JP2019515046A5 - - Google Patents
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Description
フェントン型化学(ならびに、最適にメチサゾン、メチサゾン類似体、メチサゾン官能基(複数可)/下部構造(複数可)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるメチサゾン型試薬の使用をさらに含む本明細書に記載される方法)を使用して、および特に、高レベルの無機多原子オキシアニオン(例えば、標準的なリン酸緩衝生理食塩水反応条件下で病原体を化学的不活性化剤(複数可)のみと接触させることによって保持される病原体の免疫原性と比較して、病原体の免疫原性の保持を増強するのに十分なレベル)の存在下で行われる本開示の単独酸化(例えば、過酸化水素)、および二重酸化方法は、抗原性特性を維持しながら急速な病原体不活性化、およびロバストな病原体不活性化を提供して、ワクチン接種後の免疫応答の増強をもたらす高度に効果的なワクチンを提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生するための方法であって、前記方法が、標準的な反応条件下で病原体を化学的不活性化剤のみと接触させることによって保持される病原体の抗原性および/または免疫原性と比較して、病原体の抗原性および/または免疫原性の保持を増強しながら、前記化学的不活性化剤が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を前記化学的不活性化剤と接触させることを含む、方法。
(項目2)
前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記無機多原子オキシアニオンが、多原子オキシアニオンである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記無機多原子オキシアニオンが、リン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、トリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、少なくとも5、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上である、項目5に記載の方法。
(項目7)
病原体特異的抗体、B細胞、もしくはT細胞免疫アッセイ、凝集アッセイ、または他の好適なアッセイを使用して、前記非感染性の病原体の免疫原性を確認することをさらに含み、不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生することが提供される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記フェントン試薬が、Cuイオン、および/またはFeイオン、および/またはCsイオンから選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、項目3に記載の方法。
(項目9)
異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記病原体が、RNAまたはDNAを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記病原体が、ウイルス、または細菌である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記病原体が、ウイルスである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4(DENV1〜4)、および黄熱ウイルスYFV)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記病原体が、細菌である、項目11に記載の方法。
(項目17)
前記細菌が、Campylobacterである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記細菌が、Shigella種である、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記細菌が、Listeria種である、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記病原体が、前記不活性化試薬と接触される前に単離または精製される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で過酸化水素または前記フェントン試薬と、かつ式Iを有する化合物、
(式中、R 1 が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む、項目3〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
XおよびR 2 がHであり、R 1 がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、項目22に記載の方法。
(項目24)
XがHであり、R 1 が−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬と、各々が式II〜V、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 2 およびR 3 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせと接触させることを含む、項目3〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
式(II)のXがHであり、式(II)のR 1 がH(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R 1 、およびR 2 がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR 2 およびR 3 がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR 2 およびR 3 がH(セミカルバジド)である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬、チオセミカルバジド、および式VIを有する化合物と接触させることを含み、
式中、R 1 が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、項目25に記載の方法。
(項目28)
R 1 が、H(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、項目27に記載の方法。
(項目29)
R 1 が、H(イサチン)である、項目27に記載の方法。
(項目30)
不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物であって、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法によって産生される、免疫原性ワクチン組成物。
(項目31)
病原体に対する免疫応答を誘発する方法であって、前記方法が、
項目30に記載の方法によって調製された不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物を得ることと、
前記免疫原性ワクチン組成物を対象に投与し、それにより、前記対象における前記病原体に対する免疫応答を誘発することと、を含む、方法。
(項目32)
病原体を不活性化するための方法であって、前記方法が、過酸化水素またはフェントン試薬のいずれかのみと接触させることによってもたらされる速度と比較して増大した速度で、前記過酸化水素または前記フェントン試薬が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を、前記過酸化水素、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含有する前記フェントン試薬と接触させることを含む、方法。
(項目33)
前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記無機多原子オキシアニオンが、多原子オキシアニオンである、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記無機多原子オキシアニオンが、リン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、トリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記無機多原子オキシオキシアニオン(oxyoxyanion)が、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、少なくとも5、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記フェントン試薬が、Cu、Fe、およびCsからなる群から選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、項目32に記載の方法。
(項目39)
異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、項目32に記載の方法。
(項目40)
前記病原体ゲノムが、RNAまたはDNAを含む、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記病原体が、ウイルス、または細菌である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記病原体が、ウイルスである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4および黄熱ウイルス(DENV1〜4、YFV、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記病原体が、細菌である、項目41に記載の方法。
(項目47)
前記細菌が、Campylobacterである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細菌が、Shigella種である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記細菌が、Listeria種である、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記病原体が、前記接触の前に単離または精製される、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、式Iを有する化合物、
(式中、R 1 が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることをさらに含む、項目32〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
XおよびR 2 がHであり、R 1 がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、項目52に記載の方法。
(項目54)
R 1 が−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記メチサゾン試薬が、各々が式II〜V、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 2 およびR 3 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせを含む、項目32〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
式IIのXがHであり、式(II)のR 1 がH(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R 1 、およびR 2 がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR 2 およびR 3 がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR 2 およびR 3 がH(セミカルバジド)である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記メチサゾン試薬が、チオセミカルバジドおよび式VIを有する化合物を含み、
式中、R 1 が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、項目55に記載の方法。
(項目58)
R 1 が、H(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、項目57に記載の方法。
(項目59)
R 1 が、H(イサチン)である、項目57に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生するための方法であって、前記方法が、標準的な反応条件下で病原体を化学的不活性化剤のみと接触させることによって保持される病原体の抗原性および/または免疫原性と比較して、病原体の抗原性および/または免疫原性の保持を増強しながら、前記化学的不活性化剤が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を前記化学的不活性化剤と接触させることを含む、方法。
(項目2)
前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記無機多原子オキシアニオンが、多原子オキシアニオンである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記無機多原子オキシアニオンが、リン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、トリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、少なくとも5、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上である、項目5に記載の方法。
(項目7)
病原体特異的抗体、B細胞、もしくはT細胞免疫アッセイ、凝集アッセイ、または他の好適なアッセイを使用して、前記非感染性の病原体の免疫原性を確認することをさらに含み、不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生することが提供される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記フェントン試薬が、Cuイオン、および/またはFeイオン、および/またはCsイオンから選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、項目3に記載の方法。
(項目9)
異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記病原体が、RNAまたはDNAを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記病原体が、ウイルス、または細菌である、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記病原体が、ウイルスである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、項目12に記載の方法。
(項目15)
前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4(DENV1〜4)、および黄熱ウイルスYFV)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、項目12に記載の方法。
(項目16)
前記病原体が、細菌である、項目11に記載の方法。
(項目17)
前記細菌が、Campylobacterである、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記細菌が、Shigella種である、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記細菌が、Listeria種である、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記病原体が、前記不活性化試薬と接触される前に単離または精製される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で過酸化水素または前記フェントン試薬と、かつ式Iを有する化合物、
(式中、R 1 が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む、項目3〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
XおよびR 2 がHであり、R 1 がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、項目22に記載の方法。
(項目24)
XがHであり、R 1 が−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、項目23に記載の方法。
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬と、各々が式II〜V、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 2 およびR 3 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせと接触させることを含む、項目3〜21のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
式(II)のXがHであり、式(II)のR 1 がH(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R 1 、およびR 2 がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR 2 およびR 3 がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR 2 およびR 3 がH(セミカルバジド)である、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬、チオセミカルバジド、および式VIを有する化合物と接触させることを含み、
式中、R 1 が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、項目25に記載の方法。
(項目28)
R 1 が、H(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、項目27に記載の方法。
(項目29)
R 1 が、H(イサチン)である、項目27に記載の方法。
(項目30)
不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物であって、項目1〜29のいずれか一項に記載の方法によって産生される、免疫原性ワクチン組成物。
(項目31)
病原体に対する免疫応答を誘発する方法であって、前記方法が、
項目30に記載の方法によって調製された不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物を得ることと、
前記免疫原性ワクチン組成物を対象に投与し、それにより、前記対象における前記病原体に対する免疫応答を誘発することと、を含む、方法。
(項目32)
病原体を不活性化するための方法であって、前記方法が、過酸化水素またはフェントン試薬のいずれかのみと接触させることによってもたらされる速度と比較して増大した速度で、前記過酸化水素または前記フェントン試薬が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を、前記過酸化水素、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含有する前記フェントン試薬と接触させることを含む、方法。
(項目33)
前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記無機多原子オキシアニオンが、多原子オキシアニオンである、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記無機多原子オキシアニオンが、リン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、トリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記無機多原子オキシオキシアニオン(oxyoxyanion)が、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na 2 HPO 4 )、少なくとも5、少なくとも15、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na 2 SO 4 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na 3 P 3 O 9 )、少なくとも0.05、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na 5 P 3 O 10 )、または少なくとも10、少なくとも25、少なくとも50、少なくとも75、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、および少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO 4 )のうちの1つ以上である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記フェントン試薬が、Cu、Fe、およびCsからなる群から選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、項目32に記載の方法。
(項目39)
異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、項目32に記載の方法。
(項目40)
前記病原体ゲノムが、RNAまたはDNAを含む、項目32に記載の方法。
(項目41)
前記病原体が、ウイルス、または細菌である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記病原体が、ウイルスである、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、項目42に記載の方法。
(項目45)
前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4および黄熱ウイルス(DENV1〜4、YFV、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記病原体が、細菌である、項目41に記載の方法。
(項目47)
前記細菌が、Campylobacterである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記細菌が、Shigella種である、項目46に記載の方法。
(項目50)
前記細菌が、Listeria種である、項目46に記載の方法。
(項目51)
前記病原体が、前記接触の前に単離または精製される、項目46に記載の方法。
(項目52)
前記病原体を接触させることが、前記病原体を、式Iを有する化合物、
(式中、R 1 が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R 2 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることをさらに含む、項目32〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
XおよびR 2 がHであり、R 1 がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、項目52に記載の方法。
(項目54)
R 1 が−CH 3 (N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記メチサゾン試薬が、各々が式II〜V、
(式中、R 1 がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R 2 およびR 3 が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせを含む、項目32〜51のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
式IIのXがHであり、式(II)のR 1 がH(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R 1 、およびR 2 がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR 2 およびR 3 がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR 2 およびR 3 がH(セミカルバジド)である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記メチサゾン試薬が、チオセミカルバジドおよび式VIを有する化合物を含み、
式中、R 1 が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、項目55に記載の方法。
(項目58)
R 1 が、H(イサチン)、−CH 3 (N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、項目57に記載の方法。
(項目59)
R 1 が、H(イサチン)である、項目57に記載の方法。
Claims (53)
- 不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生するための方法であって、前記方法が、標準的な反応条件下でRNAまたはDNAゲノムを有する病原体を化学的不活性化剤のみと接触させることによって保持される病原体の抗原性および/または免疫原性と比較して、病原体の抗原性および/または免疫原性の保持を増強しながら、前記化学的不活性化剤が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、前記病原体を前記化学的不活性化剤と接触させることを含み、前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも50mMのレベルのリン酸塩(HPO 4 2− )、少なくとも25mMのレベルの硫酸塩(SO 4 2− )、少なくとも0.05mMのレベルのトリメタリン酸塩(P 3 O 9 3− )、または少なくとも0.05mMのレベルの三リン酸塩(P 3 O 10 5− )のうちの1つ以上を含む、方法。
- 前記化学的不活性化剤が、1つ以上の化学的酸化剤、アルキル化剤、または架橋剤である、請求項1に記載の方法。
- 前記化学的酸化剤が、過酸化水素、ホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン(BPL)、バイナリーエチレンイミン(BEI)不活性化、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含むフェントン型試薬(複数可)のうちの1つ以上を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも50mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、少なくとも25mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、少なくとも0.05mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na3P3O9)、少なくとも0.05mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na5P3O10)、または少なくとも150mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO4)のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、請求項1に記載の方法。
- 前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、もしくは少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、もしくは少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na3P3O9)、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na5P3O10)、または少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、もしくは少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO4)のうちの1つ以上である、請求項4に記載の方法。
- 病原体特異的抗体、B細胞、もしくはT細胞免疫アッセイ、凝集アッセイ、または他の好適なアッセイを使用して、前記非感染性の病原体の免疫原性を確認することをさらに含み、不活性化された病原体を含む免疫原性ワクチン組成物を産生することが提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記フェントン試薬が、Cuイオン、および/またはFeイオンから選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、請求項3に記載の方法。
- 異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、請求項7に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、または細菌である、請求項1に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルスである、請求項9に記載の方法。
- 前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、請求項10に記載の方法。
- 前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、請求項10に記載の方法。
- 前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4(DENV1〜4)、および黄熱ウイルスYFV)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、請求項10に記載の方法。
- 前記病原体が、細菌である、請求項9に記載の方法。
- 前記細菌が、Campylobacterである、請求項14に記載の方法。
- 前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、請求項15に記載の方法。
- 前記細菌が、Shigella種である、請求項14に記載の方法。
- 前記細菌が、Listeria種である、請求項14に記載の方法。
- 前記病原体が、前記不活性化試薬と接触される前に単離または精製される、請求項1に記載の方法。
- 前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で過酸化水素または前記フェントン試薬と、かつ式Iを有する化合物、
(式中、R1が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることを含む、請求項3〜19のいずれか一項に記載の方法。 - XおよびR2がHであり、R1がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、請求項20に記載の方法。
- XがHであり、R1が−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、請求項21に記載の方法。
- 前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬と、各々が式II〜V、
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R2およびR3が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせと接触させることを含む、請求項3〜19のいずれか一項に記載の方法。 - 式(II)のXがHであり、式(II)のR1がH(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R1、およびR2がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR2およびR3がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR2およびR3がH(セミカルバジド)である、請求項23に記載の方法。
- 前記病原体を接触させることが、前記病原体を、前記フェントン試薬、チオセミカルバジド、および式VIを有する化合物と接触させることを含み、
式中、R1が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、請求項23に記載の方法。 - R1が、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、請求項25に記載の方法。
- R1が、H(イサチン)である、請求項25に記載の方法。
- 不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物であって、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法によって産生される、免疫原性ワクチン組成物。
- 病原体に対する免疫応答を対象において誘発するための組成物であって、前記組成物が、請求項28に記載の方法によって調製された不活性化された病原体を有する免疫原性ワクチン組成物である、組成物。
- 病原体を不活性化するための方法であって、前記方法が、過酸化水素またはフェントン試薬のいずれかのみと接触させることによってもたらされる速度と比較して増大した速度で、前記過酸化水素または前記フェントン試薬が前記病原体を非感染性にするのに十分な量で、かつそれに十分な期間にわたって、1つ以上の無機多原子オキシアニオンの存在下で、RNAまたはDNAゲノムを有する病原体を、前記過酸化水素、または遷移金属と組み合わせた過酸化水素を含有する前記フェントン試薬と接触させることを含み、前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも50mMのレベルのリン酸塩(HPO 4 2− )、少なくとも25mMのレベルの硫酸塩(SO 4 2− )、少なくとも0.05mMのレベルのトリメタリン酸塩(P 3 O 9 3− )、または少なくとも0.05mMのレベルの三リン酸塩(P 3 O 10 5− )のうちの1つ以上を含む、方法。
- 前記無機多原子オキシアニオンが、少なくとも50mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、少なくとも25mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、少なくとも0.05mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na3P3O9)、少なくとも0.05mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na5P3O10)、または少なくとも150mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO4)のうちの1つ以上から選択される多原子オキシアニオンである、請求項30に記載の方法。
- 前記無機多原子オキシオキシアニオン(oxyoxyanion)が、少なくとも100、少なくとも500、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、もしくは少なくとも1500mMのレベルのリン酸ナトリウム(Na2HPO4)、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも500mM、少なくとも750mM、少なくとも1000mM、もしくは少なくとも1500mMのレベルの硫酸ナトリウム(Na2SO4)、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも30、もしくは少なくとも60mMのレベルのトリメタリン酸ナトリウム(Na3P3O9)、少なくとも0.1、少なくとも0.5、少なくとも1.5、少なくとも3、少なくとも10、少なくとも15、もしくは少なくとも30mMのレベルの三リン酸ナトリウム(Na5P3O10)、または少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750、少なくとも1000、もしくは少なくとも1500mMのレベルの硫酸マグネシウム(MgSO4)のうちの1つ以上である、請求項31に記載の方法。
- 前記フェントン試薬が、Cuおよび/またはFeからなる群から選択される少なくとも1つの遷移金属イオンと組み合わせた過酸化水素を含む、請求項30に記載の方法。
- 異なる遷移金属イオンの混合物が、過酸化水素と組み合わせて使用される、請求項30に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルス、または細菌である、請求項30に記載の方法。
- 前記病原体が、ウイルスである、請求項35に記載の方法。
- 前記ウイルスが、Togaviridae、Flaviviridae、Poxviridae、またはOrthomyxoviridae科由来である、請求項36に記載の方法。
- 前記ウイルスが、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、科:Poxviridae、属Orthopoxvirus、または科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirus由来である、請求項36に記載の方法。
- 前記ウイルスが、チクングニア熱ウイルス(CHIKV、科:Togaviridae、属:Alphavirus)、デング熱ウイルス血清型1〜4および黄熱ウイルス(DENV1〜4、YFV、科:Flaviviridae、属:Flavivirus)、ワクシニアウイルス(VV、科:Poxviridae、属:Orthopoxvirus)、またはインフルエンザウイルス(科:Orthomyxoviridae、属:Influenzavirusである、請求項38に記載の方法。
- 前記病原体が、細菌である、請求項35に記載の方法。
- 前記細菌が、Campylobacterである、請求項40に記載の方法。
- 前記Campylobacterが、C.coliまたはC.jejuniである、請求項41に記載の方法。
- 前記細菌が、Shigella種である、請求項40に記載の方法。
- 前記細菌が、Listeria種である、請求項40に記載の方法。
- 前記病原体が、前記接触の前に単離または精製される、請求項30〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記病原体を接触させることが、前記病原体を、式Iを有する化合物、
(式中、R1が独立して、H、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびそれらの薬学的に許容される塩と接触させることをさらに含む、請求項30〜45のいずれか一項に記載の方法。 - XおよびR2がHであり、R1がH(イサチンβ−チオセミカルバゾン)、−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))、またはプロピル(N−プロピル−イサチンβ−チオセミカルバゾン)である、請求項46に記載の方法。
- R1が−CH3(N−メチル−イサチンβ−チオセミカルバゾン(メチサゾン))である、請求項47に記載の方法。
- 前記メチサゾン試薬が、各々が式II〜V、
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4)アルキルであり、Xが独立して、Hまたはハロゲンである)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R1がH、または−OHで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)であり、Xが独立して、Hまたはハロゲンであり、R2が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびその薬学的に許容される塩を含む塩、
(式中、R2およびR3が独立して、H、−OHまたはアリールで任意に置換される低級アルキル(例えば、C1−C2アルキル)である)、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む塩、のうちの1つを有する1つ以上の化合物、ならびにそれらの組み合わせを含む、請求項30〜45のいずれか一項に記載の方法。 - 式IIのXがHであり、式(II)のR1がH(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)であり、式(III)のX、R1、およびR2がH(インドール、2,3−ジオン、3−ヒドラゾン)であり、式(IV)のR2およびR3がH(チオセミカルバジド)であり、式(V)のR2およびR3がH(セミカルバジド)である、請求項49に記載の方法。
- 前記メチサゾン試薬が、チオセミカルバジドおよび式VIを有する化合物を含み、
式中、R1が、Hまたは低級アルキル(例えば、C1−C4アルキル)である、請求項49に記載の方法。 - R1が、H(イサチン)、−CH3(N−メチル−イサチン)、またはプロピル(N−プロピル−イサチン)である、請求項51に記載の方法。
- R1が、H(イサチン)である、請求項51に記載の方法。
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