopoxvirinae、Eucampyvirinae、Filoviridae、Flaviviridae、Fuselloviridae、Gammaflexiviridae、Gammaherpesvirinae、Geminiviridae、Globuloviridae、Gokushovirinae、Guttaviridae、Hepadnaviridae、Hepeviridae、Herpesviridae、Hypoviridae、Hytrosaviridae、Iflaviridae、Inoviridae、Iridoviridae、Leviviridae、Lipothrixviridae、Luteoviridae、Malacoherpesviridae、Marnaviridae、Marseilleviridae、Megabirnaviridae、Mesoniviridae、Metaviridae、Microviridae、Mimiviridae、Myoviridae、Nanoviridae、Narnaviridae、Nimaviridae、Nodaviridae、Nudiviridae、Nyamiviridae、Ophioviridae、Orthomyxoviridae、Orthoretrovirinae、Papillomaviridae、Paramyxoviridae、Paramyxovirinae、Partitiviridae、Parvoviridae、Parvovirinae、Peduovirinae、Permutotetraviridae、Phycodnaviridae、Picobirnaviridae、Picornaviridae、Picovirinae、Plasmaviridae、Pneumovirinae、Podoviridae、Polydnaviridae、Polyomaviridae、Pospiviroidae、Potyviridae、Poxviridae、Pseudoviridae、Quadriviridae、Reoviridae、Retroviridae、Rhabdoviridae、Roniviridae、Rudiviridae、Secoviridae、Sedoreovirinae、Siphoviridae、Sphaerolipoviridae、Spinareovirinae、Spiraviridae、Spounavirinae、Spumaretrovirinae、Tectiviridae、Tevenvirinae、Togaviridae、Tombusviridae、Torovirinae、Totiviridae、Turriviridae、Tymoviridae、およびVirgaviridae。
、Rickettsiaceae、Rikenellaceae、Rikenellaceae、Roseiflexaceae、Ruaniaceae、Rubritaleaceae、Rubrobacteraceae、Rubrobacteraceae、Ruminococcaceae、Sandaracinaceae、Sanguibacteraceae、Saprospiraceae、Schleiferiaceae、Segniliparaceae、Serpulinaceae、Shewanellaceae、Simkaniaceae、Simkaniaceae、Sinobacteraceae、Sneathiellaceae、Solimonadaceae、Solirubrobacteraceae、Sphaerobacteraceae、Sphaerobacteraceae、Sphingobacteriaceae、Sphingomonadaceae、Sphingomonadaceae、Spirillaceae、Spirochaetaceae、Spirochetaceae、Spiroplasmataceae、Spiroplasmataceae、Sporichthyaceae、Sporolactobacillaceae、Staphylococcaceae、Streptococcaceae、Streptomycetaceae、Streptosporangiaceae、Succinivibrionaceae、Sulfolobaceae、Sutterellaceae、Synergistaceae、Syntrophaceae、Syntrophobacteraceae、Syntrophomonadaceae、Syntrophorhabdaceae、Thermaceae、Thermithiobacillaceae、Thermoactinomycetaceae、Thermoanaerobacteraceae、Thermoanaerobacteriaceae、Thermococcaceae、Thermodesulfobacteriaceae、Thermodesulfobacteriaceae、Thermodesulfobiaceae、Thermofilaceae、Thermogemmatisporaceae、Thermoleophilaceae、Thermolithobacteraceae、Thermomicrobiaceae、Thermomonosporaceae、Thermoplasmataceae、Thermoproteaceae、Thermosporotrichaceae、Thermotogaceae、Thioalkalispiraceae、Thiotrichaceae、Trueperaceae、Tsukamurellaceae、Turicibacteraceae、Veillonellaceae、Verrucomicrobiaceae、Verrucomicrobiaceae、Vibrionaceae、Victivallaceae、Waddliaceae、Waddliaceae、Williamsiaceae、Xanthobacteraceae、Xanthomonadaceae、Yaniellaceae、Aurantimonadaceae、Cenarchaeaceae,Haliangiaceae、Hydrogenimonaceae、Kordiimonadaceae、Mariprofundaceae、Nitrospiraceae、Parvularculaceae、Procabacteriaceae、Saccharospirillaceae、およびSalinisphaeraceae。
本開示の方法を使用して、不活性化された病原体を含有するワクチンなどの免疫原性組成物も提供される。例えば、本組成物(または、薬品)は、免疫原性組成物が調製された生物学的活性病原体の1つ以上の優勢な抗原性エピトープを保持する、病原体を含有する凍結乾燥された免疫原性組成物(例えば、ワクチン調製物)であり得る。凍結乾燥された組成物は、防腐剤不含であり、かつ一切の不活性化剤が欠如(例えば、H2O2などが欠如)した状態で調製され得る。本組成物は、薬学的に許容される希釈液中で凍結乾燥された組成物を再構成することによって調製された液体でもあり得る。任意に、本組成物は、抗原の抗原性効能を増加させる好適なアジュバントを含み得る。
Na2S2O5+2H2O→2NaHSO3+H2O (1)
2NaHSO3+2H2O2→2NaHSO4+2H2O (2)
追加の態様に従って、免疫原性組成物を投与することによって病原体に対する免疫応答を誘発する方法が提供される。典型的には、免疫応答は、1つ以上の病原体による感染症を予防または低減する保護免疫応答である。例えば、免疫応答は、(免疫原性を保持しながら)病原体を非感染性にするのに十分な期間にわたって、病原体を、二重酸化試薬(複数可)を含有する溶液と接触させることによって組成物を調製し、本組成物を対象に投与することによって、対象において誘発され得、それにより、対象において病原体に対する免疫応答(例えば、保護免疫応答)を誘発する。いくつかの応用例において、溶液は、二重酸化剤(複数可)を溶液から除去することなく対象に投与される。他の応用例において、本組成物は、本明細書に記載されるように凍結乾燥および/またはそうでない場合は精製され、二重酸化試薬(複数可)のいくつかまたは全て(または、実質的に全て)を除去する。プロセス組成物は、粉末形態で(例えば、分散粉末としてまたはペレットとして、例えば、粉末JECT(登録商標)経皮粉末注射デバイスを使用して)投与され得る。あるいは、凍結乾燥された組成物は、ワクチンを対象に送達するのに好適な任意の方法、例えば、免疫原性組成物(例えば、ワクチン)の筋肉内、皮内、経皮、皮下もしくは静脈注射、口腔送達、または鼻腔内、または他の粘膜送達を使用して投与するために薬学的に許容される希釈液中で再構成される。
別途説明されない限り、全ての専門用語および化学用語は、本開示が属する分野の当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。molecular biologyにおける一般用語の定義は、Oxford University Press,1994(ISBN 0−19−854287−9)によって出版されているBenjamin Lewin,Genes V、Blackwell Science Ltd.,1994(ISBN 0−632−02182−9)によって出版されているKendrew,et al.(eds.),The Encyclopedia of Molecular Biology、およびVCH Publishers,Inc.,1995(ISBN 1−56081−569−8)によって出版されているRobert A.Meyers(ed.),Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Referenceで見ることができる。
「免疫原性組成物」または「ワクチン組成物」または「ワクチン」は、例えば、病原体に対する特定の免疫応答を誘発することができるヒトまたは動物対象への投与に好適な物質の組成物である。このように、免疫原性組成物またはワクチンは、1つ以上の抗原または抗原性エピトープを含む。抗原は、文脈において、単離タンパク質もしくはタンパク質のペプチド断片であり得るか、または病原体に由来する部分的に精製された調製物であり得る。あるいは、抗原は、文脈において、全ての生病原体または不活性化された病原体であり得る。典型的には、免疫原性組成物またはワクチンが生病原体を含むとき、病原体は弱毒化し、つまり、免疫学的に適格性の対象において疾患を引き起こすことができない。他の事例において、免疫原性組成物またはワクチンは、全て不活性化された(または、死滅した)病原体を含む。不活性化された病原体は、免疫学的に適格性の対象の少なくとも一部分において疾患を(不活性化されない場合)反対に引き起こすであろう野生型病原性生物、または弱毒化もしくは変異菌株、または単離病原体のいずれかであり得る。本開示の文脈において、免疫原性および/またはワクチン組成物は、全ての(野生型、弱毒化、または変異)病原体を含有する。
(式中、R1が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、例えば、R1が、H、−CH3、またはプロピルなどであり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲン(例えば、I、Br、Cl、F)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩を指す。好ましくは、XおよびR2はHであり、R1はH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(thiosemicarbazon))である。好ましくは、メチサゾンが使用される。
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、例えば、R1はH(イサチン)もしくは−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)などであり、Xが独立して、Hまたはハロゲン(例えば、I、Br、Cl、F)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)、例えば、R1がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)などであり、Xが独立して、Hまたはハロゲン(例えば、I、Br、Cl、F)であり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R2およびR3が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、ならびにそれらの組み合わせを指す。
(式中、R1がHまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、例えば、R1がH(イサチン)もしくは−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)などである)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩が使用される。
メチサゾン試薬、および/または高レベルの1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在をさらに含むものを含む二重酸化剤(複数可)を使用して病原体を不活性化するために、当該技術分野において成長させる(例えば、特定の生物を培養する)のに許容可能な任意の手順に従って生病原体を所望の密度(例えば、培養液の飽和密度)まで成長させる。典型的には、細胞性病原体に関して、かかる生物は、後のプロセスにおける負荷に対して、対数増殖相で収集されたものよりも概してより耐性があるため、病原体を固定相に培養することが望ましい。培養液における成長は、分光光度法を使用する培養液の光学密度の測定などの当該技術分野において既知の方法を使用して監視され得る。病原体がウイルスであるとき、成長は、選択されたウイルスのために確立された標準的な方法を使用するウイルスの力価によって監視され得る。例えば、動物ウイルスを成長させるための方法は、例えば、DNA Viruses:A Practical Approach,Alan J.Cann(ed.)Oxford University Press,2000、Robinson and Cranage(eds.)Vaccine Protocols(Methods in Molecular Medicine)Humana Press,2003、およびこれらに引用される参照文献で見ることができる。病原体細菌を培養するための方法も当該技術分野において知られており、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd ed.,vol.1−3,ed.Sambrook,et al.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY,1989で見ることができる。マラリアなどの寄生体を培養するための方法も、例えば、Denise Doolan(ed.)Malaria Methods and Protocols(Methods in Molecular Medicine)Humana Press,2002、およびこれらに引用される参照文献など、当該技術分野において知られている。
粉末(例えば、凍結乾燥された粉末)として産生される、ワクチンなどの免疫原性組成物は典型的には、投与のために液体と混合される。このプロセスは、「再構成」として知られており、使用される液体は一般的に、「希釈液」と称される。特にヒト対象への投与の目的のために、希釈液が薬学的に許容される配合物であることが重要である。凍結乾燥された組成物の再構成は典型的には、希釈液の各バイアル用の滅菌シリンジおよび針を使用して行われる。各型およびバッチのための正確な希釈液は、得られた混合物の十分な効能、安全性、および滅菌性を確実にするために使用される。希釈液は具体的に、選択された組成物の送達および効能を最適化するように作られる。一般的な希釈液は、ワクチンの熱安定性を改善するための安定剤、粉末を液体中に溶解するのを補助するための界面活性剤などの薬剤、および再構成された組成物の正確な酸性バランスを確実にするための緩衝液としてかかる添加剤を含む。任意に、希釈液は、防腐剤(例えば、殺菌剤および/または防カビ剤)を含有して、再構成後の滅菌性を維持し得る。防腐剤は典型的には、組成物が複数回の用量の配合物に再構成されるとき(例えば、FDAによって)必要とされる。
本明細書に開示される免疫原性組成物(ワクチンまたは他の薬品など)を対象に投与して、病原体に対する免疫応答を誘発することができる。最も一般的に、本組成物は、対象がまだ曝露されていない病原性生物に対する予防的免疫応答を誘発するために投与される。例えば、二重酸化で不活性化された病原体を含むワクチン組成物が、局所的または幅広いワクチン接種試みの一環として投与され得る。かかるワクチン組成物の投与によって誘発された免疫応答には、典型的には、中和抗体応答が含まれ、加えて、T細胞応答、例えば、細胞性病原体を標的とする細胞傷害性T細胞応答が含まれ得る。したがって、二重酸化で不活性化された病原体を含有する薬品または薬学的組成物を作製するための方法が本明細書に含まれる。薬学的組成物(薬品)は、二重酸化剤(複数可)を含有する溶液との接触によって、またはメチサゾン試薬をさらに含む二重酸化剤との接触によって、かつ/または高レベルの1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で不活性化された少なくとも1つの病原体を薬学的に許容される担体または賦形剤中に含む。
(標準的なH2O2に基づく不活性化がCHIKVを不活性化することが示されたが、CHIKV特異的中和エピトープを損傷し、ワクチン接種後のインビボでの中和応答を誘導できなかった)
図2は、標準的なH2O2に基づく不活性化がCHIKV特異的中和エピトープを破壊し、ワクチン接種後のインビボでの中和応答を誘導できないことを示す。
(出願者により、H2O2のみでの単純な酸化と比較して根本的に異なる機構を有する二重酸化系微生物不活性化が見出され、したがって、先端的な有効なワクチン抗原の開発のための二重酸化系微生物不活性化の潜在的な使用は推奨されなかった)
フェントン型反応が病原体を死滅させるためのみに使用されており、ワクチンの開発に使用されておらず、その使用も提案されていない一方で、それでもなお、かかる反応を、ワクチン産生の目的のために微生物病原体を不活性化する潜在性について試験した。H2O2とは対照的に、不活性化手順中の溶液の総タンパク質濃度がH2O2/CuCl2二重酸化不活性化速度に影響を及ぼすことが見出されたため、初期の不活性化データは、驚くべきことであり、予想外であった。タンパク質濃度が出願者の標準的なH2O2手法を使用してウイルス不活性化に影響を及ぼさないことが以前に示されたため、このH2O2/CuCl2系の結果は予想外であった。しかしながら、DENV2について図1Aおよび1Bに示されるように、タンパク質濃度は、ウイルス不活性化速度実質的に影響を及ぼし、より高いタンパク質レベルがより遅いウイルス不活性化をもたらした。
(二重酸化フェントン型酸化系を使用して、CHIKV特異的中和エピトープの維持を改善すると同時に、効率的な不活性化を提供した)
図3は、二重酸化フェントン型酸化系の使用が、CHIKV特異的中和エピトープの維持を改善すると同時に、効率的な不活性化を提供することを示す。
(CuCl2/H2O2−CHIKVワクチン接種が急速な中和抗体応答を誘導し、CHIKV関連病変から保護した)
H2O2/CuCl2で処理したCHIKV候補の免疫原性を評価するために、ワクチン抗原をミョウバンアジュバントとともに配合し、複数回用量レベル(動物当たり10または40μg)でマウスを免疫化するために使用した。図4に示されるように、ワクチン接種が、従来のH2O2手法とは全く対照的に、急速かつロバストな中和抗体力価をもたらした(図2)。ワクチン効能の最終試験として、免疫化マウスを野生型CHIKVに曝露し、関節炎症性疾患からの完全な保護を実証した(図5)。
(H2O2/CuCl2系酸化を使用して、効果的な不活性化YFVワクチンを開発した)
CHIKV、モデルアルファウイルスを用いて実証された有望な結果に基づいて、YFVなどのフラビウイルスに対するこの系の有用性が探求された。予備的分析は、0.002%のH2O2および1μΜのCuCl2の濃度が、抗原性と急速なウイルス不活性化との間の機能的バランスを表したことを提示した(図6A)。
(H2O2/CuCl2系酸化が不活性化DENVワクチンの開発において成功裏に使用された)
YFV、別のモデルフラビウイルスを用いて実証された有望な結果に基づいて、デング熱3(DENV3)をH2O2/CuCl2系で試験した。
(CuCl2/H2O2系酸化は、インフルエンザウイルスでの抗原性の改善を実証した)
2つのウイルス科(TogaviridaeおよびFlaviviridae)にわたって観察された肯定的な結果を考慮して、この新しい不活性化プラットホームを使用して試験するための追加のウイルス科を選択した。
(複数の遷移金属をワクチン抗原開発のための二重酸化手法で成功裏に使用した)
(CuCl2の形態の)Cu2+は、CHIKV、DENV、YFV、およびインフルエンザウイルスに関して記載される二重酸化ワクチン抗原開発研究で試験された初期の金属であった。しかしながら、上述されるように、出願者は、他の金属も同様の様式で機能する潜在性を有すると決定した。
(遷移金属の組み合わせが、二重酸化ワクチン系における相乗効果を実証した)
上記の図12および実施例8に示されるように、異なる金属を組み合わせて使用して、ウイルスのH2O2不活性化を増強することができる。
(細菌性形態の改善された維持のためのCampylobacterの最適化された不活性化を提供するために二重酸化を使用した)
本実施例に示されるように、Campylobacterは、典型的には直径約0.2μmおよび長さ約2〜8μmの小さならせん形状細菌である(図14A)。
(二重酸化Campylobacterワクチン接種は、アカゲザルにおいて保護免疫を提供する)
本実施例に示されるように、出願者は、ワクチン接種されていない対照動物と比較した60匹のCuCl2/H2O2−C.coliで免疫化されたアカゲザルにおけるCampylobacter培養により感染が確認された腸疾患率の監視により、ワクチン効能を決定した。
(高リン酸塩濃度が、H2O2/CuCl2不活性化中に抗原性を維持すると同時に、急速なウイルス不活性化速度を示した)
本実施例に示されるように、出願者は、驚くべきことに、高濃度の無機多原子オキシアニオンが、フェントン試薬(複数可)(例えば、過酸化水素および塩化銅の組み合わせ(H2O2/CuCl2))での不活性化中の病原体の抗原性エピトープの維持を改善することができることを見出した。
(高リン酸塩濃度を伴う条件下での不活性化がワクチン免疫原性を改善した)
本実施例に示されるように、出願者は、H2O2/CuCl2で不活性化されたウイルスの免疫原性が高濃度のリン酸塩の存在下での不活性化によって改善されることも見出した。
(複数のリン酸塩系多原子オキシアニオンが、H2O2/CuCl2での不活性化中の抗原損傷から保護した)
本実施例に示されるように、驚くべきことに、出願者は、高濃度の他のリン酸塩系多原子オキシアニオンが、H2O2/CuCl2の組み合わせでの不活性化中の病原体の生物学的に関連する中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
(硫酸塩は、H2O2/CuCl2不活性化中に抗原性を改善した別の無機多原子オキシアニオンを代表する)
驚くべきことに、出願者は、硫酸塩などの高濃度の非リン酸塩多原子オキシアニオンがH2O2/CuCl2での不活性化中の中和エピトープの維持を改善することも見出した。
(無機多原子オキシアニオンの組み合わせが、H2O2/CuCl2不活性化中に抗原性を改善した)
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンの混合物が、H2O2/CuCl2での不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
(無機多原子オキシアニオンが、H2O2/CuCl2不活性化中のチクングニア熱ウイルスの抗原損傷から保護した)
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、追加のウイルスモデルを使用してH2O2/CuCl2での不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
(無機多原子オキシアニオンが、ホルムアルデヒドでの不活性化中に起こる抗原損傷から保護する)
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、ホルムアルデヒドでの不活性化中の中和エピトープの維持を改善することも見出した。
(無機多原子オキシアニオンが、β−プロピオラクトン(BPL)不活性化中の抗原損傷から保護する)
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、BPLでの不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
(無機多原子オキシアニオンが、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化中の抗原損傷から保護した)
驚くべきことに、出願者は、無機多原子オキシアニオンが、BEIでの不活性化中の中和エピトープの維持を改善することができることも見出した。
(メチサゾンが、単一および二重酸化系ウイルス不活性化の両方の速度を増強した)
本実施例に示されるように、出願者は、メチサゾンが、単一および二重酸化系ウイルス不活性化の両方の速度を増強したと決定した。図26A〜Cに示されるように、メチサゾンの添加が、ワクシニアウイルス(VV、DNAゲノム)、ならびにデング熱ウイルス血清型4(DENV4、RNAゲノム)およびチクングニア熱ウイルス(CHIKV、RNAゲノム)に関して二重酸化に基づく不活性化の速度を実質的に増加することができた。
(メチサゾンは、二重酸化系細菌性不活性化の速度を増強した)
本実施例に示されるように、出願者は、メチサゾンが二重酸化系細菌性不活性化の速度を増強したと決定した。
(メチサゾンは、二重酸化系ウイルス不活性化中に抗原性を維持しながら不活性化速度を増強した)
本実施例に示されるように、出願者は、メチサゾンが、二重酸化系ウイルス不活性化中に抗原性を維持しながら不活性化速度を増強したと決定した。不活性化中の抗原性へのメチサゾンの影響を評価するために、例示的なモデルウイルスCHIKVおよびDENV4を、高濃度H2O2(単独酸化系)、二重酸化(本明細書に記載されている)、またはメチサゾンを用いた二重酸化の複数の不活性化手法を用いて処理した。図28A(チクングニア熱ウイルス(CHIKV))および28B(デング熱ウイルス血清型4(DENV4))のELISAデータによって示されるように、二重酸化手法へのメチサゾンの添加は、不活性化の速度をおよそ10〜20倍増加しながら、中和エピトープに対する損傷を低減することによって抗原性を維持したか、または著しく改善した。
(メチサゾンの化学的類似体、またはメチサゾン官能基/下部構造、またはそれらの組み合わせは、二重酸化系ウイルス不活性化中の不活性化および抗原性の維持を増強した)
本実施例に示されるように、出願者は、メチサゾンの化学的類似体、またはメチサゾン官能基/下部構造、またはそれらの組み合わせが、二重酸化系ウイルス不活性化中の不活性化および抗原性の維持を増強したと決定した。
(メチサゾンが多原子オキシアニオンと相乗して、二重酸化系ウイルス不活性化中に抗原性を維持した)
本実施例に示されるように、出願者は、メチサゾンが多原子オキシアニオンと相乗して、二重酸化系ウイルス不活性化中に抗原性を維持したと決定した。
(二重酸化系の遷移金属成分と比較して増加レベルのメチサゾンが、二重酸化系の抗原性および不活性化プロファイルを改善した)
本実施例に示されるように、出願者は、二重酸化系の遷移金属成分と比較して増加レベルのメチサゾンが、二重酸化系の抗原性および不活性化プロファイルを改善したと決定した。
Sagripanti,J.L.,L.B.Routson,and C.D.Lytle,Virus inactivation by copper or iron ions alone and in the presence of peroxide.Appl Environ Microbiol,1993.59(12):p.4374−6.
Nieto−Juarez,J.I.,et al.,Inactivation of MS2 coliphage in Fenton and Fenton−like systems:role of transition metals,hydrogen peroxide and sunlight.Environ Sci Technol,2010.44(9):p.3351−6.
Barbusinski,K.,Fenton Reaction−Controversy concerning the chemistry.Ecological Chemistry and Engineering,2009.16(3):p.347−358.
Sagripanti,J.L.,Metal−based formulations with high microbicidal activity.Appl Environ Microbiol,1992.58(9):p.3157−62.
McClatchey,K.D.,Clinical laboratory medicine.2nd ed.2002,Philadelphia:Lippincott Wiliams & Wilkins.xiv,1693p.
Lippincott Williams & Wilkins.,Nursing.Deciphering diagnostic tests.Nursing.2008,Philadelphia,PA:Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.vii,664p.
Sagripanti,J.L.,et al.,Mechanism of copper−mediated inactivation of herpes simplex virus.Antimicrob Agents Chemother,1997.41(4):p.812−7.
Sagripanti,J.L.,P.L.Goering,and A.Lamanna,Interaction of copper with DNA and antagonism by other metals.Toxicol Appl Pharmacol,1991.110(3):p.477−85.
Toyokuni,S.and J.L.Sagripanti,Association between 8−hydroxy−2’−deoxyguanosine formation and DNA strand breaks mediated by copper and iron,in Free Radic Biol”Med.”1996:United States,p.859−64.
Nguyen,T.T.,et al.,Microbial inactivation by cupric ion in combination with H2O2:role of reactive oxidants.Environ Sci Technol,2013.47(23):p.13661−7.
Thompson RL,Minton SA,Jr.,Officer JE,Hitchings GH.Effect of heterocyclic and other thiosemicarbazones on vaccinia infection in the mouse.J Immunol.1953;70:229−34.
Bauer DJ.The antiviral and synergic actions of isatin thiosemicarbazone and certain phenoxypyrimidines in vaccinia infection in mice.Br J Exp Pathol.1955;36:105−14.
Bauer DJ.Clinical experience with the antiviral drug marboran (1−methylisatin 3−thiosemicarbazone).Ann N Y Acad Sci.1965; 130:110−7.
Bauer DJ,Stvincent L,Kempe CH,Downie AW.Prophylactic Treatment of Small Pox Contacts with N−Methylisatin Beta−Thiosemicarbazone (Compound 33t57,Marboran).Lancet.1963;2:494−6.
Fox MP,Bopp LH,Pfau CJ.Contact inactivation of RNA and DNA viruses by N−methyl isatin beta−thiosemicarbazone and CuSO4.Ann N Y Acad Sci.1977;284:533−43.
Logan JC,Fox MP,Morgan JH,Makohon AM,Pfau CJ.Arenavirus inactivation on contact with N−substituted isatin beta−thiosemicarbazones and certain cations.J Gen Virol.1975;28:271−83.
Mikelens PE,Woodson BA,Levinson WE.Association of nucleic acids with complexes of N−methyl isatin−beta−thiosemicarbazone and copper.Biochem Pharmacol.1976;25:821−7.
Rohde W,Shafer R,Idriss J,Levinson W.Binding of N−methyl isatin beta−thiosemicarbazone−copper complexes to proteins and nucleic acids.J Inorg Biochem.1979;10:183−94.
Pakravan P,Masoudian S.Study on the Interaction between Isatin−beta−Thiosemicarbazone and Calf Thymus DNA by Spectroscopic Techniques.Iran J Pharm Res.2015;14:111−23.
Claims (27)
- 不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生するための方法であって、前記方法が、標準的な反応条件下でRNAまたはDNAゲノムを有する病原体を化学的不活性化剤のみと接触させることによって保持される病原体の抗原性および/または免疫原性と比較して、病原体の抗原性および/または免疫原性の保持を増強しながら、前記化学的不活性化剤が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を前記化学的不活性化剤と接触させることを含み、前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも50mMのレベルのリン酸塩(HPO4 2−)、少なくとも150mMのレベルの硫酸塩(SO4 2−)、少なくとも0.05mMのレベルのトリメタリン酸塩(P3O9 3−)、または少なくとも0.05mMのレベルの三リン酸塩(P3O10 5−)のうちの1つ以上を含み、前記化学的不活性化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)、または、Cuおよび/またはFeのイオンから選択される遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬のうちの1つ以上を含み、ただし、ホルムアルデヒドの場合には、リン酸塩(HPO 4 2− )のレベルが500mM以下である、方法。
- 前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも50mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、少なくとも150mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、少なくとも0.05mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na3P3O9)、少なくとも0.05mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na5P3O10)、または少なくとも150mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO4)のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、請求項1に記載の方法。
- 前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、もしくは少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、もしくは少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na3P3O9)、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na5P3O10)、または少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、もしくは少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO4)のうちの1つ以上である、請求項2に記載の方法。
- 病原体特異的抗体、B細胞、もしくはT細胞免疫アッセイ、凝集アッセイ、または他の好適なアッセイを使用して、前記非感染性の病原体の免疫原性を確認することをさらに含み、不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生することが提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学的不活性化剤が、Cuイオン、および/またはFeイオンから選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含むフェントン試薬を含む、請求項1に記載の方法。
- 異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、請求項5に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、または細菌である、請求項1に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルスである、請求項7に記載の方法。
- 前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、請求項8に記載の方法。
- 前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、請求項8に記載の方法。
- 前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4(DENV1〜4)、および黄熱ウイルスYFV)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、請求項8に記載の方法。
- 前記病原体が、細菌である、請求項7に記載の方法。
- 前記細菌が、Campylobacterである、請求項12に記載の方法。
- 前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、請求項13に記載の方法。
- 前記細菌が、Shigella種である、請求項12に記載の方法。
- 前記細菌が、Listeria種である、請求項12に記載の方法。
- 前記病原体が、前記不活性化試薬と接触される前に単離または精製される、請求項1に記載の方法。
- XおよびR2がHであり、R1がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、請求項18に記載の方法。
- 前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬と、各々が式II〜V、
- 式(II)のXがHであり、式(II)のR1がH(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R1、およびR2がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR2およびR3がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR2およびR3がH(セミカルバジド)である、請求項21に記載の方法。
- R1が、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、請求項23に記載の方法。
- R1が、H(イサチン)である、請求項23に記載の方法。
- 不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物であって、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法によって産生され、前記ワクチンが、前記化学的不活性化剤のみを用いた前記病原体の不活性化によって得られるものよりも高い抗原性および/または免疫原性を有する、免疫原性ワクチン組成物。
- 病原体に対する免疫応答を対象において誘発するための組成物であって、前記組成物が、請求項26に記載の方法によって調製された不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物である、組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662334357P | 2016-05-10 | 2016-05-10 | |
US201662334406P | 2016-05-10 | 2016-05-10 | |
US62/334,357 | 2016-05-10 | ||
US62/334,406 | 2016-05-10 | ||
US201662334588P | 2016-05-11 | 2016-05-11 | |
US62/334,588 | 2016-05-11 | ||
PCT/US2017/032029 WO2017197034A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-05-10 | Inorganic polyatomic oxyanions for protecting against antigenic damage during pathogen inactivation for vaccine production |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019515046A JP2019515046A (ja) | 2019-06-06 |
JP2019515046A5 JP2019515046A5 (ja) | 2020-06-25 |
JP6876123B2 true JP6876123B2 (ja) | 2021-05-26 |
Family
ID=58745437
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019511828A Active JP6843970B2 (ja) | 2016-05-10 | 2017-05-10 | 二重酸化プロセスを使用して病原体を不活性化し高度免疫原性不活性化ワクチンを産生すること |
JP2019511827A Active JP6876123B2 (ja) | 2016-05-10 | 2017-05-10 | ワクチン産生に関する病原体不活性化中の抗原損傷から保護するための無機多原子オキシアニオン |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019511828A Active JP6843970B2 (ja) | 2016-05-10 | 2017-05-10 | 二重酸化プロセスを使用して病原体を不活性化し高度免疫原性不活性化ワクチンを産生すること |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US11141475B2 (ja) |
EP (2) | EP3454894B1 (ja) |
JP (2) | JP6843970B2 (ja) |
AU (2) | AU2017261706A1 (ja) |
CA (2) | CA3022603A1 (ja) |
ES (1) | ES2929274T3 (ja) |
WO (2) | WO2017197034A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2929274T3 (es) * | 2016-05-10 | 2022-11-28 | Najit Tech Inc | Inactivación de patógenos y producción de vacunas inactivadas altamente inmunógenas utilizando un proceso de oxidación dual |
EP3703741A1 (en) | 2017-11-03 | 2020-09-09 | Takeda Vaccines, Inc. | Zika vaccines and immunogenic compositions, and methods of using the same |
BR112020009960A2 (pt) | 2017-11-30 | 2020-11-10 | Takeda Vaccines, Inc. | método para a inativação de vírus zika e métodos relacionados |
US20230390386A1 (en) * | 2020-10-27 | 2023-12-07 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Replication-defective vaccines and uses thereof |
WO2024088138A1 (zh) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | 宁波明亦生物科技有限公司 | 质膜透化灭活口服疫苗 |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US533096A (en) | 1895-01-29 | And john schutz | ||
SU490824A1 (ru) | 1974-08-27 | 1975-11-05 | Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов АМН СССР | Способ инактивации инфекциозности вирусов |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4525349A (en) * | 1981-12-29 | 1985-06-25 | Societe Anonyme Dite: Institut Merueux | Process for the large-scale production of a vaccine against poliomyelitis and the resulting vaccine |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4957735A (en) | 1984-06-12 | 1990-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization |
US5019369A (en) | 1984-10-22 | 1991-05-28 | Vestar, Inc. | Method of targeting tumors in humans |
US4902505A (en) | 1986-07-30 | 1990-02-20 | Alkermes | Chimeric peptides for neuropeptide delivery through the blood-brain barrier |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5055303A (en) | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
US5270202A (en) | 1989-11-03 | 1993-12-14 | Syamal Raychaudhuri | Anti-idiotypic antibodies to human melanoma-associated proteoglycan antigen |
US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
US5188837A (en) | 1989-11-13 | 1993-02-23 | Nova Pharmaceutical Corporation | Lipsopheres for controlled delivery of substances |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
EP0484621A3 (en) | 1990-07-11 | 1992-08-26 | American Cyanamid Company | Efficacious vaccines against bordetella pertussis comprising a combination of individually purified pertussis antigens |
CZ288048B6 (cs) | 1991-07-25 | 2001-04-11 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Farmaceutická kompozice k indukci cytotoxické odpovědi T-lymfocytů |
US5709860A (en) | 1991-07-25 | 1998-01-20 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Induction of cytotoxic T-lymphocyte responses |
US5254342A (en) | 1991-09-30 | 1993-10-19 | University Of Southern California | Compositions and methods for enhanced transepithelial and transendothelial transport or active agents |
EP0630234B1 (en) | 1992-03-12 | 1997-06-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release acth containing microspheres |
US5534496A (en) | 1992-07-07 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Methods and compositions to enhance epithelial drug transport |
US5662907A (en) | 1992-08-07 | 1997-09-02 | Cytel Corporation | Induction of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes in humans using synthetic peptide epitopes |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US6114108A (en) * | 1995-08-29 | 2000-09-05 | V.I. Technologies, Inc. | Methods and compositions for the selective modification of viral nucleic acids |
GB9706930D0 (en) | 1997-04-04 | 1997-05-21 | Univ Glasgow | Leishmania vaccine |
EP1047916A1 (de) | 1997-08-01 | 2000-11-02 | Schnabel, Harry | Einrichtung zur ermittlung des umfangs eines fingers |
US6651655B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-11-25 | Quadrant Technologies Limited | Inhaled vaccines |
ES2423663T3 (es) | 2005-08-08 | 2013-09-23 | Oregon Health And Science University | Inactivación de patógenos con peróxido de hidrógeno para la producción de vacunas |
MY165114A (en) * | 2006-09-01 | 2018-02-28 | Stempeutics Res Private Limited | Self-renewing master adult pluripotent stem cells |
US8865184B2 (en) | 2006-09-01 | 2014-10-21 | Bharat Biotech International Limited | Vaccine for chikungunya virus infection |
BRPI1011224A2 (pt) | 2009-02-17 | 2016-03-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | vacina contra vírus da dengue inativado com adjuvante livre de alumínio |
KR102219638B1 (ko) * | 2014-10-07 | 2021-02-23 | 세럼 인스티튜트 오브 인디아 프라이비트 리미티드 | 엔테로바이러스 불활화 및 보강제 흡착 방법과 이로부터 수득되는 저용량 백신 조성물 |
CN105031635B (zh) | 2015-04-03 | 2018-11-30 | 江苏省家禽科学研究所 | 一种鸡白痢沙门氏菌灭活疫苗的制备方法及其应用 |
ES2929274T3 (es) * | 2016-05-10 | 2022-11-28 | Najit Tech Inc | Inactivación de patógenos y producción de vacunas inactivadas altamente inmunógenas utilizando un proceso de oxidación dual |
-
2017
- 2017-05-10 ES ES17725054T patent/ES2929274T3/es active Active
- 2017-05-10 CA CA3022603A patent/CA3022603A1/en active Pending
- 2017-05-10 WO PCT/US2017/032029 patent/WO2017197034A1/en unknown
- 2017-05-10 WO PCT/US2017/032030 patent/WO2017197035A1/en unknown
- 2017-05-10 EP EP17725054.5A patent/EP3454894B1/en active Active
- 2017-05-10 JP JP2019511828A patent/JP6843970B2/ja active Active
- 2017-05-10 EP EP17727026.1A patent/EP3454895B1/en active Active
- 2017-05-10 US US16/300,540 patent/US11141475B2/en active Active
- 2017-05-10 AU AU2017261706A patent/AU2017261706A1/en active Pending
- 2017-05-10 AU AU2017261705A patent/AU2017261705B2/en active Active
- 2017-05-10 US US16/300,541 patent/US10744198B2/en active Active
- 2017-05-10 JP JP2019511827A patent/JP6876123B2/ja active Active
- 2017-05-10 CA CA3022602A patent/CA3022602A1/en active Pending
-
2020
- 2020-08-14 US US16/994,500 patent/US11844832B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-08 US US17/497,810 patent/US11633470B2/en active Active
-
2023
- 2023-04-19 US US18/136,808 patent/US20230346910A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2929274T3 (es) | 2022-11-28 |
AU2017261705B2 (en) | 2024-04-18 |
US20200108094A1 (en) | 2020-04-09 |
EP3454895C0 (en) | 2024-03-27 |
EP3454894B1 (en) | 2022-07-27 |
US10744198B2 (en) | 2020-08-18 |
CA3022602A1 (en) | 2017-11-16 |
US20230346910A1 (en) | 2023-11-02 |
US20190201520A1 (en) | 2019-07-04 |
JP2019515047A (ja) | 2019-06-06 |
US11141475B2 (en) | 2021-10-12 |
US20210196812A1 (en) | 2021-07-01 |
EP3454895A1 (en) | 2019-03-20 |
US20220241395A1 (en) | 2022-08-04 |
CA3022603A1 (en) | 2017-11-16 |
EP3454895B1 (en) | 2024-03-27 |
JP6843970B2 (ja) | 2021-03-17 |
AU2017261706A1 (en) | 2018-11-22 |
WO2017197035A1 (en) | 2017-11-16 |
JP2019515046A (ja) | 2019-06-06 |
EP3454894A1 (en) | 2019-03-20 |
AU2017261705A1 (en) | 2018-11-22 |
US11844832B2 (en) | 2023-12-19 |
US11633470B2 (en) | 2023-04-25 |
WO2017197034A1 (en) | 2017-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6876123B2 (ja) | ワクチン産生に関する病原体不活性化中の抗原損傷から保護するための無機多原子オキシアニオン | |
Hadj Hassine | Covid‐19 vaccines and variants of concern: a review | |
RU2676083C2 (ru) | Иммуногенные композиции, содержащие силикатированный вирус, и способы применения | |
KR20140033171A (ko) | 비활성화된 뎅기 바이러스 백신 | |
Gayen et al. | Deinococcus Mn2+-peptide complex: A novel approach to alphavirus vaccine development | |
Jiang et al. | Immunogenicity of a thermally inactivated rotavirus vaccine in mice | |
JP6985384B2 (ja) | 弱毒変異型ジカウイルスを含むワクチン組成物 | |
Borkar et al. | Techniques employed in production of traditional vaccines commonly used by military forces: A review | |
de Castro Barbosa et al. | Influence of SARS-CoV-2 inactivation by different chemical reagents on the humoral response evaluated in a murine model | |
JP5946453B2 (ja) | 変異狂犬病ウイルス及びワクチン | |
Kumar et al. | Whole-cell vaccine preparation: Options and perspectives | |
Mahajan et al. | COVID-19 Vaccines: Fabrication Techniques and Current Status | |
Shivanandappa et al. | WE WILL OVERCOME COVID 19 TOO… | |
Chang et al. | Vaccination-Associated Pathogenesis | |
WO2023015145A1 (en) | Multivalent pan-influenza vaccine | |
JP4642114B2 (ja) | 沈降不活化インフルエンザワクチンおよびその製造方法 | |
Hora et al. | In silico codon optimization of the variant antigen-encoding genes of diverse strains of Zika Virus | |
JP6132420B2 (ja) | 変異狂犬病ウイルス合成・増殖方法、並びに狂犬病ワクチン製剤 | |
EP4010016A1 (en) | Single shot chikungunya virus vaccine | |
AU2012244259A8 (en) | Inactivating pathogens with hydrogen peroxide for vaccine production |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200511 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200511 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20200827 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20200916 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201001 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210401 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210416 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210423 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6876123 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE Ref document number: 6876123 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |