JP6870869B2 - 新規オキサジアゾール誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、アミロイド線維形成抑制剤に関する。本発明は、特には、アミロイド線維形成抑制による神経変性疾患の治療薬または予防薬に関する。
現在、日本はかつて無いスピードで人口の高齢化が進展しており、それと共にアルツハイマー病を中心とする認知症患者の数も増えつつある。現時点での認知症患者数は約４５０万人と推定され、今後高齢化とともに患者数は増加すると見積もられている。これらの認知症の患者の介護は、経済的にも大きな負担となることから、一日も早い有効な治療法の確立が急務である。
アルツハイマー病患者に共通してみられる病理学的特徴としては、（１）神経細胞の脱落、（２）斑状のアミロイド蓄積物（老人斑）の形成、（３）神経細胞内における繊維状の塊（神経原繊維変化）の蓄積の３つがあり、これらがアルツハイマー病の臨床症状である認知障害（アルツハイマー型認知症）を引き起こす。アルツハイマー型認知症の治療としては、コリンエステラーゼ阻害薬やＮＭＤＡ阻害薬などを用いて、一時的に認知症の症状を改善する対症療法が行われている。しかし、その効果は極めて限定的であり、アルツハイマー病の発症および進行を抑制する根本療法の確立が強く望まれている。
アルツハイマー病の根本療法が確立されるためには、アルツハイマー病の発症機序が解明されることが必要である。アルツハイマー病には、遺伝的要因によって引き起こされる家族性（遺伝性）アルツハイマー病と、遺伝的背景を持たない孤発性アルツハイマー病が知られており、現在、家族性アルツハイマー病については、その原因遺伝子や危険因子が明らかにされつつある。家族性アルツハイマー病と孤発性アルツハイマー病は、その病理所見と臨床症状が共通していることから、その発症過程においても共通のメカニズムが存在することが予測されており、家族性アルツハイマー病の発症機序の研究が、孤発性アルツハイマー病の発症メカニズムの解明につながることが期待されている。
家族性アルツハイマー病の原因遺伝子の一つに、アミロイド前駆体タンパク質（Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ：以降、本明細書ではＡＰＰと記載する）をコードする遺伝子がある。ＡＰＰは、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断され、アミロイドβ（以降、本明細書ではＡβと記載する）を生成する。Ａβには、ＡＰＰにおける切断点の違いにより、４０アミノ酸からなるＡβ４０と、Ａβ４０のＣ末端に２アミノ酸が付加されたＡβ４２とが存在するが、生理的な生産量ではＡβ４０が優位であるのに対し、老人斑にはＡβ４２が多く含まれる。さらに、変異ＡＰＰはＡβ４２の発現比率を増大させることや、Ａβ４２はＡβ４０に比べて凝集しやすいことが明らかになっている。これらの事実から、Ａβ４２が最初に凝集し、それを核としてＡβ４０が凝集・蓄積していくことにより、アミロイド線維の形成が進行し、アルツハイマー病が発症するという説が提唱されている。
脳内におけるＡβの凝集は、神経細胞膜を構成するＧＭ１ガングリオシド（以降、本明細書ではＧＭ１と記載する）に対してＡβが結合して複合体（ＧＭ１結合型Ａβ：以降、本明細書ではＧＡβと記載する）が形成されることから開始されるとの知見が得られている（非特許文献１、２）。また、ＧＭ１は神経細胞膜中でコレステロール濃度依存的に集合してクラスターを形成すること、および、ＡβはこのＧＭ１クラスターに対して特異的に結合することによりＧＡβを形成することが、人工脂質膜小胞を用いた解析等により確認されている（非特許文献３）。さらに、ＧＡβを特異的に認識する抗体を用いた解析により、ＧＡβは可溶性Ａβとは異なる構造を有するものであることが確認されている（非特許文献４）。これらの知見から、ＡβがＧＭ１クラスターに結合すると、異なる構造を有するＧＡβへと変化し、このＧＡβが「種（シード）」となってＡβの凝集が促進されるとする仮説が提唱されており、その後、この仮説を支持する多数の研究結果が得られている（非特許文献５〜９）。
これまで、アルツハイマー病の根本的治療・予防方法の開発を目的として、種々の化合物が開発され、臨床試験に供されてきた。従来よく知られたものでは、例えば、Ａβを生成する際にＡβのＮ末端側を切断するβセクレターゼに対する阻害剤、および、ＡβのＣ末端側を切断するγセクレターゼに対する阻害剤が挙げられる（特許文献１、非特許文献１０）。これらの阻害剤は、Ａβの産生を阻害することによってアミロイド線維の形成を抑制できることが期待された。しかし、βセクレターゼとγセクレターゼは、いずれもＡＰＰのみを特異的な基質とする酵素ではなく、その結果、特にγセクレターゼは、発生・分化に深く関与するＮｏｔｃｈシグナルを阻害してしまうことにより、またＡＰＰの生理的代謝を阻害すること自体による重篤な副作用が生じることが問題となる。また、Ａβの重合を阻害する低分子化合物も、多数開発されている（特許文献２〜６）。これらの化合物は、Ａβの重合を阻害することにより、アミロイド線維の伸長を阻止または線維を分断する。しかし、化合物の投与を停止すれば、Ａβの重合が再開されることが示唆されており、また線維の分断自体が新たな重合のシードを生む可能性も考えられ、アミロイド線維の形成に対し十分な抑制効果を得るには至っていない。
一方、ＧＡβに対して特異的に結合する抗体（４３９６Ｃ抗体）を用いてアミロイド線維形成を抑制する方法が報告された（特許文献７）。４３９６Ｃ抗体は、ＧＡβを特異的に認識して結合し、ＧＡβによるＡβ重合を阻害することにより、アミロイド線維の形成を根本的に抑制する。しかし、抗体の作製には多大な時間的・経済的コストがかかるという問題があり、また、抗体を用いた薬剤は、その投与方法が限定され、脳への送達性の問題があるため、臨床における使用が困難であるという問題がある。
米国特許出願公開第２０１００２３３１５６号 国際公開第２００９／１０３６５２号 国際公開第２００３／０４５９２３号 米国特許第７６８７５１２号 米国特許出願公開第２０１０００６３０７７号 米国特許出願公開第２００６０２２３８１２号 特許第４１０２８５０号公報
Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ．Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ．１， ｐｐ．１０６２−１０６６ （１９９５） Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ， Ｖｏｌ．１９， ｐｐ．Ｓ６５−６７ （１９９８） Ｋａｋｉｏ，Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７６， ｐｐ．２４９８５−２４９９０ （２００１） Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｋ． ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ．４２０， ｐｐ．４３−４６ （１９９７） ＭｃＬａｕｒｉｎ，Ｊ．， ａｎｄ Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｔｙ，Ａ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７１， ｐｐ．２６４８２−２６４８９ （１９９６） Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ．， ａｎｄ Ｓｕｒｅｗｉｃｚ，Ｗ．Ｋ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ．４０２， ｐｐ．９５−９８ （１９９７） Ｃｈｏｏ−Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｐ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７２， ｐｐ．２２９８７−２２９９０ （１９９７） Ｍａｔｓｕｚａｋｉ、Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．３８， ｐｐ．４１３７−４１４２ （１９９９） Ｋｏｐｐａｋａ，Ｖ． ａｎｄ Ａｘｅｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌ．３９， ｐｐ．１００１１−１００１６ （２０００） Ｓｈｕｔｏ，Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．， Ｖｏｌ．１３， ｐｐ．４２７３−４２７６ （２００３）
本発明は、従来技術の諸問題を解消し、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することを目的としてなされたものであり、Ａβの重合を特異的に阻害でき、かつ、臨床応用に優れたアミロイド線維形成抑制剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究の結果、ＧＡβに対して特異的に結合することによりＡβの重合を阻害する低分子化合物を得ることに成功した。
すなわち、本発明は、一実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
Figure 0006870869
 ［式中、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、
Ｘは、結合手、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｘｃ−、または、−（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ−であり
（式中、ｌは１〜３の整数であり、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｘａおよびＲｘｂは、共同して環を形成してもよい）、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ただし、ｍおよびｎが同時に０ではない）、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、水酸基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、一実施形態によれば、一般式（ＩＩ）：
Figure 0006870869
 ［式中、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｙ−、または、−Ｙ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−であり
（式中、ｌは０〜３の整数であり、
Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｙｃ−、または、−（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ−であり、
Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｙａおよびＲｙｂは、共同して環を形成してもよい）、
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘは、共同して３〜７員環を形成してもよい］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
また、本発明は、一実施形態によれば、一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0006870869
 ［式中、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、
Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基またはＣ１−２０ジアルキルアミノ基である］
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
前記一般式（Ｉ）において、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６−１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１２ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは、１または２であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基またはＣ１−１０アルコキシアルキル基である
ことが好ましい。
前記一般式（ＩＩ）において、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６−１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１２ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０アミノアルキル基であり、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｌ−、−ＮＲｘ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−、または−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−である
（式中、ｌは、１または２であり、
Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０アミノアルキル基である
ことが好ましい。
前記一般式（ＩＩＩ）において、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１２アリール基または置換もしくは非置換のインドール−３−イル基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルであり、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０アミノアルキル基であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０ジアルキルアミノアルキル基であり、
Ｒ４は、アミノ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基またはＣ１−１０ジアルキルアミノ基である
ことが好ましい。
また、本発明は、一実施形態によれば、表１Ａ〜表１Ｑに記載の化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤を提供するものである。
前記化合物は、化合物番号２、５〜７、９、１１〜１３、１７〜２０、２３〜２８、３２〜３４、３８〜４３、４５、４６、４８〜５０、５２〜５５、５８、６１〜６９、７１〜７８、８０、８１、８３〜８５、８７、８９〜９４、９６、９７、９９〜１０４、１０６、１０７、１１０、１１２、１１４、１１６〜１１９、１２１、１２５〜１３３、１４２〜１４８、１５０〜１５３、１５６〜１５８、１６１〜１７０、１７２、１７５〜１７９、１８１〜２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０〜２２７、２２９〜２３９、２４２および２４５〜２６７の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
または、前記化合物は、化合物番号１８、２５、３２、３９、４０、６３、６９、７２、７３、７８、８０、８３、９２〜９４、１０１、１１４、１１６、１２５、１２９、１３０、１３２、１３３、１４３、１４４、１４６、１５０、１５７、１６４、１６５、１６７、１６８、１７２、１７５〜１７７、１８３、１８８、１９２、１９５、１９６、１９８、１９９、２０１、２０３、２０７、２０９〜２１１、２２０〜２２２、２２４、２３２、２３６、２３７、２６６および２６７の化合物からなる群から選択されることが好ましい。
また、本発明は、一実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬を提供するものである。
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病であることが好ましい。
また、本発明は、一実施形態によれば、化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。
前記化合物は、化合物番号１、３〜６、９、１１〜２２、２５、２９〜４１、４５〜４９、５１〜５８、６０、６２、６３、６５〜７６、７８〜１３３および１４２〜２６７からなる群から選択されることが好ましい。
本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤は、既存の抗ＧＡβ抗体（４３９６Ｃ抗体）と同様に、ＧＡβに特異的に結合し、アミロイド線維の重合開始を遮断することにより、アミロイド線維の形成を確実に抑制することができる。また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤の有効成分は低分子化合物であることから、（１）合成が容易であり、安価に大量に調製することができる、（２）抗原性を示さないため、安全性が高い、（３）分子の安定性が高く、種々の剤型において安定したＧＡβ結合能を確保できる、といった点で抗体よりも優れている。
また、本発明に係るアミロイド線維形成抑制剤を用いることにより、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の根本的な予防・治療方法を提供することが可能となる。
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明は本明細書中に説明した実施形態に限定されるものではない。
本発明は、第一の実施形態によれば、一般式（Ｉ）：
Figure 0006870869
 ［式中、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、
Ｘは、結合手、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｘｃ−、または、−（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ−であり
（式中、ｌは１〜３の整数であり、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｘａおよびＲｘｂは、共同して環を形成してもよい）、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜２の整数であり、ただし、ｍおよびｎが同時に０ではない）、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、水酸基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基である］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（Ｉ）」と記載する）、もしくは、
一般式（ＩＩ）：
Figure 0006870869
 ［式中、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
ｎは０〜３の整数であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｙ−、または、−Ｙ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−であり
（式中、ｌは０〜３の整数であり、
Ｒｘは、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｙｃ−、または、−（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ−であり、
Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、ここで、ＲｙａおよびＲｙｂは、共同して環を形成してもよい）、
ここで、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘは、共同して３〜７員環を形成してもよい］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（ＩＩ）」と記載する）、もしくは、
一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0006870869
 ［式中、
環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、
環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、
Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基またはＣ１−２０ジアルキルアミノ基である］
で表される化合物（以降、本明細書では、「化合物（ＩＩＩ）」と記載する）、もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。
「アミロイド線維」とは、Ａβが繊維状に凝集して形成される不溶性物質である。アミロイド線維は、最初に神経細胞膜を構成するＧＭ１に対してＡβが結合して複合体ＧＡβが形成され、ＧＡβを「種（シード）」としてＡβが凝集することにより形成される。本実施形態によるアミロイド線維形成抑制剤は、ＧＡβに対するＡβの凝集を阻害することにより、アミロイド線維の形成を抑制するものである。
「Ａβ」とは、ＡＰＰがβセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されて生成されるペプチドであり、ＡＰＰにおける切断点の相違により、アミノ酸数の異なるＡβ４０やＡβ４２などが含まれる。
「ＡＰＰ」には、ＮＣＢＩのＲｅｆＳｅｑデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＲｅｆＳｅｑ／）において、ＲｅｆＳｅｑアクセッション番号ＮＰ＿００１１２９６０１．１、ＮＰ＿００１１２９６０２．１、ＮＰ＿００１１９１２３２．２、ＮＰ＿９５８８１７．１、ＮＰ＿００１１９１２３１．１、ＮＰ＿９５８８１６．１、ＮＰ＿００１１９１２３０．１、ＮＰ＿０００４７５．１、ＮＰ＿００１１２９４８８．１、ＮＰ＿００１１２９６０３．１として登録されているアミノ酸配列からなるヒトＡＰＰの他、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列と８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは約９５％以上の同一性を有するアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。アミノ酸配列の同一性は、配列解析ソフトウェアを用いて、または、当分野で慣用のプログラム（ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴなど）を用いて算出することができる。
また、「ＡＰＰ」には、βセクレターゼおよびγセクレターゼによって切断されてＡβを生成するものであることを限度として、上記アミノ酸配列において、１〜数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入および／または付加されたアミノ酸配列からなるタンパク質が包含され得る。ここで、「１〜数個」とは、例えば「１〜３０個」、好ましくは「１〜１０個」、特に好ましくは「１〜５個」である。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）もしくは化合物（ＩＩＩ）、もしくはそれらの薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる。
化合物（Ｉ）において、環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６−１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１２ヘテロアリール基である。
化合物（Ｉ）ならびに以下に記載する化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、「アリール基」とは、芳香族炭化水素環基を意味する。本実施形態におけるアリール基は、２以上の芳香族炭化水素環が縮合したものであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントリル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基またはナフチル基である。
化合物（Ｉ）ならびに以下に記載する化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、「ヘテロアリール基」とは、アリール基の環上の１以上の炭素原子がヘテロ原子によって置換されている基を意味する。好ましいヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される。ヘテロアリール基としては、例えば、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インドリジニル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンソトリアゾリル基、チエノ基、フリル基、チエニル基などが挙げられ、好ましくは、ピリジル基、ピリジル基、キノリル基、インドリル基、アザインドリル基、チエノ基、フリル基またはオキサゾリル基である。
化合物（Ｉ）ならびに以下に記載する化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、上記アリール基およびヘテロアリール基は、置換されていなくてもよいし、１以上の水素原子が置換基によって置換されていてもよい。この場合における置換基は、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０ハロアルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−２０アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、チオール基および水酸基からなる群から選択され、好ましくは、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０ハロアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ハロアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルコキシ基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニル基、Ｃ１−２０アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１−２０アシル基、Ｃ１−２０アシルアルキル基、Ｃ１−２０アルキルチオ基、Ｃ１−２０アルキレンジオキシ基、Ｃ１−２０ハロアルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、アミノスルホニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノスルホニル基、Ｃ１−２０アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、チオール基および水酸基である。また、置換基がヘテロアリール基である場合には、当該ヘテロアリール基は、テトラゾール、トリアゾールまたはイミダゾールではないことが好ましい。置換基の数および置換位置は特に限定されないが、置換基の数としては、０〜３個が好ましい。
化合物（Ｉ）において、環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリルまたはピラゾリルであり、好ましくは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルである。ここで、環Ａ２は、２つの結合手を有するが、そのいずれの結合手が環Ａ１側の結合手であってもよい。
化合物（Ｉ）において、Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
化合物（Ｉ）において、Ｘは、結合手、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｘｃ−、または、−（ＣＲｘａＲｘｂ）ｌ−であり、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。ここで、上記Ｘの各基の表記は、化合物における各基の結合の向きを制限するものではなく、上記Ｘの各基の左側および右側のいずれの結合手が環Ａ３側の結合手であってもよい。
上記式中のｌは１〜３の整数であり、好ましくは、１または２である。また、Ｒｘａ、ＲｘｂおよびＲｘｃは独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基である。ここで、ＲｘａおよびＲｘｂの各々は同じであっても異なっていてもよく、ＲｘａおよびＲｘｂが共同して環を形成してもよい。上記Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基は、好ましくはＣ１−１０であり、特に好ましくはＣ１−６である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および分枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。
化合物（Ｉ）において、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−であり、好ましくは、−（ＣＨ２）ｍ−である。また、化合物（Ｉ）において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、または、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−である。ここで、式中のｍおよびｎは、それぞれ独立して０〜２の整数であるが、ｍおよびｎが同時に０ではなく、好ましくは、それぞれ１または２である。
化合物（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、水酸基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、好ましくは、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基またはＣ１−１０アルコキシアルキル基である。
化合物（ＩＩ）において、環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ６−１２アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１２ヘテロアリール基である。「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、上で定義した通りである。
化合物（ＩＩ）において、環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、好ましくは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルである。ここで、環Ａ２は、２つの結合手を有するが、そのいずれの結合手が環Ａ１側の結合手であってもよい。
化合物（ＩＩ）において、ｎは０〜３の整数であり、好ましくは、１または２である。
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０アミノアルキル基である。
化合物（ＩＩ）において、Ｘは、−ＮＲｘ−Ｙ−、または、−Ｙ−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−であり、式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙｃ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｙｃ−、または、−（ＣＲｙａＲｙｂ）ｌ−であり、好ましくは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｌ−、−ＮＲｘ−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−、または−ＮＲｘ−（ＣＨ２）ｌ−である。ここで、上記ＸおよびＹの各基の表記は、化合物における各基の結合の向きを制限するものではなく、上記Ｘの各基の左側および右側のいずれの結合手が環Ａ３側の結合手であってもよいし、上記Ｙの各基の左側および右側のいずれの結合手がＲｘ側の結合手であってもよい。
上記式中、ｌは０〜３の整数であり、好ましくは、０〜２の整数である。また、Ｒｙａ、ＲｙｂおよびＲｙｃは独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基である。ここで、ＲｙａおよびＲｙｂの各々は同じであっても異なっていてもよく、ＲｙａおよびＲｙｂが共同して環を形成してもよい。上記Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基は、好ましくはＣ１−１０であり、特に好ましくはＣ１−６である。また、アルキル基およびヒドロキシアルキル基には、直鎖状および分枝鎖状のいずれの形態のものも含まれる。
化合物（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲｘの各々は同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２、Ｒ１およびＲｘ、または、Ｒ２およびＲｘが、共同して３、４、５、６または７員環を形成してもよい。
化合物（ＩＩＩ）において、環Ａ１および環Ａ３は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１４アリール基または置換もしくは非置換のＣ１−１４ヘテロアリール基であり、好ましくは、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のＣ５−１２アリール基または置換もしくは非置換のインドール−３−イル基である。「アリール基」および「ヘテロアリール基」は、上で定義した通りである。
化合物（ＩＩＩ）において、環Ａ２は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、好ましくは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルまたは１，３，４−チアジアゾリルである。ここで、環Ａ２は、２つの結合手を有するが、そのいずれの結合手が環Ａ１側の結合手であってもよい。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−２０アルキル基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−２０アルコキシアルキル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ１−２０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−２０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−２０アミノアルキル基であり、好ましくは、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルコキシアルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基、Ｃ１−１０ジアルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０アミノアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−１０アルキルアミノアルキル基またはＣ１−１０ジアルキルアミノアルキル基である。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｒ４は、Ｒ４は、水酸基、アミノ基、Ｃ１−２０アルコキシ基、Ｃ１−２０アミノアルキル基、Ｃ１−２０アルキルアミノ基またはＣ１−２０ジアルキルアミノ基であり、好ましくは、アミノ基、Ｃ１−１０アルキルアミノ基またはＣ１−１０ジアルキルアミノ基である。
本実施形態において使用される化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体などの立体異性体も含まれる。
本実施形態において使用される化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
または、本実施形態において使用される化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）が市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。市販化合物は、例えば、国内では、ナミキ商事株式会社もしくはキシダ化学株式会社を通して、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社、Ｅｎａｍｉｎｅ社、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ社、ＵＯＲＳＹ社、Ｖｉｔａｓ−Ｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社、Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ社、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ社、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、ＣｈｅｍＤｉｖ社などから購入することができる。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を含んでなるものの他、上記化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。
本実施形態において、「薬学的に許容される」とは、薬剤の使用に際して有害ではないことを意味する。本実施形態における薬学的に許容される塩とは、例えば、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に酸性基が存在する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミンなどのアミン付加塩；またはリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸付加塩などが挙げられる。また、例えば、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に塩基性基が存在する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸などの有機酸塩；アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸付加塩などが挙げられる。
本実施形態における薬学的に許容される「溶媒和物」とは、例えば、水和物、アルコール和物の他、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、イソブチルメチルケトン、トルエン、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸プロピレン、炭酸ジエチル、炭酸ジメチル、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタンおよびシクロヘキサンからなる群より選択される薬学的に許容される溶媒との溶媒和物などが挙げられ、好ましくは水和物である。
化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、これらから選ばれる単独または２以上の混合物を、アミロイド線維形成抑制剤の有効成分とすることができる。本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、有効成分のみから構成されてもよいが、一般的には、さらに任意の成分として、薬学的に許容される公知の希釈液、担体、賦形剤などを含んでもよい。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤を製造するには、定法に従って、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、必要に応じて上記公知の担体と組み合わせて製剤化すればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、有効成分として、各形態に応じた範囲で適切な摂取量となるように含有されればよい。アミロイド線維形成抑制剤において、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、その投与量が、通常成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）以上となるように、薬剤中の含有量が決定されることが好ましいが、かかる範囲には限定されず、患者の症状、年齢、性別などにより適宜調整されることが可能である。投与量の上限は、１日当たり、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下が好ましく、１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以下がより好ましい。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、種々の剤型に製剤化することができ、剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤などが挙げられる。したがって、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、経口投与、腹腔内投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、脳内投与など、種々の方法により投与することができる。
アミロイド線維形成抑制剤を経口用製剤とする場合は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤などの固形剤とすることができる。この場合には、適切な添加物、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩などの添加剤や、さらに所望により結合剤、崩壊剤、潤沢剤、着色剤、香料などを配合することができる。固形剤を錠剤または丸剤とする場合は、所望によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖衣または胃溶性もしくは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい。または、アミロイド線維形成抑制剤の経口用製剤は、例えばシロップ剤などの液剤とすることができ、この場合には、滅菌水、生理食塩水、エタノールなどを担体として使用し得る。さらに所望により、懸濁剤などの補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤などを添加してもよい。
アミロイド線維形成抑制剤を非経口用製剤とする場合は、例えば、注射剤や直腸投与剤などの液剤とすることができる。この場合には、常法により、有効成分を注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの希釈剤に溶解ないし懸濁させ、必要に応じ、殺菌剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えることにより調製することができる。また、固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
また、アミロイド線維形成抑制剤の非経口用製剤は、例えば、マイクロカプセルなどの徐放性製剤することができ、脳内に直接投与することもできる。徐放性製剤は、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。好ましい担体としては、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの、生物分解性／生物適合性ポリマーを用いることができる。また、担体としてリポソームを用いることもできる。好ましいリポソームは、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって精製され調製されたものであってよい。
さらに、本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、所望により、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などの薬学的に許容される添加物や他の治療薬を含有させることができる。
また、アミロイド線維形成抑制剤の製剤化に際しては、安定化剤を配合することが好ましい。安定化剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコールなどが挙げられる。
製剤中に含有される有効成分の量は、種々の条件、例えば抽出溶媒の種類、使用した溶媒の使用量等によっても変動する。そのため、有効成分の量は、上記好ましい摂取量より少ない量で十分な場合もあるし、あるいは範囲を超えて必要な場合もある。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤は、アミロイド線維の形成を根本的かつ確実に抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
本発明は、第二の実施形態によれば、化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤である。以下に示す化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７の化合物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。
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［１］Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−プロピルアセトアミド（化合物番号１）、
［２］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−プロピルプロパンアミド（化合物番号２）、
［３］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号３）、
［４］Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号４）、
［５］Ｎ−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−プロピルプロパンアミド（化合物番号５）、
［６］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号６）、
［７］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号７）、
［８］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号８）、
［９］Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−プロピルプロパンアミド（化合物番号９）、
［１０］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号１０）、
［１１］Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−３−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパンアミド（化合物番号１１）、
［１２］１−｛３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル｝−３−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−１−オン（化合物番号１２）、
［１３］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１３）、
［１４］Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１４）、
［１５］Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパンアミド（化合物番号１５）、
［１６］Ｎ−ベンジル−３−｛３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド（化合物番号１６）、
［１７］３−｛３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−｛３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝プロパン−１−オン（化合物番号１７）、
［１８］（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エタン−１−アミン（化合物番号１８）、
［１９］Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−プロピルプロパンアミド（化合物番号１９）、
［２０］４−クロロ−Ｎ−（２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物番号２０）、
［２１］４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物番号２１）、
［２２］４−クロロ−Ｎ−［２−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物番号２２）、
［２３］１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号２３）、
［２４］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号２４）、
［２５］（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタン−１−アミン（化合物番号２５）、
［２６］１−（４−フルオロフェニル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号２６）、
［２７］１−（３−クロロフェニル）−４−｛３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号２７）、
［２８］１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号２８）、
［２９］４−クロロ−Ｎ−（１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル）ベンズアミド（化合物番号２９）、
［３０］４−フルオロ−Ｎ−（１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル）ベンズアミド（化合物番号３０）、
［３１］６−クロロ−Ｎ−（１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル）ニコチンアミド（化合物番号３１）、
［３２］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号３２）、
［３３］１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号３３）、
［３４］（４−クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号３４）、
［３５］３−クロロ−Ｎ−（１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル）ベンズアミド（化合物番号３５）、
［３６］１−（４−クロロフェニル）−３−（１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］シクロペンチル）尿素（化合物番号３６）、
［３７］２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタン−１−アミン（化合物番号３７）、
［３８］４−（２−アミノ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）フェノール（化合物番号３８）、
［３９］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号３９）、
［４０］１−｛３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタン−１−アミン（化合物番号４０）、
［４１］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号４１）、
［４２］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号４２）、
［４３］１−（４−クロロフェニル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（化合物番号４３）、
［４４］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号４４）、
［４５］１−（４−クロロフェニル）−４−［５−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号４５）、
［４６］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号４６）、
［４７］（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）（１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン（化合物番号４７）、
［４８］１−（６−クロロピリジン−３−イル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号４８）、
［４９］１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号４９）、
［５０］１−（４−メトキシベンジル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号５０）、
［５１］１−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号５１）、
［５２］１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号５２）、
［５３］１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛４−（フルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号５３）、
［５４］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号５４）、
［５５］（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号５５）、
［５６］（４−クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号５６）、
［５７］（Ｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−オン（化合物番号５７）、
［５８］（３−クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号５８）、
［５９］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号５９）、
［６０］（５−クロロピリジン−２−イル）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号６０）、
［６１］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号６１）、
［６２］１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−［３−｛４−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６２）、
［６３］（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号６３）、
［６４］１−（４−クロロベンジル）−４−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６４）、
［６５］Ｎ−（４−［５−｛１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル）メタンスルホンアミド（化合物番号６５）、
［６６］１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛３−（ジフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６６）、
［６７］１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号６７）、
［６８］（４−クロロフェニル）（３−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−イル）メタノン（化合物番号６８）、
［６９］（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号６９）、
［７０］Ｎ−［２−｛３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（化合物番号７０）、
［７１］Ｎ−［２−｛３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−クロロベンズアミド（化合物番号７１）、
［７２］１−（４−クロロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号７２）、
［７３］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（化合物番号７３）、
［７４］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物番号７４）、
［７５］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号７５）、
［７６］（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号７６）、
［７７］（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−５−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−３−オール（化合物番号７７）、
［７８］４−クロロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号７８）、
［７９］４−［４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−オキソピロリジン−１−イル］ベンゾニトリル（化合物番号７９）、
［８０］４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号８０）、
［８１］（Ｓ）−３−（４−クロロベンズアミド）−３−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパノイックアシッド（化合物番号８１）、
［８２］（４−クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号８２）、
［８３］（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号８３）、
［８４］（Ｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物番号８４）、
［８５］（４−クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号８５）、
［８６］（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物番号８６）、
［８７］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号８７）、
［８８］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（３−（メチルアミノ）−３−オキソ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル）ベンズアミド（化合物番号８８）、
［８９］４−［５−｛１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェノール（化合物番号８９）、
［９０］１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（化合物番号９０）、
［９１］（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物番号９１）、
［９２］（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９２）、
［９３］（Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９３）、
［９４］（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９４）、
［９５］（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）尿素（化合物番号９５）、
［９６］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号９６）、
［９７］（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）チオ尿素（化合物番号９７）、
［９８］（Ｓ）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル）ベンズアミド（化合物番号９８）、
［９９］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号９９）、
［１００］（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（１−（３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１００）、
［１０１］２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタン−１−オール（化合物番号１０１）、
［１０２］４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物番号１０２）、
［１０３］１−（４−クロロフェニル）−４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（化合物番号１０３）、
［１０４］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０４）、
［１０５］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０５）、
［１０６］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１０６）、
［１０７］（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０７）、
［１０８］（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１０８）、
［１０９］（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１０９）、
［１１０］（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン塩酸塩（化合物番号１１０）、
［１１１］（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（１−アミノ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（化合物番号１１１）、
［１１２］（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１２）、
［１１３］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１１３）、
［１１４］（Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン（化合物番号１１４）、
［１１５］４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）ベンズアミド（化合物番号１１５）、
［１１６］Ｎ−（２−アミノ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−４−クロロベンズアミド（化合物番号１１６）、
［１１７］４−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１７）、
［１１８］４−クロロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１８）、
［１１９］４−クロロ−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１１９）、
［１２０］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号１２０）、
［１２１］１−（４−クロロフェニル）−４−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（化合物番号１２１）、
［１２２］１−（４−クロロフェニル）−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（化合物番号１２２）、
［１２３］１−（４−クロロフェニル）−４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物番号１２３）、
［１２４］１−（４−クロロフェニル）−４−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（化合物番号１２４）、
［１２５］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２５）、
［１２６］（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２６）、
［１２７］４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物番号１２７）、
［１２８］（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２８）、
［１２９］（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１２９）、
［１３０］（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１３０）、
［１３１］（４−クロロフェニル）（（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号１３１）、
［１３２］４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）ベンズアミド（化合物番号１３２）、
［１３３］（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）ベンズアミド（化合物番号１３３）、
［１４２］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１４２）、
［１４３］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１４３）、
［１４４］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１４４）、
［１４５］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１４５）、
［１４６］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１４６）、
［１４７］４−｛５−［（１Ｓ）−１−［（４−フルオロフェニル）ホルムアミド］−２−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物番号１４７）、
［１４８］４−｛５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルホルムアミド）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンズアミド（化合物番号１４８）、
［１４９］Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１４９）、
［１５０］Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１５０）、
［１５１］４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）ベンズアミド（化合物番号１５１）、
［１５２］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５２）、
［１５３］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−アセチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１５３）、
［１５４］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５４）、
［１５５］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５５）、
［１５６］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１５６）、
［１５７］６−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１５７）、
［１５８］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド（化合物番号１５８）、
［１５９］Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバミン酸４−｛５−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（フェニルホルムアミド）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル（化合物番号１５９）、
［１６０］４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル］ベンズアミド（化合物番号１６０）、
［１６１］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（フルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６１）、
［１６２］Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（フルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６２）、
［１６３］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号１６３）、
［１６４］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１６４）、
［１６５］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１６５）、
［１６６］Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号１６６）、
［１６７］４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６７）、
［１６８］Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１６８）、
［１６９］４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１６９）、
［１７０］４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７０）、
［１７１］４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７１）、
［１７２］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１７２）、
［１７３］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（キノリン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１７３）、
［１７４］Ｎ−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ベンズアミド（化合物番号１７４）、
［１７５］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１７５）、
［１７６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７６）、
［１７７］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７７）、
［１７８］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号１７８）、
［１７９］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１７９）、
［１８０］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１８０）、
［１８１］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１８１）、
［１８２］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１８２）、
［１８３］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（化合物番号１８３）、
［１８４］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミド（化合物番号１８４）、
［１８５］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（化合物番号１８５）、
［１８６］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（化合物番号１８６）、
［１８７］２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）アセトアミド（化合物番号１８７）、
［１８８］Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物番号１８８）、
［１８９］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１８９）、
［１９０］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１９０）、
［１９１］（２Ｅ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）プロパ−２−エンアミド（化合物番号１９１）、
［１９２］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−２−カルボキサミド（化合物番号１９２）、
［１９３］１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（化合物番号１９３）、
［１９４］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号１９４）、
［１９５］３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１９５）、
［１９６］３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１９６）、
［１９７］２，６−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号１９７）、
［１９８］５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１９８）、
［１９９］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物番号１９９）、
［２００］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド（化合物番号２００）、
［２０１］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−フェノキシベンズアミド（化合物番号２０１）、
［２０２］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ナフタレン−２−カルボキサミド（化合物番号２０２）、
［２０３］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物番号２０３）、
［２０４］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２０４）、
［２０５］４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２０５）、
［２０６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２０６）、
［２０７］４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド塩酸塩（化合物番号２０７）、
［２０８］（２Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］プロパ−２−エンアミド（化合物番号２０８）、
［２０９］４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２０９）、
［２１０］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１０）、
［２１１］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２１１）、
［２１２］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１２）、
［２１３］Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１３）、
［２１４］４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１４）、
［２１５］Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２１５）、
［２１６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２１６）、
［２１７］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２１７）、
［２１８］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２１８）、
［２１９］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２１９）、
［２２０］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−（モルホリン−４−イル）ベンズアミド（化合物番号２２０）、
［２２１］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物番号２２１）、
［２２２］３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２２２）、
［２２３］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号２２３）、
［２２４］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリメチルシリル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２２４）、
［２２５］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（キノリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２２５）、
［２２６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（イソキノリン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２２６）、
［２２７］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２２７）、
［２２８］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２２８）、
［２２９］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド（化合物番号２２９）、
［２３０］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２３０）、
［２３１］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２３１）、
［２３２］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２３２）、
［２３３］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２３３）、
［２３４］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２３４）、
［２３５］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２３５）、
［２３６］４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２３６）、
［２３７］３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２３７）、
［２３８］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号２３８）、
［２３９］５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物番号２３９）、
［２４０］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物番号２４０）、
［２４１］（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパンアミド（化合物番号２４１）、
［２４２］３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２４２）、
［２４３］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（化合物番号２４３）、
［２４４］Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物番号２４４）、
［２４５］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２４５）、
［２４６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（ピリミジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２４６）、
［２４７］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２４７）、
［２４８］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２４８）、
［２４９］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２４９）、
［２５０］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２５０）、
［２５１］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２５１）、
［２５２］４−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−２−フルオロベンズアミド（化合物番号２５２）、
［２５３］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド（化合物番号２５３）、
［２５４］５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物番号２５４）、
［２５５］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（２−クロロフラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２５５）、
［２５６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２５６）、
［２５７］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２５７）、
［２５８］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２５８）、
［２５９］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２５９）、
［２６０］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２６０）、
［２６１］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２６１）、
［２６２］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２６２）、
［２６３］Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］−４−フルオロベンズアミド（化合物番号２６３）、
［２６４］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］ベンズアミド（化合物番号２６４）、
［２６５］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２６５）、
［２６６］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル］ベンズアミド（化合物番号２６６）、および
［２６７］４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド（化合物番号２６７）。
本実施形態において使用される化合物は、より好ましくは、化合物番号２、５〜７、９、１１〜１３、１７〜２０、２３〜２８、３２〜３４、３８〜４３、４５、４６、４８〜５０、５２〜５５、５８、６１〜６９、７１〜７８、８０、８１、８３〜８５、８７、８９〜９４、９６、９７、９９〜１０４、１０６、１０７、１１０、１１２、１１４、１１６〜１１９、１２１、１２５〜１３３、１４２〜１４８、１５０〜１５３、１５６〜１５８、１６１〜１７０、１７２、１７５〜１７９、１８１〜２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０〜２２７、２２９〜２３９、２４２および２４５〜２６７の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して強い抑制効果を有する。
本実施形態において使用される化合物は、特に好ましくは、化合物番号１８、２５、３２、３９、４０、６３、６９、７２、７３、７８、８０、８３、９２〜９４、１０１、１１４、１１６、１２５、１２９、１３０、１３２、１３３、１４３、１４４、１４６、１５０、１５７、１６４、１６５、１６７、１６８、１７２、１７５〜１７７、１８３、１８８、１９２、１９５、１９６、１９８、１９９、２０１、２０３、２０７、２０９〜２１１、２２０〜２２２、２２４、２３２、２３６、２３７、２６６および２６７の化合物からなる群から選択される。上記化合物は、アミロイド線維形成に対して特に強い抑制効果を有する。
化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７の化合物は、第一の実施形態における化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）と同様に、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。または、市販化合物から選択される場合には、市販化合物を購入してもよい。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤には、上記特定の化合物を含んでなるものの他、上記化合物の薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなるものが包含される。本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
本実施形態のアミロイド線維形成抑制剤第一の実施形態における化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）として上記特定の化合物を用いる以外は、第一の実施形態のアミロイド線維形成抑制剤と同様にして調製されてよい。なお、化合物２３、２４、２６〜２８、３２、３３、３４、４１〜４５、４７、４８〜５６、５８〜６２、６４〜６７、７２〜７４、７７、７９、８２、８４、８５、９０、１０３、１２１〜１２４および１３１は、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物であり、化合物１〜１７、１９〜２２、２９〜３１、３５〜３６、３９、４６、５７、６３、６８〜７１、７５、７６、７８、８０、８１、８３、８６〜８８、９１〜１００、１０２、１０４〜１０９、１１２、１１３、１１５〜１２０、１２５〜１３０、１３２、１３３および１４２〜２６７は、一般式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物であり、化合物１８、２５、３７、３８、４０、８９、１０１、１１０、１１１および１１４は、一般式（ＩＩＩ）で表される構造を有する化合物である。
本発明は、第三の実施形態によれば、上記アミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬である。本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物もしくは化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７から選択される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物から選ばれる、単独または２以上の混合物を含んでなるアミロイド線維形成抑制剤と、任意の成分とを含有する。ここでいう任意の成分は、通常の医薬品成分であってよく、通常用いられている各種形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤などとして調製される。また、本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、任意の成分として、神経変性疾患の治療または予防のための他の有効成分をさらに含有してもよい。
本実施形態において、「治療」とは、神経変性疾患に罹患した動物において、その疾患の病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、その疾患を完全に治癒することのみならず、その疾患の諸症状を緩和することをも含む。また、「予防」とは、神経変性疾患に罹患するおそれのある動物において、その疾患の罹患を未然に防ぐことを意味する。
本実施形態において、「神経変性疾患」とは、Ａβの凝集およびアミロイド線維の形成と関連する（もしくはそれに起因する）神経組織の変性を伴う疾患全般を意味する。神経変性疾患としては、特に限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、脳アミロイド血管症、ハンチントン病などが挙げられる。
本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる神経変性疾患は、好ましくはアルツハイマー病である。「アルツハイマー病」には、いわゆるアルツハイマー病（孤発性アルツハイマー病）の他、家族性（遺伝性）アルツハイマー病も包含される。
本実施形態の治療薬または予防薬の対象となる動物は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウシ、ブタ、ヒツジ、非ヒト霊長類、ヒトなどの哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
本実施形態による神経変性疾患の治療薬または予防薬は、アミロイド線維の形成と関連する神経変性疾患の根本的な治療または予防のために有用である。
本発明は、第四の実施形態によれば、化合物番号１〜１３３および１４２〜２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
本実施形態の化合物は、好ましくは、化合物番号１、３〜６、９、１１〜２２、２５、２９〜４１、４５〜４９、５１〜５８、６０、６２、６３、６５〜７６、７８〜１３３および１４２〜２６７からなる群から選択される。
本実施形態の化合物は、以下の実施例において記載する化学合成方法およびそれに準ずる化学合成方法に、適宜従来公知の種々の方法を組み合わせて行うことにより合成することができる。
本実施形態における「薬学的に許容される塩」および「溶媒和物」は、第一の実施形態において定義したものと同様である。
本実施形態による化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物は、ＧＡβに対するＡβの重合を阻害し、アミロイド線維の形成を抑制することができる。そのため、アミロイド線維形成と関連する疾患の治療や予防などの用途に有用である。
以下に実施例を挙げ、本発明についてさらに説明する。なお、これらは本発明を何ら限定するものではない。
＜１．アミロイド線維の形成を抑制する化合物のスクリーニング＞
ＧＡβを特異的に認識し、アミロイド線維の形成を抑制する化合物を見出すために、分子ドッキングシミュレーションプログラムＤＯＣＫ４（ｈｔｔｐ：／／ｄｏｃｋ．ｃｏｍｐｂｉｏ．ｕｃｓｆ．ｅｄｕ／）によるバーチャルスクリーニングを行った。バーチャルスクリーニングを行うにあたり、最初に分子動力学シミュレーションによるＧＡβ複合体モデルの構築を行った。ＧＭ１分子の中で、Ａβとの結合に関与すると考えられる糖鎖領域について分子軌道計算に基づいた構造最適化を施し、各原子に対して部分電荷を割り当てた。これらの最適化構造の各原子の３次元座標データおよび部分電荷の値を、ＡＭＢＥＲで用いられる経験的力場のｆｆ９９パラメータセットの中に取り込み、水分子を配置した分子系の中で５ｎｓの分子動力学計算を実施した。ＧＭ１の糖鎖領域についての分子動力学計算を行い、トラジェクトリポーズをサンプリングした。得られたトラジェクトリポーズを用いて、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋに登録されたＡβ４０の立体構造（ＰＤＢ ＩＤ：１ＡＭＬ）とのドッキングを行った。ドッキングの結果、２００万個のドッキングポーズが得られた。この中から、構造的に歪みが少なく最もエネルギー的に安定なドッキングポーズを抽出し、ＧＡβの原子モデルとした。このＧＡβの原子モデルを初期構造として、２０ｎｓの分子動力学計算を実施し、Ａβの主鎖Ｃα原子の位置情報に基づいて構造クラスタリングを実施し、得られた代表構造の中から化合物の結合するポケットに有望なものを抽出した。一方、分子量や物性などの面で好ましくない化合物や、反応性の高い置換基を有するなどの条件に当てはまる化合物については除外するものとして、化合物４０万種からなるデータベースを作成した。このデータベースに対し、上で得られたＧＡβの立体構造を用いてドッキング手法によるバーチャルスクリーニングを実施した。その結果、３２１個の仮想ヒット化合物が得られた。
上記により市販化合物から絞り込まれた化合物について、後述するインビトロの再現系において、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した。その結果、一連のヒット化合物群に含まれるものの中で最も優先度の高いヒット化合物として、下記の一般式（Ｉ）：
Figure 0006870869
 一般式（ＩＩ）：
Figure 0006870869
 一般式（ＩＩＩ）：
Figure 0006870869
 で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが示唆された。その後、阻害活性を有した化合物の類似（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ）検索を行い、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を評価した結果、上記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される化合物が、ＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対して阻害活性を有することが明らかになった。
＜２．市販化合物の選択（化合物２、７、８、１０、２３、２４、２６〜２８、４２〜４４、５０、５９、６１、６４および７７）＞
一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される構造を有する市販化合物は、Ｅｎａｍｉｎｅ社、ＵＯＲＳＹ社、Ａｍｂｉｎｔｅｒ社などより購入した。
＜３．新規化合物の合成（化合物１、３〜６、９、１１〜２２、２５、２９〜４１、４５〜４９、５１〜５８、６０、６２、６３、６５〜７６、７８〜１３３および１４２〜２６７）＞
次いで、上記一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）で表される構造を有する新規化合物の合成を行った。使用機器および測定条件などは下記のものを採用した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡｖａｎｃｅまたはＢｒｕｋｅｒ Ｖａｒｉａｎ（４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）を使用して測定した。ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準として使用した。
ＬＣ／ＭＳ分析は、四重極型質量分析計ＬＣＭＳ−２０１０（島津製作所）（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ（３．０×３０ｍｍ，２．２μｍ））を用いて、ＥＳＩ（＋）イオンモードまたはＡＰＣＩ（＋）イオンモードおよび（−）イオンモードにて行った。流速条件：０．３〜０．８ｍＬ／分、取得時間：３〜５分、検出波長：２２０ｎｍ、オーブン温度：４０〜５０℃。
Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣは以下の条件にて行った。シリカゲルカラム：Ｆｕｊｉ Ｃ１８（３００×２５）、ＹＭＣ ２５０×２０；波長：２２０ｎｍ；移動層Ａ：アセトニトリル（０．１％ＨＣｌ）；移動層Ｂ：水；流速条件：２５ｍＬ／分、注入量：２ｍＬ、ランタイム：２０分；平衡化時間：３分。
融点は、融点測定器ＳＭＰ−３００（サイニクス社製）を用い測定した。
以下の実施例において用いられる略語は以下の通りである。
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
Ｐｄ（Ａｃ）２：酢酸パラジウム
ＢＩＮＡＰ：２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル
ＤＭＰ：デスマーチンペルヨージナン
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＤＡＩＢ：ジアセトキシヨードベンゼン
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
≪Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−｛３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−Ｎ−プロピルアセトアミド（化合物１）の合成≫
Figure 0006870869
（１−１）３−クロロ−Ｎ−プロピルアニリン（化合物１−１）の合成
３−クロロアニリン（１ｍＬ）とブロモプロパン（１ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．９ｇ）を加え、８０度にて１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え希釈した反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、３−クロロ−Ｎ−プロピルアニリン５００ｍｇ（収率３２％）を得た。
（１−２）Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（化合物１−２）の合成
４−メトキシベンゾニトリル（１ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ）を加えた。これに炭酸カリウム（６．２６ｇ）の水溶液（１５ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。この反応液を１２時間加熱還流下撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え希釈した反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド６５０ｍｇ（収率４３％）を得た。
（１−３）２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸エチルエステル（化合物１−３）の合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミダミド（５００ｍｇ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に３−クロロ−３−オキソプロピオン酸エチル（０．７ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。１０５度で１２時間反応を行った。室温に冷却後、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え希釈した反応液を、飽和塩化アンモニウム水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸エチルエステル２７０ｍｇ（収率２８％）を得た。
（１−４）２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸（化合物１−４）の合成
２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸エチルエステル（２７０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、これに水酸化リチウム（８２０ｍｇ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。反応は室温で一晩行った。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を１０％塩酸でｐＨ２以下にした後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸１３０ｍｇ（収率５４％）を得た。
（１−５）Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド（化合物１）の合成
２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸（６６ｍｇ）、３−クロロ−Ｎ−プロピルアニリン（４０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（０．１２ ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、これに室温で撹拌しながらＨＡＴＵ（１３４ｍｇ）を加えた。反応は室温で一晩行った。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した後、この溶液を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド３０ｍｇ（収率３３％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物３〜６、９、１１〜１７、１９、７０および７１を合成した。
≪４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２１）の合成≫
Figure 0006870869
（２１−１）Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（化合物２１−１）の合成
４−トリフルオロメトキシベンゾニトリル（５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら炭酸カリウム（３．４ｇ）を加え、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０４ｇ）を加えた。反応は加熱還流下１８時間行った。室温に冷却後、メタノールを減圧留去し得られた残渣に、水（５０ｍＬ）を加えることにより生じる結晶をろ過により取り出し、よく乾燥させＮ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド６．２ｇ（収率９９％）を得た。
（２１−２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−イル｝カルバメート（化合物２１−２）の合成
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（１ｇ）および２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピオン酸（０．９２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を加えた。反応は８０度で３０分、続いて１１０度で３時間行った。室温に冷却後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート１．３ｇ（収率７４％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ３８６
（２１−３）２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（化合物２１−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）カルバメート（４ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。
（２１−４）４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２１−４）の合成
２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸塩（４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下撹拌しながらトリエチルアミン（５．７ｍＬ）を加え、続いて４−クロロベンゾイルクロライド（１．４４ｍＬ）を加えた。反応は室温で４時間行った。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え分液した。得られた水層からジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、これを先のジクロロメタン層と合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド２ｇ（収率４６％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３４６
（２１−５）４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物２１）の合成
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、６４３ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら４−クロロ−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド（３．８ｇ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この溶液から酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド３．２８ｇ（収率８４％）で得た。
上記と同様の方法により、化合物２０、２２、２９〜３１、３５および３６を合成した。
≪（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタン−１−アミン（化合物２５）の合成≫
Figure 0006870869
（２５−１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝カルバメート（化合物２５−１）の合成
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズイミダミド（４４０ｍｇ）およびＢｏｃ−Ｌ−トリプトファン（６０８ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（３５７ｍｇ）を加えた。反応は５０度で３０分、８０度で３０分、続いて１１０度で３時間行った。室温に冷却後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物９１６ｍｇ（収率９２％）を得た。
（２５−２）（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エタン−１−アミン（化合物２５）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝カルバメート（９１６ｍｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応は室温で５時間行った。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物５１９ｍｇ（７３％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物３７、３８および４０を合成した。
≪１−（３−クロロフェニル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物２７）の合成≫
Figure 0006870869
（２７−１）１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物２７−１）の合成
イタコン酸（５２０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）と３−クロロアニリン（４１８μｌ，４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。その後溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物８７７ｍｇ（収率９２％）を得た。
（２７−２）１−（３−クロロフェニル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物２７）の合成
１−（３−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５６６ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．１ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシイミダミド（５７３ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。さらに、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサン（９：１）の混合液にて洗浄し、標題化合物４２０ｍｇ（収率４２％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物３２、３３、４５、４８、４９、５１、５２、５４、６５〜６７、７４および７９を合成した。
≪（４−クロロフェニル）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［３−｛４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル）メタノン（化合物３４）の合成≫
Figure 0006870869
（３４−１）Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｌ−プロリン（化合物３４−１）の合成
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５．２ｍｍｏｌ以下）を含む混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させて得られた溶液に、イミダゾール（２．０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．９ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
（３４−２）ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（化合物３４−２）の合成
先に粗生成物として得たＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｌ−プロリンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシミダミド（１．９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間撹拌した。その後ここにＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−（４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−Ｌ−プロリン（３１０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４３ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を追加で加え、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物１．９ｇ（収率４２％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５３０， Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５２８
（３４−３）５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−２−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（化合物３４−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま１時間撹拌した。その後反応液を室温へと昇温し、４時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物を１．４５ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４３０， Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４２８
（３４−４）５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（化合物３４−４）の合成
先に粗生成物として得た５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン−２−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にトリエチルアミン（１６７μｌ，１．２ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（１２８μｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化合物を粗生成物として得た。
（３４−５）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−３−オール（化合物３４）の合成
先に粗生成物として得た５−｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロベンゾイル）ピロリジン−２−イル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾールを１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（２．４ｍｌ）に溶解させ、室温で２時間攪拌した。その後水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）および再結晶により精製し、標題化合物１００ｍｇ（収率２８％（２工程））を得た。
上記と同様の方法により、化合物４７、５５、５６、５８、６０、８２、８４、８５および１３１を合成した。
≪（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）ベンズアミド（化合物３９）の合成≫
Figure 0006870869
（３９−１）（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸（化合物３９−１）の合成
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｌ−セリン（２．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２．１ｇ，３０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．６ｇ，２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ３１８
（３９−２）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］カルバメート（化合物３９−２）の合成
先に粗生成物として得た（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピオン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシミダミド（１．８ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物２．７ｇ（収率６６％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５０２
（３９−３）５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（化合物３９−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］カルバメート（２．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま１．５時間撹拌した。その後反応液を室温へと昇温し、２時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物を１．８２ｇ（収率８５％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４０４， Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ４０２
（３９−４）Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−クロロベンズアミド（化合物３９−４）の合成
５−［（１Ｓ）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール （２４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にトリエチルアミン（１２５μｌ，０．９ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（９６μｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化合物１６３ｍｇ（収率５０％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ５４２， Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５４０
（３９−５）（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）ベンズアミド（化合物３９）の合成
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル］−４−クロロベンズアミド（１０９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（６００μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）および再結晶により精製し、標題化合物３２ｍｇ（収率３８％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物４６、６３、６９、７５、７６、９２〜９５、９７〜１００、１２９、１３０、１３１および１４２〜２６７を合成した。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物４１）の合成≫
Figure 0006870869
（４１−１）Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（化合物４１−１）の合成
４−ヒドロキシベンゾニトリル（５．９５ｇ，５０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（５．２１ｇ，７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６．３０ｇ，７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）混合溶液を加熱還流下２２時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水（６０ｍＬ）を加えて濾過し、水で洗うことで標題化合物７．５ｇ（収率９９％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ １５３
（４１−２）１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物４１）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（７７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１４８ｍｇ（収率８３％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物４５）の合成≫
Figure 0006870869
（４５−１）１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニトリル（化合物４５−１）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（２６０ｍｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２００ｍｇ（収率９９％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２１
（４５−２）１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−３−カルボキシミダミド（化合物４５−２）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（１１４ｍｇ）を加えた。反応は加熱還流下１８時間行った。室温に冷却後、メタノールを減圧留去した後、得られた残渣を水に懸濁させることにより結晶を析出させた。この結晶をろ過により取り出し、よく乾燥させることで、標題化合物１５０ｍｇ（収率６５％）を得た。
（４５−３）１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物４５）の合成
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（８９ｍｇ）および１，１’−カルボニル ジイミダゾール（１０４ｍｇ）のＤＭＦ ５ｍＬ）溶液を５０度で３０分間撹拌した。この溶液に１−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−５−オキソピロリジン−３−カルボキシミダミド（１００ｍｇ）を加えた。反応は８０度で３０分間、続いて１１０度で３時間行った。反応液を室温へ冷却後、水（３０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物３５ｍｇ（収率２１％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物１２８を合成した。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛４−（フルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物５３）の合成≫
Figure 0006870869
（５３−１）４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（化合物５３−１）の合成
４−フルオロメトキシベンゾニトリル（１．５１ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．７６ｇ，１１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ，１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）混合溶液を加熱還流下４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水（３０ｍＬ）を加えて濾過し、水で洗うことで標題化合物１．４８ｇ（収率８２％）を得た。
（５３−２）１−（４−クロロフェニル）−４−［３−｛４−（フルオロメトキシ）フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−２−オン（化合物５３）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、４−（フルオロメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（９２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１５１ｍｇ（収率７８％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
≪（Ｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−３−オン（化合物５７）の合成≫
Figure 0006870869
（５７−１）（Ｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−３−オン（化合物５７）の合成
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−クロロベンゾイル）−５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−３−オール（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１５１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物６３ｍｇ（収率９８％）を得た。
≪１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物６２）の合成≫
Figure 0006870869
（６２−１）１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物６２−１）の合成
イタコン酸（２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタナミン（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合溶液を１００℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に水（３０ｍＬ）を加えて２０分間撹拌して結晶化させ濾過し、水で洗うことで標題化合物４．５ｇ（収率８９％）を得た。
（６２−２）４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オン（化合物６２−２）の合成
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（５４８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３５７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（４０４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋ ＝ ４５７
（６２−３）４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物６２−３）の合成
先に粗生成物として得た４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロリジン−２−オンのアセトニトリル（４ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合溶液に、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（４．４ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール）を用いて精製し、標題化合物４６５ｍｇ（収率７９％（２工程））を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］− ＝ ２９４
（６２−４）１−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物６２）の合成
４−｛３−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（１４８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロピリジン（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下トルエン（５ｍＬ）を加え１２０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却後、セライト濾過し、酢酸エチルで洗った後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１６０ｍｇ（収率８１％）を得た。得られた化合物は、エタノールにより再結晶を行った。
≪１−（４−クロロベンジル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物６４）の合成≫
Figure 0006870869
（６４−１）１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−ピロリジン−３−カルボン酸（化合物６４−１）の合成
イタコン酸（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）とパラクロロベンジルアミン（１．２８ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。その後溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸−ヘキサン（１：９）の混合液にて洗浄し、標題化合物２．３ｇ（収率９２％）を得た。
（６４−２）１−（４−クロロベンジル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物６４）の合成
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−オキソピロリジン−３−カルボキン酸（１７７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１６０ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシミダミド（２３１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。さらに、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサン（１：９）の混合液にて洗浄し、標題化合物４８ｍｇ（収率１４％）を得た。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（化合物７３）の合成≫
Figure 0006870869
（７３−１）１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物７３−１）の合成
アセチルクロライド（０．２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１２ｇ，５０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸メチル（５．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え６４℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノールにより再結晶することで、標題化合物８．２ｇ（収率６５％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２５４
（７３−２）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物７３−２）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ，５．１ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（０．３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（０．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２８４
（７３−３）１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物７３−３）の合成
先に粗生成物として得たメチル１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレートのメタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム１水和物（１．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）を加え７５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ２６８
（７３−４）３−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（化合物７３−４）の合成
先に粗生成物として得た１−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にベンゾイルクロライド（３．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）を加え室温で時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノールエタノール）を用いて精製し、標題化合物３７３ｍｇ（収率２０％（３工程））を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ３７２
（７３−５）｛１−（４−クロロフェニル）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソピロリジン−３−イル｝メチルベンゾエート（化合物７３−５）の合成
３−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、２，２−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミダミド（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１９時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物５１ｍｇ（収率３１％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ−Ｈ］− ＝ ５５２
（７３−６）１−（４−クロロフェニル）−４−［３−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（化合物７３）の合成
［１−（４−クロロフェニル）−３−［３−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−オキソピロリジン−３−イル］メチルベンゾエート（５１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム１水和物（２３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）混合溶液を室温で１８時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物３４ｍｇ（収率８４％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物７２および９０を合成した。
≪４−クロロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド（化合物７８）の合成≫
Figure 0006870869
（７８−１）２−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−３−ヒドロキシプロピオン酸（化合物７８−１）の合成
ＤＬ−セリン（１０ｇ，９５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．２ｇ，９５ｍｍｏｌ）に水（１００ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した後、４−クロロベンゾイルクロライド（１２．２ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水層を濃塩酸を用いて酸性とし、０℃で撹拌し結晶を析出させ、得られた結晶を濾過し、水で洗うことで標題化合物１５．４ｇ（収率６７％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２４４
（７８−２）４−クロロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−１−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］エチル｝ベンズアミド（化合物７８）の合成
２−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−３−ヒドロキシプロピオン酸（８４０ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（６１５ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（５２５ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、ヘキサン／酢酸エチルを用いて再結晶し、標題化合物１２０ｍｇ（収率１０％）を得た。
≪（Ｓ）−３−（４−クロロベンズアミド）−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパノイックアシッド（化合物８１）の合成≫
Figure 0006870869
（８１−１）３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物８１−１）の合成
Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−アスパラギン酸メチルエステル（２．０４ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．４６ｇ，９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分撹拌した。その後Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシミダミド（１．６５ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化合物３．２９ｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
（８１−２）３−アミノ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物８１−２）の合成
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル（１．２９ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を氷冷下で滴下し、そのまま３０分撹拌した。その後反応液を室温へと昇温し、３．５時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧下留去することで、標題化合物を粗生成物として得た。
（８１−３）３−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル（化合物８１−３）の合成
先に粗生成物として得た３−アミノ−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステルをジクロロメタン（１４．５ｍＬ）に溶かし、得られた溶液にパラクロロ安息香酸（５１１ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド モノヒドロクロライド（６８１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化合物１．２８ｇ（収率９６％）を得た。
（８１−４）（Ｓ）−３−（４−クロロベンズアミド）−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸（化合物８１）の合成
３−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル（６７１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−水（２：１，９ｍＬ）の混合液に溶解させ、得られた溶液に水酸化リチウム１水和物（１５０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。その後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止させた後、混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物６４３ｍｇ（収率９９％）を得た。
≪（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物８６）の合成≫
Figure 0006870869
（８６−１）（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−４−クロロベンズアミド（化合物８６）の合成
３−［（４−クロロフェニル）ホルムアミド］−３−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピオン酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（６００μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後２８％アンモニア水溶液（４００μｌ）を再度加えて室温で１８時間攪拌し、反応液を８０℃まで昇温してそのまま終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、生じた結晶を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）の混合液にて洗浄することで、標題化合物２８ｍｇ（収率３７％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物８７および８８を合成した。
≪４−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェノール（化合物８９）の合成≫
Figure 0006870869
（８９−１）４−｛５−［１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェノール（化合物８９）の合成
インドール−３−乳酸（１１３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液を５０℃で１５分間撹拌した後、Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼン−１−カルボキシイミダミド（７７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、標題化合物１６０ｍｇ（収率ｑｕａｎｔ．）を得た。
≪（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９１）の合成≫
Figure 0006870869
（９１−１）Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル｝−３−クロロベンゼン−１−スルホンアミド（化合物９１−１）の合成
５−｛１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（３１４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２５０μｌ，１．８ｍｍｏｌ）と３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロライド（２４５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液に水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物１１４ｍｇ（収率２５％）を得た。
（９１−２）（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物９１）の合成
Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル｝−３−クロロベンゼン−１−スルホンアミド（１１４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（５００μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）および再結晶により精製し、標題化合物５１ｍｇ（収率５５％）を得た。
≪（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物９６）の合成≫
Figure 0006870869
（９６−１）２−（｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル｝アミノ）エタン−１−オール（化合物９６−１）の合成
５−｛１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（４０８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２−ヨードエタノール（８７μｌ，１．１ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３９１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。その後、混合液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
（９６−２）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル｝−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物９６−２）の合成
先に粗生成物として得た２−（｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル｝アミノ）エタン−１−オールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラン（１：２）の混合溶液（９ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、パラクロロ安息香酸（２４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドｎ−水和物（４８４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）および水（２００μｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。その後水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物１７６ｍｇ（収率３０％（２工程））を得た。
（９６−３）（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物９６）の合成
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エチル｝−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（１７６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（９００μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後水を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサン（１：９）の混合液にて洗浄し、標題化合物２６ｍｇ（収率１８％）を得た。
≪２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エタン−１−オール（化合物１０１）の合成≫
Figure 0006870869
（１０１−１）２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝エタン−１−オール（化合物１０１）の合成
インドール−３−乳酸（１０３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合溶液を５０℃で２０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシイミダミド（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１９時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製した後、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化させ、標題化合物３５ｍｇ（収率１８％）を得た。
≪４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物１０２）の合成≫
Figure 0006870869
（１０２−１）５，５−ジエチル ２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−５，５−ジカルボキシレートの合成
１，３−ジエチル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロパンジオエート（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）のアセトン（２５ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（３．７ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸１水和物（３．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（１．０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後トリエチルアミンを加えて反応を停止させ、沈殿物をろ過により取り除いた後、混合液を減圧下濃縮した。得られた混合物をジエチルエーテルに溶解させた後、水を加えジエチルエーテルにより抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６１．１０
（１０２−２）５−（エトキシカルボニル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−５−カルボン酸（化合物１０２−１）の合成
先に粗生成物として得た５，５−ジエチル２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−５，５−ジカルボキシレートをエタノール（１８ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、水（１８ｍｌ）および水酸化ナトリウム（８３４ｍｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後クエン酸水溶液を加えて反応を停止させた後、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物として標題化合物を得た。
（１０２−３）２，２−ジメチル５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（化合物１０２−２）の合成
先に粗生成物として得た５−（エトキシカルボニル）−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−５−カルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．５１ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０分撹拌した。その後Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシミダミド（１．５５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物２．４５ｇ（収率８３％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４１７
（１０２−４）２，２−ジメチル５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，３−ジオキサン−５−カルボキサミド（化合物１０２−３）の合成
２，２−ジメチル５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，３−ジオキサン−５−カルボン酸エチルエステル（８０１ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（４ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。その後２８％アンモニア水溶液（１ｍｌ）を追加で加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を混合し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化合物４３９ｍｇ（収率５９％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３８８．０５
（１０２−５）２−アミノ−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（化合物１０２−４）の合成
２，２−ジメチル５−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１，３−ジオキサン−５−カルボキサミド（７４．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に炭酸水素ナトリウム（３６．５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（６８．２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で４０分撹拌した。その後塩酸を加えて酸性条件とし、８５℃でさらに１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を粗生成物として得た。
（１０２−６）４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−２−イル）ベンズアミド（化合物１０２）の合成
先に粗生成物として得た２−アミノ−２−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフラン（４：５）の混合溶液（３．６ｍｌ）に溶解させて得られた溶液に、パラクロロ安息香酸（４３．２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドｎ−水和物（７２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および水（２００μｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。その後飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させ、混合液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を混合し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物１９ｍｇ（収率２２％（２工程））を得た。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１０３）の合成≫
Figure 0006870869
（１０３−１）１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−３−カルボヒドラジド（化合物１０３−１）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボヒドラジド（０．２ｇ）と４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１６ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらＤＭＴ−ＭＭ（２６２ｍｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応後、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物３５０ｇ（収率９９％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４２
（１０３−２）１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１０３）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−３−カルボヒドラジド（１００ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（７０ｍｇ）を加えた。反応は室温で４時間行った。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物６０ｇ（収率６３％）を得た。
≪（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）ベンズアミド（化合物１０４）の合成≫
Figure 0006870869
（１０４−１）ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン−２−イル）カルバメート（化合物１０４−１）の合成
Ｂｏｃ−Ｌ−セリン（５００ｍｇ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（５３６ｍｇ）のエタノール／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液にＤＭＴ−ＭＭ（８０９ｍｇ）を室温で撹拌しながら加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物１ｇ（収率９９％）を得た。
（１０４−２）ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン−２−イル｝カルバメート（化合物１０４−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン−２−イル）カルバメート（１ｇ）およびイミダゾール（８３６ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７４０ｍｇ）を加え、１８時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物１．２ｇ（収率９４％）を得た。
（１０４−３）ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル｝カルバメート（化合物１０４−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−オキソ−１−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジニル｝プロパン−２−イル｝カルバメート（１．２ｇ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（１．１ｇ）を加え、４時間撹拌した。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）により精製することで、標題化合物７００ｍｇ（収率６０％）を得た。
（１０４−４）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（化合物１０４−４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル｝カルバメート（７００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらＴＢＡＦ（１ｍＬ）を加えた。反応は室温で１時間行った。反応終了後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）により精製することで、標題化合物５００ｍｇ（収率９２％）を得た。
（１０４−５）２−アミノ−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エタン−１−オール塩酸塩（化合物１０４−５）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら４Ｍ塩酸のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を加えた。反応は室温で５時間行った。反応終了後、反応液のジクロロメタンと残存している塩酸を減圧留去した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。
（１０４−６）（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）ベンズアミド（化合物１０４）の合成
２−アミノ−２−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エタン−１−オール塩酸塩（２３０ ｍｇ）と４−クロロ安息香酸（１１１ｍｇ）をエタノール／飽和炭酸水素ナトリウム水（５ｍＬ／２ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に室温で撹拌しながらＤＭＴ−ＭＭ（２３４ｍｇ）を加えた。反応は室温で一晩行った。反応後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）により精製することで、標題化合物１６０ｍｇ（収率５３％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物１０５〜１１４、１２０、１２５および１２７を合成した。
≪４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）ベンズアミド（化合物１１５）の合成≫
Figure 0006870869
（１１５−１）４−クロロ−Ｎ−（１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）ベンズアミド（化合物１１５）の合成
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）ベンズアミド（６００ｍｇ）およびＤＭＡＰ（５１ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下撹拌しながらトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（３４８ｍｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２００ｍｇ（収率３５％）を得た。
≪Ｎ−（２−アミノ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）−４−クロロベンズアミド（化合物１１６）の合成≫
Figure 0006870869
（１１６−１）Ｎ−（２−アミノ−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝エチル）−４−クロロベンズアミド（化合物１１６）の合成
４−クロロ−Ｎ−（１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝ビニル）ベンズアミド（５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら２８％アンモニア水（１ｍＬ）を加えた。反応は４０度で１８時間行った。反応終了後、反応液を室温に冷却し、エタノールを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エタノール）により精製することで、標題化合物２３ｍｇ（収率４４％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物１１７〜１１９を合成した。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２１）の合成≫
Figure 0006870869
（１２１−１）５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（化合物１２１−１）の合成
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５００ｍｇ）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液にクロロカルボニルスルフェニルクロライド（０．２５ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。反応は１２０度で１６時間行った。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物４５０ｍｇ（収率７０％）を得た。
（１２１−１）１−（４−クロロフェニル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２１）の合成
５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２−オン（２７０ｍｇ）および１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニトリル（２２６ｍｇ）のｃｉｓ−デカヒドロナフタレン（５ｍＬ）溶液を２００度で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２０ｍｇ（収率４．４％）を得た。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２２）の合成≫
Figure 0006870869
（１２２−１）１−（４−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１２２−１）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ）、塩化アンモニウム（５８ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（６５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を９０度で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、反応液に５％塩酸（３０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合液からジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）により精製することで、標題化合物１９０ｍｇ（収率８０％）を得た。
Ｍｓ ｍ／ｚ （ＡＰＣＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２６４
（１２２−２）１−（４−クロロフェニル）−４−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２２）の合成
１−（４−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン（１９０ｍｇ）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２３７ｍｇ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）、塩化リチウム（１５ｍｇ）およびジ−μ−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）カッパー（ＩＩ）］クロライド（４１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液を酸素雰囲気下室温で２４時間撹拌した。２４時間後、１０％アンモニア水（１５ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物からジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物１３ｍｇ（収率３．４％）を得た。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２３）の合成≫
Figure 0006870869
（１２３−１）１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２３）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボニトリル（３２７ｍｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジミダミド塩酸塩（２００ｍｇ）、炭酸セシウム（８８６ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を脱水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に懸濁させた。反応は１２０度で２４時間行った。室温に冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、続いて５％炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）により精製することで、標題化合物４ｍｇ（収率１％）を得た。
≪１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２４）の合成≫
Figure 0006870869
（１２４−１）１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２４−１）の合成
１−（４−クロロフェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物，７５ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、４−トリフルオロメトキシフェナシルブロミド（３９１ｍｇ）を加えた。反応は１１０度で３時間、続いて室温で１８時間行った。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合物から酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン）により精製することで、標題化合物１００ｍｇ（収率１８％）を得た。
（１２４−２）１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−２−オン（化合物１２４）の合成
１−（４−クロロフェニル）−４−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）と酢酸アンモニウム（５２ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を１２０度で８時間撹拌した。その後、反応液を室温に冷却させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物２０ｍｇ（収率２０％）を得た。
≪（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物１２６）の合成≫
Figure 0006870869
（１２６−１）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シアノエチル）カルバメート（化合物１２６−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−（１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキシプロパン−２−イル）カルバメート（８００ｍｇ）のドライＴＨＥ（５０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらバージェス試薬（１．２ｇ）を加えた。反応は室温で１８時間行った。反応後、水（１０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合液に飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物６００ｍｇ（収率７９％）を得た。
（１２６−２）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物１２６−２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−シアノエチル）カルバメート（６００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ）を加えた。反応は加熱還流下１８時間行った。室温に冷却後、メタノールを減圧留去した後、得られた残渣を水に懸濁させることにより結晶を析出させた。この結晶をろ過により取り出し、よく乾燥させることで、標題化合物１２０ｍｇ（収率１８％）を得た。
（１２６−３）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバメート（化合物１２６−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（４００ｍｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２４７ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１６２ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合溶液を５０℃で２０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−カルボキシイミダミド（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。反応後、反応液を室温まで冷却し、これに飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え反応を停止させた。この混合液から酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製することにより標題化合物１２０ｍｇ（収率２０％）を得た。
（１２６−４）（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタン−１−オール（化合物１２６−４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）カルバメート（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応は室温で４時間行った。反応後、反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え希釈し、この溶液から１０％塩酸（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、この溶液からジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより標題化合物４５ｍｇ（６５％）を粗精製物として得た。得られた粗精製物はさらなる精製をせずに次の反応に用いた。
（１２６−５）（（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）ベンズアミド（化合物１２６）の合成
（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタン−１−オール（４５ｍｇ）と４−クロロ安息香酸（３２ｍｇ）をＴＨＦ／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合液に溶解させ、この溶液に室温で撹拌しながらＤＭＴ−ＭＭ（８６ｍｇ）を加えた。反応は室温で一晩行った。反応後、反応液に水を加え反応を停止させた。この混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製することで、標題化合物６０ｍｇ（収率９０％）を得た。
上記と同様の方法により、化合物１２８を合成した。
表２に、化合物１〜１３３および１４２〜２６７を示す。
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＜３．チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アッセイによるアミロイド線維形成阻害活性の評価＞
上記化合物１〜１３３および１４２〜２６７のＧＡβ依存性アミロイド線維形成に対する阻害活性を、ＴｈＴアッセイにより評価した。
（１）Ａβ溶液の調製
ヒトＡβ１−４０（ｃａｔ．＃ ４３０７−ｖ、ペプチド研究所製）を０．０２％のアンモニア溶液に溶解し（４００μＭ）、１００，０００ｒｐｍで３時間遠心分離した（Ｓ１１０ＡＴローター、日立社製）。上清の上層約３分の２を回収し、タンパク質濃度を計測した。Ａβ溶液は小分けして、使用時まで−８０℃に保存した。使用直前に融解し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ：ｃａｔ．＃ １００１０、ライフテクノロジーズ社製）を用いて７５μＭに希釈した。
（２）ＧＭ１含有リポソームの調製
クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を溶媒として、各１００ｍＭのコレステロールおよびスフィンゴミエリン（ともにシグマアルドリッチ社製）の混合溶液を調製した。この混合溶液に、ＧＭ１（ｃａｔ．♯ １０６１、マトレヤ社製）を５０ｍＭ濃度になるように溶解した。この脂質混合溶液をガラス試験管に小分け分注し、使用時まで−２０℃に保存した。使用前に融解し、クロロホルム／メタノール混合液（１：１）を加えて混合した後、懸濁液に窒素ガスを当てることで溶媒を除去した。乾燥した脂質混合物を、ＧＭ１濃度が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁し、液体窒素を用いて５回凍結融解を行った。この脂質懸濁液を１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、沈殿物をＧＭ１が２．５ｍＭになるようにＰＢＳに再懸濁した。マイクロチップを備えた超音波破砕機（ＸＬ−２０００、ＭＩＳＯＮＩＸ社製）を用いて、この懸濁液が透明になるまで氷上で１０秒間の超音波処理を繰り返し、ＧＭ１含有リポソームを調整した。使用直前にＰＢＳを加え、ＧＭ１濃度が７５０μＭになるように希釈した。
（３）化合物溶液の調製
化合物１〜１３３および１４２〜２６７は、ＤＭＳＯで１０ｍＭおよび２ｍＭ溶液をそれぞれ作製した。使用直前にＰＢＳで７５μＭまたは１５μＭに希釈した。
（４）ＧＡβ依存性アミロイド線維形成
９６ウェルマイクロプレートに、上記（１）で調製された７５μＭのＡβ溶液と、（３）で調製された化合物溶液もしくは０．７５％ＤＭＳＯを５μｌずつ混合し、室温で１０分間インキュベートした。次いで、（２）で調製された７５０μＭのＧＭ１含有リポソームを各ウェルに５μｌずつ加え、３７℃で１８時間インキュベートした。
（５）ＴｈＴアッセイ
ＴｈＴ（シグマアルドリッチ社製）を５０ｍＭのグリシン−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．５）を用いて５μＭに調製した。測定直前に（４）の各ウェルから１０μｌを９６ウェルブラックプレートに移した。マルチプレートリーダー（ＡＲＶＯ−ＨＴＳ、パーキンエルマー社製）を用い、インジェクターから５μＭのＴｈＴ溶液を５０μｌずつ、各ウェルに加えた後、アミロイド線維に結合したＴｈＴの至適蛍光（励起波長４３０ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍ）を測定した。
ＴｈＴの蛍光強度が、アミロイド線維の形成度合いを示す。化合物を添加しない場合のＴｈＴ蛍光強度に対する、化合物添加時のＴｈＴ蛍光強度の比を求めることにより、当該化合物によるアミロイド線維形成阻害率を算出した。化合物の最終濃度が２５μＭのときの阻害率が４０％未満のものをＣ、４０％以上８０％未満のものをＢ、８０％以上のものをＡと評価した。
表３に、化合物１〜１３３および１４２〜２６７のアミロイド線維形成阻害活性についてのＡＢＣ評価を示す。化合物１〜１３３および１４２〜２６７はいずれもアミロイド線維形成に対する阻害活性を有することが確認された。特に、阻害活性がＡ評価の化合物のうちいくつか（例えば３９、１２９、１３２および１３３）は、ＧＡβを特異的に認識しアミロイド線維の形成を抑制することが知られる抗ＧＡβモノクローナル抗体である４３９６Ｃ抗体（特許第４１０２８５０号）とほぼ同等の高いアミロイド線維形成阻害活性を有するものであることが確認された。
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Claims (5)

  1. 表１Ａ〜表１Ｑに記載の化合物番号２、５〜７、９、１１〜１３、１７、１９、２０、３９、４６、６３、６８、６９、７１、７５、７６、７８、８０、８１、８３、８７、９１〜９４、９６、９７、９９、１００、１０２、１０４、１０６、１０７、１１２、１１６〜１１９、１２５〜１３０、１３２、１３３、１４２〜１４８、１５０〜１５３、１５６〜１５８、１６１〜１７０、１７２、１７５〜１７９、１８１〜２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０〜２２７、２２９〜２３９、２４２および２４５〜２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含んでなる、アミロイド線維形成抑制剤。
  2. 前記化合物が、化合物番号３９、６３、６９、７８、８０、８３、９２〜９４、１１４、１１６、１２５、１２９、１３０、１３２、１３３、１４３、１４４、１４６、１５０、１５７、１６４、１６５、１６７、１６８、１７２、１７５〜１７７、１８３、１８８、１９２、１９５、１９６、１９８、１９９、２０１、２０３、２０７、２０９〜２１１、２２０〜２２２、２２４、２３２、２３６、２３７、２６６および２６７の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のアミロイド線維形成抑制剤。
  3. 請求項１または２に記載のアミロイド線維形成抑制剤を含有する神経変性疾患の治療薬または予防薬。
  4. 前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項３に記載の治療薬または予防薬。
  5. 表１Ａ〜表１Ｑに記載の化合物番号５、６、９、１１〜１３、１７、１９、２０、３９、４６、６３、６８、６９、７１、７５、７６、７８、８０、８１、８３、８７、９１〜９４、９６、９７、９９、１００、１０２、１０４、１０６、１０７、１１２、１１６〜１１９、１２５〜１３０、１３２、１３３、１４２〜１４８、１５０〜１５３、１５６〜１５８、１６１〜１７０、１７２、１７５〜１７９、１８１〜２１２、２１４、２１５、２１７、２１８、２２０〜２２７、２２９〜２３９、２４２および２４５〜２６７の化合物からなる群から選択される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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