JP2009500436A - レニンの活性に依存する疾病の診断および治療処置に有用なピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R2は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり;
R3は、水素、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキルであり;、
R4は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり;
Tはメチレン(CH2)またはカルボニル(C(=O))である]
の化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩に関する。
式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H(特にR2としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルの場合){式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、各場合においてアルキレンは直鎖型であっても分枝型であってもよく、非置換であっても、あるいは(好ましさの程度は低いが)例えば置換アルキルに関して定義されたような1以上の部分、特に、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてもよく、rおよびsは各々他とは独立に0または1であり、XおよびYは各々、存在する場合には他とは独立に、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−、−O−CO−NV−、−NV−SO2−NV−であり、ここで、Vは水素または上記で定義されたような非置換もしくは置換アルキル、特に、C1−C7−アルキルであるか、あるいはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキルである}の置換基;ここで、該置換基(substitutent)−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−Hは好ましくは、C1−C7−アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルなど)、ハロ−C1−C7−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル(3−メトキシプロピルまたは2−メトキシエチルなど)、ω−ヒドロキシ−C2−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル(アミノメチルなど)、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ(トリフルオロメチルチオなど)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルである;
からなる群から独立に選択される1個以上、特に1〜3個の部分で置換されている;
下記の本発明の好ましい態様群は排他的なものとみなされるべきではなく、一般表現または記号をより具体的な定義に置き換えるために、化合物の一部を上記の定義を用いて相互交換したり交換したり、あるいは適当であれば省いたりすることができ、より具体的な各定義は、他のいずれのものとも独立に、他のより一般的な表現または記号の、1以上の他のより具体的な定義と独立に、または一緒に導入することができる。
R1が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R2が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R3が水素または非置換もしくは置換アルキルであり;
R4が非置換もしくは置換アルキルまたはアシルであり;かつ
Tがカルボニル(C(=O))である、
(ここで、好ましくは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールおよび/またはアシルは好ましい定義として上記で定義された通りである)
式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩に関する。
R2がフェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル,ジ−(フェニル)−C1−C7−アルキル、インデニル−C1−C7−アルキル、(フェニル−C3−C8−シクロアルキル)−C1−C7−アルキル、(フェニル)−(ピリジル)−C1−C7−アルキル、インドリル−C1−C7−アルキル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−イル、(C1−C7−アルコキシ)−ジ(フェニル)−C1−C7−アルキルまたは(C1−C7−アルコキシカルボニル)−ジ−(フェニル)−C1−C7−アルキルであり、以上にR2に関して記載された各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたは4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−イルは非置換か、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシおよびC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されており;
R3が水素、C1−C7−アルキルまたはフェニル−C1−C7−アルキルであり、ここで、フェニルは非置換か、またはC1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されており;
Tがカルボニルである、式Iの化合物が極めて好ましい。
好ましくは、R1は水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル;より好ましくは、水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキルまたはフェニル−C1−C7−アルキルである。
好ましくは、R2は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル、より好ましくは、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ジ−(フェニル)−C1−C7−アルキル、インデニル−C1−C7−アルキル、(フェニル−C3−C8−シクロアルキル)−C1−C7−アルキル、(フェニル)−(ピリジル)−C1−C7−アルキル、インドリル−C1−C7−アルキル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−イル、(C1−C7−アルコキシ)−ジ(フェニル)−C1−C7−アルキルまたは(C1−C7−アルコキシカルボニル)−ジ−(フェニル)−C1−C7−アルキルであり、R2に関して以上に記載された各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたは4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−イルは非置換か、または好ましくは、C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシおよびC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されている。
好ましくは、Tはカルボニル(C(=O))である。
好ましくは、R3は水素または非置換もしくは置換アルキルであり;より好ましくは、水素、C1−C7−アルキル、フェニル(pheny)−C1−C7−アルキルまたはC3−C7−シクロアルキル−C1−C7−アルキルであり、ここで、フェニルまたはシクロアルキルは非置換か、またはC1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルおよびシアノ、より好ましくは、水素、C1−C7−アルキルまたはフェニル(pheny)−C1−C7−アルキルからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されており、ここで、フェニルは非置換か、またはC1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されており、最も好ましくは、R3は水素、メチル、イソブチル、ベンジルまたは−CH2−シクロプロピルである。
R3が非置換もしくは置換アルキルである場合、好ましくはC1−C7−アルキル、より好ましくはC1−C4−アルキルである。このアルキル部分は本明細書に記載されているように、好ましくは、フェニルまたはC3−C7−シクロアルキル(ここで、フェニルまたはシクロアルキルは非置換または置換である)で置換されていてもよい。
好ましくは、R4は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル、例えば、非置換もしくは置換アルキルまたはアシル、さらに好ましくは、フェニル−C1−C7−アルキル(ここで、フェニルは非置換か、またはハロおよびC1−C7−アルコキシからなる群から独立に選択される1個以上(one or ore)、例えば3個までの部分で置換されている)、特に、2−、3−または4−クロロフェニルメチル)、C1−C7−アルカノイル(非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルアミノおよびC1−C7−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個まで、例えば1または2個の部分で置換されている)、特に、アセチル、2−メチル−プロピオニル、2−エチル−ブチリル、3−メチル−ブチリル、3,3−ジメチル−ブチリル、2,2−ジメチル−プロピオニル、3,3−ジメチル−ブチリル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオニル、N,N−ジメチル−アミノ−アセチル、2−(N−アセチルアミノ)−4−メチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、特に、4−メチル−ベンゾイルまたは3,4−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−C2−C7−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または1個以上、特に3個までのC1−C7−アルコキシ置換基(substitutents)で置換されている)、特に、3−フェニル−プロピオニル、2,2,−ジメチル−2−フェニルアセチルまたは3−エトキシフェニルアセチル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル(=シクロアルカンカルボニル)(非置換か、またはC1−C7−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、例えば4個までの置換基で置換されている)、特に、シクロプロピルカルボニル、2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、1−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは1−シアノ−シクロプロピルカルボニル、ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル、特に、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、特に、テトラヒドロフラン−2−カルボニル、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはC1−C7−アルカノイルで置換されている)(1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニルなど)、C1−C7−アルキルスルホニル(メチルスルホニルなど)、(フェニル−もしくはナフチル)−C1−C7−アルキルスルホニル、特に、フェニルメタンスルホニル、または(非置換もしくは[C1−C7−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−C1−C7−アルキル−、C1−C7−アルキルオキシ−、フェニル−C1−C7−アルコキシ−、ハロ−C1−C7−アルキルオキシ−、フェノキシ−、C1−C7−アルカノイルアミノ−、C1−C7−アルキルスルホニル、シアノおよび/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルであり、ここで、1を超える置換基が存在する場合には、それらの置換基は記載のもの、特に、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフタレン−1−スルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、トルエン−4−スルホニル、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−4−スルホニル、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメチルスルホニル、4−クロロ−ベンゼンスルホニル、3−クロロ−ベンゼンスルホニル、2−クロロ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジクロロベンゼンスルホニル、3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、3−メトキシ−ベンゼンスルホニル、4−メトキシ−ベンゼンスルホニル、2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、2−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、4−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、3−アセチル−ベンゼンスルホニル、4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、4−シアノ−ベンゼンスルホニル、3−シアノ−ベンゼンスルホニル、2−シアノ−ベンゼンスルホニルまたは4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−2−スルホニル、特に、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル、キノリン−スルホニル、特に、キノリン−8−スルホニル、(C1−C7−アルカノイルアミノおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル、特に、2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル、(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、特に、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル、ピリジン−スルホニル(ピリジン−3−スルホニルなど)、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、(非置換もしくはC1−C7−アルキル−および/またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルもしくはC3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、特に、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、特に、N−tert−ブチル−アミノカルボニル、N−フェニル−アミノカルボニル、N−(3−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルもしくはフェニル−C1−C7アルキルアミノカルボニル、特に、N−ベンジル−アミノカルボニル、または(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル(napthyl)−C1−C7−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、C1−C7−アルコキシカルボニル、特に、tert−ブチルオキシカルボニルもしくはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニルから独立に選択される。
(a)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−カルボニル
このアリール部分の好ましい例としては、6〜22個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環のうちの一方は他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換または二置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、C1−C7−アルキル(メチルなど)、−O−C1−C7−アルキル(OMeなど)、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ(Clなど)、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル(O−C3H6OCH3など)ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル、または非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−C1−C4−アルキル(ヘテロシクリル−CH2など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはN原子および/またはO原子を含む、好ましくは単環式5員もしくは6員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくは、C1−C7−アルキルおよび/または−O−C1−C7−アルキルである。
このヘテロシクリル部分の好ましい例は、単環式環または二環式環である。3〜14員、より好ましくは5〜11員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型の環構造または芳香環構造であり得る。ヘテロシクリル部分は好ましくは、O、NまたはS、より好ましくはOまたはNから選択される1、2または3個、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む5員環または6員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、特に、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルまたはピリジル、あるいは好ましくは少なくとも1つの窒素原子および/またはS原子を含む9員〜11員の二環式環構造、特に、インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾフラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチオペニル(benzothiopenyl)、より好ましくはベンゾチオペニル(benzothiopenyl)である。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−C1−C7−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル(アセチルなど)、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のC3−C8−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−C1−C4−アルキル(ヘテロシクリル−CH2など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはNおよび/またはO原子を含む、好ましくは単環式5員または6員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくは、C1−C7−アルカノイル、シアノ、またはピリジルである。最も好ましくは、このヘテロシクリル部分は非置換か、または上記のような一置換である。
このシクロアルキル部分の好ましい例は、単環式環、好ましくはC3−C8−シクロアルキル、より好ましくはC3、C4、C5、およびC6−シクロアルキルである。このシクロアルキル部分は置換であっても非置換であってもよい。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。シクロアルキル部分の好適な置換基は、本明細書に定義される通りであり、好ましくは、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−C1−C4−アルキル(ヘテロシクリル−CH2など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはN原子および/またはO原子を含む、好ましくは単環式5員または6員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルボキシル、およびシアノであり、これにより、好適なフェニル置換基としては、C1−C7−アルキル(メチルなど)、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがあり、最も好ましくは、シクロアルキルは非置換か、またはカルバモイル、シアノ、ピリジル、テトラゾリルもしくはフェニルにより置換されている。
このアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい、分枝型または直鎖型C1−C7−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝型アルキル(イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチルなど)、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピル、1,2−ジメチル−プロピル、1−エチル−2−メチル−プロピル、または3−メチル−ブチルである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくは、メチル、エチルまたはn−プロピルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換、より好ましくは一置換である。このアルキル部分の好適な置換基は、本明細書に定義される通りであり、好ましくは、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−二置換アミノカルボニル(CONHMeなど)、N−モノ−もしくはN,N−二置換アミノ(NMe2など)、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル(COOMeなど)、シアノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−C1−C4−アルキル(ヘテロシクリル−CH2など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはN原子および/またはO原子を含む、好ましくは単環式5員または6員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これにより、好適なフェニルまたはヘテロシクリル置換基としては、C1−C7−アルキル(メチルなど)、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくはC1−C7−アルキルが挙げられ、これにより、好適なアミノ置換基としては、C1−C7−アルキル(メチルなど)、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくはC1−C7−アルキルが挙げられる。最も好ましくは、このアルキル部分は非置換か、または−O−C1−C7−アルキル、ヒドロキシル、C1−C7−アルカノイルアミノ、非置換もしくは置換フェニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシまたはN−モノ−もしくはN,N−二置換アミノで一置換されている。
好ましくは、アリールアルキルはアリール−C1−6アルキル、より好ましくはアリール−C1−4アルキル、特に、アリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−C(CH3)2−、最も好ましくはアリール−CH2−である。このアルキル部分は、特にアリールアルキルがアリール−CH2−またはアリール−CH2CH2−である場合、置換されていてもよく、好ましくは、一置換されていてもよい。好ましい置換基の例としては、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、C1−C7−アルカノイルアミノ、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシルが挙げられる。
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルはヘテロシクリル−C1−6アルキル、より好ましくは、ヘテロシクリル−C1−4アルキル、特に、ヘテロシクリル−CH2−、ヘテロシクリル−CH2CH2−またはヘテロシクリル−CH2C(CH3)2−、最も好ましくは、ヘテロシクリル−CH2−である。ヘテロシクリル部分の好ましい例は、単環式環または二環式環である。3〜14員環構造、より好ましくは5〜11員環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型または芳香族であり、特に単環式部分が意図される場合には芳香環または飽和環であり、あるいは特に二環式部分が意図される場合には芳香環構造または部分飽和環構造であり、特にこれにより、これらの環の一方は芳香族であり、他方は飽和型または部分飽和型である。このヘテロシクリル部分は、O、NまたはS、より好ましくはOまたはNから選択される、好ましくは1、2または3個、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む5員または6員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル;あるいは好ましくは少なくとも1つの窒素原子および/または酸素原子を含む9〜11員の二環式環構造、特に、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、クロマニル、2H−クロメニル、3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オニル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[d]イソキサゾリル、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ベンゾ[d]イソキサゾリル、1,4,5,6,−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたは3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、より好ましくは、ピロリジニル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニルまたはベンゾオキサゾリル、最も好ましくは、テトラヒドロピラニルまたはピリジルが挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−C1−C7−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のC3−C8−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、シアノ、より好ましくは、−C1−C7−アルキルである。好適なフェニル置換基としては、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は非置換か、または−C1−C7−アルキルで一置換されている。
好ましくは、シクロアルキルアルキルはシクロアルキル−C1−6アルキル、より好ましくは、シクロアルキル−C1−4アルキル、特に、シクロアルキル−CH2−、シクロアルキル−CH2CH2−またはシクロアルキル−CH2C(CH3)2−、最も好ましくは、シクロアルキル−CH2−である。このアルキル部分は、シクロアルキル部分が結合している炭素上を含め、置換、好ましくは一置換されていてもよい。好ましい置換基の例としては、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシルが挙げられる。シクロアルキル部分の好ましい例は単環式環、好ましくはC3−C7−シクロアルキル、より好ましくはC3、C5およびC6−シクロアルキルである。このシクロアルキル部分は置換であっても非置換であってもよい。C3−シクロアルキルは好ましくは非置換であり、C5およびC6−シクロアルキルは好ましくは非置換または置換である。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。シクロアルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ、例えば−NHCOMe、−NHCOEtまたは−NHCOCHCH3)2など、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、アミノ、O−C1−C4−アルキルまたはヒドロキシである。
このアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい分枝型または直鎖型C1−C7−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピルなどである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換であり、より好ましくは一置換である。アルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−二置換アミノカルボニル(CONHMeなど)、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル(COOMeなど)、およびシアノであり、これにより、好適なフェニル置換基またはナフチル置換基としては、C1−C7−アルキル(メチルなど)、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくは、C1−C7−アルキルが挙げられ、これにより、好適なアミノ置換基としては、C1−C7−アルキル(メチルなど)、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくは、C1−C7−アルキルが挙げられる。最も好ましくは、アルキル部分は非置換であるか、または−O−C1−C7−アルキルで一置換されている。
このヘテロシクリル部分の好ましい例は単環式環または二環式環である。3〜14員、より好ましくは5〜11員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型または芳香族、特に単環式部分が意図される場合には芳香族または飽和型、より好ましくは飽和環、あるいは特に二環式部分が意図される場合には芳香環構造または部分飽和環構造であり得、特にこれにより、これらの環の一方は芳香族であり、他方は飽和型または部分飽和型である。このテロシクリル部分は、O、NまたはS、より好ましくはOまたはNから選択される、好ましくは1、2または3個、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む5員環または6員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、より好ましくは、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルが挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−C1−C7−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のC3−C8−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは、フェニル、−C1−C7−アルキルまたはC3−C8−シクロアルキルである。好適なフェニル置換基およびシクロアルキル置換基としては、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、このヘテロシクリル部分は非置換である。
好ましくは、アリールアルキルはアリール−C1−6アルキル、より好ましくはアリール−C1−4アルキル、特に、アリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−CH(CH2CH3)−、最も好ましくはアリール−CH2−である。アリール部分の好ましい例としては、6〜22個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル(OMeなど)、ハロ−C1−C7−アルキル(CF3など)、ハロ(ClまたはFなど)、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル(O−C3H6OCH3など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分上のフェニル置換基およびナフチル置換基の好適な置換基としては、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。
この非置換もしくは置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい、分枝型または直鎖型C1−C7−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、最も好ましくはtert−ブチルである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換であり、より好ましくは一置換である。アルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−二置換アミノカルボニル(CONHMeなど)、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル(COOMeなど)、およびシアノである。最も好ましくは、このアルキル部分は非置換である。
このアリール部分の好ましい例としては、6〜22個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは一置換または二置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、C1−C7−アルキル(メチルまたはイソプロピルなど)、−O−C1−C7−アルキル(OMeなど)、ハロ−C1−C7−アルキル(CF3など)、ハロ−C1−C7−アルコキシ(OCF3など)、ハロ(ClまたはFなど)、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル(O−C3H6OCH3など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ(フェニル−CH2−O−など)、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル−C1−C7−アルキル(CH2C(O)Meなど)、C1−C7−アルカノイル−アミノ(NHC(O)Meなど)、C1−C7−アルカノイル(アセチルなど)、カルボキシル、C1−C7−アルキル−スルホニル(−S(O)2Meなど)、および/またはシアノ、最も好ましくは、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルコキシ、ハロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル−アミノ、C1−C7−アルカノイル、C1−C7−アルキル−スルホニルおよび/またはシアノである。
このヘテロシクリル部分の好ましい例は単環式環または二環式環である。3〜14員、より好ましくは5〜11員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型の環構造、または芳香環構造であり得る。ヘテロシクリル部分は、O、NまたはS、より好ましくはSまたはNから選択される、好ましくは1、2または3個、より好ましくは1または2個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または硫黄原子を含む5員または6員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、ピロリル、ピペリジル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピロリジン−2−オニル、チアゾリル、またはチオフェニル、特に、チオフェニル、チアゾリル、ピリジルまたはピラゾリル、あるいは好ましくは少なくとも1つの窒素原子および/またはS原子を含む9〜11員の二環式環構造、特に、インドリル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾフラニル、キノリニル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチオフェニル、より好ましくは、キノリニルが挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−C1−C7−アルキル(メチルなど)、ハロ(Clなど)、ヒドロキシ、C1−C7−アルカノイル(アセチルなど)、C1−C7−アルカノイルアミノ(NHC(O)Meなど)、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のC3−C8−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、C1−C7−アルカノイル、シアノ、またはピリジルである。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は非置換か、またはC1−C7−アルキル、ハロ、および/またはC1−C7−アルカノイルアミノで置換されている。
好ましくは、アリールアルキルはアリール−C1−6アルキル、より好ましくはアリール−C1−4アルキル、特に、アリール−CH2−、アリール−CH2CH2−、アリール−CH(CH3)−、アリール−CH2CH(CH3)−またはアリール−CH(CH2CH3)−、最も好ましくはアリール−CH2−である。このアリール部分の好ましい例としては、6〜22個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル(OMeなど)、ハロ−C1−C7−アルキル(CF3など)、ハロ(ClまたはFなど)、−O−C1−C7−アルキレン−O−アルキル(O−C3H6OCH3など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分上のフェニル置換基およびナフチル置換基の好適な置換基としては、C1−C7−アルキル、−O−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、アリールは非置換である。
このアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい分枝型または直鎖型C1−C7−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、2,2−ジメチル−プロピルおよび1,2−ジメチル−プロピル、最も好ましくはtert−ブチルである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはn−ペンチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換、二置換または三置換、より好ましくは一置換である。アルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、O−C1−C4−アルキル(OMeなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ(−NHCOMeなど)、アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−置換アミノカルボニル(CONHMeなど)、カルボキシル、C1−C7−アルキルオキシカルボニル(COOMeなど)、およびシアノである。最も好ましくは、このアルキル部分は非置換である。
式Iの化合物またはその塩は、他の化合物に関して基本的に当技術分野で公知の方法と同様にして製造されるので、新規の式Iの化合物に関して、その方法は、好ましくは一般に、
a)R1が水素であり、R2、R3、R4およびTが以上または以下で式Iの化合物に関して定義される通りである式Iの化合物(ただし、好ましくは、R4は、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル以外の本明細書に記載の意味の1つを有する)の製造に関しては、式II:
の化合物を式III:
R4−A (III)
(式中、R4は以上または以下で式Iの化合物に関して定義される通りであり、Aは活性化ヒドロキシである)
の化合物と反応させること;または
の化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を式V:
R1−NH−R2 (V)
(式中、R1およびR2は式Iの化合物に関して定義された通りである)
の化合物と反応させること;または
R4*−NCO (VI)
(式中、R4*は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキルである)
の化合物と反応させること;または
R4**−C(=O)R4*** (VII)
(式中、炭素原子結合を有するR4**およびR4***は独立に、水素、または式VIIのオキソ(=O)基を担持する炭素を介して結合している非置換もしくは置換アルキル部分R4を完成する部分である)
のオキソ化合物と還元的アミノ化の条件下で反応させること、
および所望により、上記の方法のいずれか1以上の後に、得られる式Iの化合物またはその保護形態を異なる式Iの化合物へ変換すること、得られる式Iの塩を遊離化合物もしくは異なる塩へ変換すること、得られる式Iの遊離化合物をその塩へ変換すること、および/または得られる式Iの化合物の異性体混合物を個々の異性体へ分離すること
{ここで、いずれの出発物質(特に式II〜式VIIのもの)においても、記載されている特定の保護基の他、さらなる保護基が存在してもよく、対応する式Iの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で保護基または結合樹脂が除去される}による、特に本明細書の例示的実施例に記載されているような、または本発明の例示的実施例に記載されている方法と類似する、類似の方法またはその変形形態として少なくとも新規なものである。
上記反応の成分置換および変換の好ましい反応条件は次の通りである(または実施例で用いる方法もしくは本明細書に記載の方法と類似のものである)。
a)の反応では、反応条件および反応物は慣例のものであり、例えば、好ましくは次の通りであり得る。式IIIの活性化ヒドロキシAは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンであり得、あるいはR4がアシル以外の本明細書でR4に関して定義されるような部分である場合には、トルオルスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシなどの、酸素を介して結合したスルホン酸の部分であり得、あるいはR4がアシル部分である場合には、この活性化ヒドロキシは、酸素を介して結合した有機炭酸またはスルホン酸(従って好ましくは、C1−C7−アルカノイルは同じ酸の対称無水物または混合無水物またはアシル部分を形成し、従って対称無水物を形成する)の部分、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、ペンタフルオロフェニル、4−ニトロフェニルもしくはN−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの活性化エステルを完成する部分であり得、あるいはこの活性化ヒドロキシは、例えば、式IIおよびIIIの化合物を、好適な溶媒、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化合物炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアミノピリジン、塩化メチレン、または2種類以上のこのような溶媒の混合物と接触させること、および好適な塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)またはN−メチルモルホリン、および式IIIの酸の反応性誘導体がin situで形成される場合には、式IIIの炭酸の好ましい反応性誘導体をin situ形成する好適なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBT);ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(BOPCl);O−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU);O−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU);(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは/1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(EDC/HOBTまたはEDC/HOAt)、HOAt単独、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)、無水プロピルホスホン酸、または1−クロロ−2−メチル−プロペニル)−ジメチルアミン(=1−クロロ−N,N,2−トリメチル−1−プロペニルアミン)を添加することにより、対応するヒドロキシからin situ形成することもできる。他の数種の可能性のあるカップリング剤に関する総説としては、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。
b)の反応は好ましくは慣例の縮合または置換条件下で行う。
式Iの化合物、または直接上記手順のいずれか1つに従って、または新たな保護基(明示されていなくても同様に、変換のための出発物質続いて含める)を導入した後に得られるその保護形態は、必要であれば保護基を除去した後、既知の手順に従って式Iの異なる化合物に変換することができる。
R1*−Q (XVII)
[式中、R1*は、水素以外の式Iの化合物のR1と同様の定義であり、Qは脱離基であるか(例えば、好ましくは、クロロなどのハロから、トルオルスルホニルオキシなどの非置換もしくは置換アリール−スルホニルオキシから、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの非置換もしくは置換アルキルスルホニルオキシから選択され、この反応は例えば、アルカリ金属炭酸塩および/またはアルカリ金属炭酸水素塩(炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムおよび/または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム(NaHCO3またはKHCO3)などの弱酸のアルカリ金属塩といった塩基の存在下、好適な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよび/またはH2O中、−20〜50℃、例えば、−5〜30℃の間の好ましい温度で行う)、またはQは−CHOであり(従って、式IVの化合物はアルデヒドである)、従って、R1*はメチレン基を含む部分R1の相補的部分である(式R1*−CH2−のR1基となる)]
の化合物と、次のような還元的アミノ化条件下で反応させることにより、R1が式Iの化合物で示される水素以外の意味を有する対応する化合物に変換することができる。この反応は好ましくは、還元的アミノ化の慣例の条件下、例えば、水素などの適当な水素化剤の存在下、触媒または水素化物混合物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば、塩化メチレンまたは1,2,−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、および所望により、例えば酢酸などの炭酸中、−10℃〜50℃、例えば、0℃〜室温の間の好ましい温度で行う。
R3−Q
(式中、R3は非置換もしくは置換アルキルであり、Qは式XVIIの化合物に関して定義される通りである)
の化合物と反応させることにより導入することができる。これらの反応条件は好ましくは前段で式XVIIの化合物の反応に関して記載されている通りである。この反応は好ましくは、中央のピペリジン環の窒素に保護基が存在する状態で、すなわち、R3が水素である(後で除去される)保護形態の式Iの化合物を用いて行う。
次の出発物質(この用語には中間体も含む)およびそれらの合成の説明において、R1、R2、T、R1*、R3、R4、R4**、R4***、PG、PX、AおよびQは、直接的にまたは文脈によりそうではないことが示されない限り、個々の出発物質または中間体に関する上記または実施例で示される意味を有する。特に記載されない限り、対応する反応工程においてその反応が望まれない官能基を保護するために適当な段階で保護基を導入および除去することができ、保護基の採用、それらの導入および除去方法は上記または下記、例えば「一般法の条件」に記載されている通りである。当業者ならば、保護基が有用または必要であるかどうか、およびどの保護基が有用または必要であるかが容易に判断できよう。
の化合物またはその反応性誘導体を縮合条件下で式IX:
R2−NH−PX (IX)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
の化合物における、その後の保護基R3*の除去は、上記反応a)、また、下記「一般法の条件」のように行うことができ、R3が水素である式IIの対応する化合物が得られる。例えば、tert−ブトキシカルボニルR3*は、上記製造法a)に記載のような条件下でCF3SO3Si(CH3)3/2,6−ルチジンと反応させることにより除去することができる。
のアンモニウム塩から、この塩を保護基PGの導入下で、例えば、0〜50℃の範囲の温度、例えば室温で、水、テトラヒドロフランまたはこのような溶媒の混合物などの好適な溶媒中、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭素塩および/または炭酸水素の存在下で、保護基PGを形成する炭酸の活性形態、例えばN−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)−スクシンイミドなどの「9−フルオレニルメトキシ炭酸」の活性形態から保護基を導入することで、対応する式VIIIの保護化合物へ変換することができる。
PX*−CHO (XIII)
(式中、PX*は先ほど定義した式PX*−CH2の部分PXを完成する残基である)
の化合物を還元的アミノ化条件下で式XIV:
R2−NH2 (XIV)
(式中、R2は式Iの化合物に関して定義される通りである)
の化合物と反応させることにより製造することができ、この反応は好ましくは、−10℃〜50℃、例えば0℃〜室温の間の好ましい温度で、好適な溶媒、例えば塩化メチレンまたは1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、および所望により例えば酢酸などの炭酸中、触媒または複合水素化物、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、水素などの適当な水素化剤の存在下での還元的アミノ化の慣例条件下、例えば、アルドイミンの形成およびその直接還元下で行うことができるか、あるいは別工程で、最初のアルドイミンの形成とその後の(このアルドイミンを単離して、または単離を行わない)その式IXのアミンへの還元で行うこともでき、この第2の場合では、まず、式XIIIの化合物と式XIVの化合物との間の、アルドイミンへの反応(ここで、好ましくは式XIIIにおいてPX*は樹脂である)は、例えば、慣例の溶媒、例えばオルトギ酸トリメチルなどのオルトギ酸トリ低級アルキル、および/または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中で行い、その温度は0〜80℃、例えば室温〜60℃の間の温度であってよく、次に、得られたアルドイミン中間体を、単離した後、または単離せずに(樹脂としてのPX*の場合には、例えばその樹脂を洗浄した後)、例えば適当な溶媒、例えばメタノールなどのアルコール、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、および酢酸などの炭酸、またはその2種類以上の混合物中、例えば、適当な水素化物質、例えばボラン−ピリジン複合体などの適当な複合水素化物の存在下で、対応する式IXのアミンを得る還元下でさらに反応させることができ、その反応温度は例えば0〜50℃の間、例えば室温であり得る。
R3−Q
(式中、R3は非置換もしくは置換アルキルであり、Qは上記で式XVIIの化合物に関して定義された通りである)の化合物と反応させることにより、本明細書に定義されるような非置換もしくは置換アルキルR3で置換することができる。これらの反応条件は好ましくは、上記で式Iの化合物の変換において式XVIIの化合物の反応に関して記載された通りである。
一般に次のものは(可能であれば)以上および以下に記載される全ての方法に当てはまるが、上記または下記に明示される反応条件が好ましい。
以上および以下に記載されるいずれの反応においても、適当であれば、または所望であれば、特に明示されていなくとも、ある反応に関与することを意図しない官能基を保護するために保護基を用いてもよく、それらの保護基は適当な、または所望の段階で導入および/または除去することができる。従って、本明細書において保護および/または脱保護について明示されずに反応が記載される場合でも可能であれば、保護基の使用を含む反応が含まれる。
上記のように、式Iの化合物はレニン活性の阻害剤であり、よって、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓繊維症、心筋梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症(腎症、血管症および神経障害など)、冠動脈血管疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管成長および/またはアルドステロン症、および/またはさらには認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害などに使用することができる。少なくとも処置する疾病の一成分としての高血圧症が特に好ましく、高血圧症は単独で、または1以上の(特に記載されている)他の疾病と組み合わせて処置(予防的におよび/または治療的に)することができる。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤としてはまた
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/または
e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
とともに含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
a)インスリン、インスリン誘導体およびミメティクスなどの抗糖尿病薬;インスリン分泌促進薬、例えばグリピジド(Glipizide)、グリブリド(glyburide)およびアマリール(Amaryl)などのスルホニル尿素;インスリン向性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニド(nateglinide)およびレパグリニド(repaglinide)などのメグリチニド類(meglitinides);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)リガンド;PTP−112などのタンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;SB−517955、SB−4195052、SB−216763、NN−57−05441およびNN−57−05445などのGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害剤;GW−0791およびAGN−194204などのRXRリガンド;T−1095などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤;BAY R3401などのグリコーゲンホスホリラーゼA阻害剤;メトホルミンなどのビグアニド;アカルボース(acarbose)などのα−グルコシダーゼ阻害剤;GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1);エキセンジン(Exendin)−4およびGLP−1ミメティクスなどのGLP−1類似体;およびLAF237などのDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤;
c)オルリスタット(orlistat)などの抗肥満薬;および
が挙げられる。
本発明はさらに、薬剤として使用するための上記のような医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、(特に不適切に)レニン活性の調節に応答する疾病、特に上記の特定の1以上の疾病の処置に用いられる。
7.5nM濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的な方法を用いて精製したもの)を、種々の濃度の試験化合物とともに、室温で1時間、0.05M NaCl、0.5mM EDTAおよび0.05%CHAPSを含有する0.1M Tris−HClバッファー、pH7.4中でインキュベートする。合成ペプチド基質Arg−Glu(EDANS)−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile_His_Thr−Lys(DABCYL)−Arg9を終濃度2μMまで加え、蛍光の増強をマイクロプレートスペクトロフルオリメーターにて励起波長350nmおよび発光波長500nmで記録する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害%からIC50値を算出する(蛍光共鳴エネルギー移動FRETアッセイ)。このアッセイにおいて、式Iの化合物は好ましくは1nM〜20μMの範囲のIC50値を示し得る。
Boc tert−ブトキシカルボニル
(Boc)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
セライト セライト(登録商標)は珪藻土に基づく濾材である(Celite Corporationの商標)
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)−ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCTU O−(1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HM−N International Sorbent Technology Ltd.製のアイソリュートソルベント
mL ミリリットル
MS 質量分析
PS ポリスチレン樹脂
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
トシル パラ−トルエンスルホニル
tR 保持時間
温度はセ氏℃で測定する。特に断りのない限り、反応は室温で行う。
これらの異性体を分取HPLC(Nucleodur C18、40〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 36分)により分離し、上記の(3S*,5R*)−シス−異性体の他に、トランス異性体(3R*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルを白色粉末として得る。tR(HPLC、Nucleosil C18、5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速1.5ml/分):6.58分
tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速1.5ml/分):5.42分。
A.(3S * ,5R * )−5−アミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルヒドロクロリド
ジオキサン(25mL)中、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(4.7g、10.1mmol)(上記出発物質1を参照)の混合物に、HCl(ジオキサン中4M、25mL、100mmol)を加え、この反応混合物を室温で16時間攪拌する。ヘキサン(50mL)を加え、結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として標題化合物を得る。MS:367.4[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.48分。
(3S*,5R*)−5−アミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルヒドロクロリド(9.67g、24mmol)、K2CO3(H2O50mL中、4.98g、36mmol)、KHCO3(H2O36mL中、3.6g、36mmol)、およびジオキサン(85mL)の攪拌氷冷混合物に、0〜5℃の温度で4−トルエンスルホニルクロリド(5.03g、26.4mmol)を数回に分けて加える。この温度で1時間攪拌を続ける。この反応混合物をH2Oで希釈し、HClでpH2まで酸性化する。水相を酢酸エチルで3回抽出する。ブラインで洗浄した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。MS:521.1[M−H]−;tR(HPLC、C18カラム;5〜100%CH3CN+0.05%TFA/H2O+0.05%TFA 6分、流速1.5ml/分):4.66分。
a)4%濃アンモニア水を含有するエタノール(7ml)中、[2−(3−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリル(0.51g、1.73mmol)の溶液を、ラネーニッケル(0.5g)の存在下、室温で6時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させ、標題生成物を得る。MS:300.2[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil 100−5 R18;10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、流速1.5ml/分):4.44分。
A.(3S * ,5R * )−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(11g、21.1mmol)(実施例45B参照)、ピペリジン(62.6mL、633mmol)およびCH2Cl2(170mL)の混合物を室温で1時間攪拌する。この溶液を蒸発させ、残渣をCH2Cl2と10%KHCO3水溶液とで分液する。分離後、水層をCH2Cl2でもう一度洗浄する。合わせた有機層を10%KHCO3溶液で抽出する。KHCO3溶液の総量:170ml(10%溶液)。合わせた水溶液をジオキサン(170mL)および二炭酸ジ−tert−ブチル(27.3mL、120mmol)で処理し、得られた混合物を室温で16時間攪拌する。K2CO3溶液(10%、50mL)を加えた後、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで2回洗浄し、水層を10%NaHSO4溶液でpH2までゆっくり酸性化する。水層をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて残渣を得る。
A.(3R * ,5S * )−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−[(2−クロロ−ベンジル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
ジメチルアセトアミド(2.5mL)中、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(233.3mg、0.5mmol)、(2−クロロベンジル)−シクロプロピルアミン(99.9mg、0.55mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(685μL、4mmol)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(DMF中〜50%、480μL、〜0.75mmol)を加える。この反応混合物を室温で14時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、NaHCO3水溶液で2回洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空蒸発させ、残渣を分取HPLC(C18カラム、10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、20分、流速20mL/分)により精製する。合わせた純粋な画分をNa2CO3で処理し、CH3CNを真空下で除去し、残った水相をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。MS:630.7[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速1.5ml/分):8.24分。
(3R*,5S*)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−[(2−クロロ−ベンジル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(186mg、0.295mmol)およびHCl(2−プロパノール中5M、2mL、10mmol)の混合物を室温で2時間攪拌する。この混合物を蒸発させ、残渣を乾燥させ、標題化合物がベージュ色の非晶質固体として得る。MS:530.4[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):6.02分。
A.ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−アミン
標題化合物は、3−メチル−2−フェニル−ブチルアミンおよびベンズアルデヒドから製造する。CH2Cl2(50mL)中、3−メチル−2−フェニル−ブチルアミン(1.3g、8mmol)およびベンズアルデヒド(0.81mL、8mmol)の溶液を室温で20分間攪拌する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.52g、11.3mmol)、次いで酢酸(0.46mL、8mmol)を加える。この反応混合物を室温で16時間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液を加えることでクエンチする。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−アミンを無色の油状物として得る。MS:254.3[M+H]+;tR(HPLC、C18カラム;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):5.03分。
A.(3S * ,5R * )−3−[ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−カルバモイル]−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
ジメチルアセトアミド(6mL)中、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(466.5mg、1mmol)、ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−アミン(279mg、1.1mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(1.37mL、8mmol)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(DMF中〜50%、0.95mL、〜1.5mmol)を加える。この反応混合物を室温で7時間攪拌し、真空蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、10%K2CO3水溶液で2回洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製する。合わせた純粋な画分を蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。MS:702.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速1.5ml/分):8.87分。
B.ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−アミン
3−メチル−2−フェニル−ブチルアミン(1.3g、8mmol)、ベンズアルデヒド(271μL、2.66mmol)およびCH2Cl2(50mL)の混合物を室温で20分間攪拌する。NaBH(OAc)3(840mg、3.96mmol)および酢酸(154μL、2.69mmol)を加える。2時間後、上記で示したものと同量のベンズアルデヒド、NaBH(OAc)3および酢酸をもう一度加える。4時間後、この手順を繰り返す。室温で16時間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液を加え、CH2Cl2層を除去し、水相を新鮮なCH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製する。合わせた純粋な画分を蒸発させ、標題化合物を無色の油状物として得る。MS:254.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):5.03分。
A.シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミン
標題化合物は、次のようにして製造する。ジメチルアセトアミド(60mL)中、インドール−3−カルボキシアルデヒド(4.18g、28.8mmol)およびNaH(油中55〜65%、1.38g、〜31mmol)の混合物を70℃で30分間攪拌する。室温まで冷却した後、トルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(7.75g、31.7mmol)およびヨウ化カリウム(5.27g、31.7mmol)を加える。この反応混合物を40℃で2時間攪拌した後、真空蒸発させ、残渣をH2Oと酢酸エチルとで分液する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、純粋な画分を蒸発させ、1−置換インドールを橙色の油状物として得る。この中間体(1.147g、6.8mmol)、CH2Cl2(50mL)およびシクロプロピルアミン(1.6mL、22.8mmol)の混合物を室温で20分間攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.14g、9.6mmol)および酢酸(0.39mL、6.8mmol)を加えた後、この反応混合物を室温で16時間攪拌する。飽和NaHCO3溶液を加えることによりこの反応をクエンチする。有機層を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。残渣を分取HPLC(C18カラム、10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、20分、流速20mL/分)により精製する。合わせた純粋な画分をK2CO3で処理し、CH3CNを真空下で除去し、残った水相をCH2Cl2で3回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミンを黄色油状物として得る。tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.23分。
A.(3R * ,5S * )−3−アミノ−5−{[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルヒドロクロリド
CH2Cl2/CH3CN1:1混合物(20ml)中、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(1.78g、3.82mmol)、HCTU(1.75g、4.23mmol)およびDIPEA(265.3μl、1.55mmol)の混合物を室温で10分間攪拌する。5℃まで冷却した後、[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン(1.04g、3.86mmol)を一度に加える。氷浴を取り外し、この混合物を室温で14時間攪拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、K2CO3溶液で2回洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。このようにして得られた粗油状物をHCl(2−プロパノール中5M、12ml、60mmol)とともに1時間攪拌した後、蒸発させ、標題化合物を黄色油状物として得る。tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):6.31分。
CH2Cl2/テトラヒドロフラン(1:1;50ml)中、4−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸(5g、29mmol)およびチオニルクロリド(31ml、0.43mol)の混合物を50℃で2時間攪拌する。この反応混合物を真空蒸発させる。CH2Cl2(50ml)を加えた後、この混合物を5℃まで冷却し、1時間かけてシクロプロピルアミン(8.1ml、115mmol)を滴下して処理する。冷却浴を取り外し、この反応物を室温で14時間攪拌する。CH2Cl2で希釈した後、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、溶媒の一部を真空下で除去する。このようにして形成された結晶を濾別し、乾燥させ、4−クロロ−N−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色結晶として得る。MS:212.2[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.12分。このアミド(4.6g、21.7mmol)にDMA(50ml)、次いでK2CO3(4.8g、34.7mmol)およびトルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(6.89g、28.2mmol)を加える。この混合物を140℃で14時間攪拌し、DMAを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルとH2Oとで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて4−クロロ−N−シクロプロピル−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドを褐色油状物として得、これは室温で維持すると結晶化する。MS:284.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):5.31分。この粗中間体(3g、10.6mmol)をテトラヒドロフラン(28ml)で希釈し、この混合物を攪拌し、−10℃まで冷却し、N2下で1時間かけてボランテトラヒドロフラン複合体溶液(テトラヒドロフラン中〜1M、31.8ml、31.8mmol)で滴下処理する。−10℃で80分間、さらに室温で14時間攪拌を続ける。反応をH2Oでクエンチし、2N HClで酸性化し、2N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。このようにして採取したボラン複合体をメタノール(40ml)で処理し、還流温度で6時間維持する。メタノールを留去し、残渣を1N HClとともに10分間攪拌する。この混合物を1N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミンを黄色油状物として得る。MS:270.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.43分。
A.(3R * ,5S * )−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルヒドロクロリド
標題化合物は、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルおよびシクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−アミンを用い、実施例92に記載のものと同様にして製造する。MS:598.6[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):6.35分。
標題化合物は、3−ヒドロキシ−4−メチル安息香酸から出発し、実施例92Bに記載のものと同様にして製造する。MS:250.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.29分。
A.(3R * ,5S * )−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルヒドロクロリド
標題化合物は、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルおよびシクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミンを用い、実施例92Aに記載のものと同様にして製造する。MS:614.4[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):5.80分。
DMA(60ml)中、3−ヒドロキシ−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(4.71g、25.9mmol)、K2CO3(5.72g、41.4mmol)およびトルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(8.18g、33.5mmol)の混合物を140℃で14時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルとH2Oとで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、粗3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステルを得る。MS:255.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):6.12分。3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(6.94g、27.3mmol)、5N NaOH水溶液(25ml、125mmol)およびメタノール(50ml)の混合物を50℃で1時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を2N HClと酢酸エチルとで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、粗3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸を得る。tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.97分。CH2Cl2/テトラヒドロフラン(1:1;30ml)中、3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(6.55g、27.3mmol)、チオニルクロリド(19.8ml、273mmol)の混合物を45℃で2時間攪拌する。この反応混合物を真空蒸発させる。CH2Cl2(30ml)を加えた後、この混合物を5℃まで冷却し、シクロプロピルアミンで滴下処理する。冷却浴を取り外し、この反応物を室温で14時間攪拌する。CH2Cl2で希釈した後、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、N−シクロプロピル−3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドを得る。MS:280.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):4.79分。N−シクロプロピル−3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド(7.92g、28.4mmol)をテトラヒドロフラン(50ml)で希釈し、この混合物を攪拌し、−10℃まで冷却し、N2下で1時間かけてボランテトラヒドロフラン複合体溶液(テトラヒドロフラン中〜1M、85.2ml、85.2mmol)で滴下処理する。冷却浴を取り外し、室温で14時間攪拌を続ける。反応をH2Oでクエンチし、4N HClで酸性化し、4N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。このようにして採取したボラン複合体をメタノール(60ml)で処理し、還流温度で5時間維持する。メタノールを留去し、残渣を4N HClとともに数分間攪拌する。この混合物を4N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミンを褐色油状物として得る。MS:266.4[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):3.85分。
A.(3R * ,5S * )−3−アミノ−5−[シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;ヒドロクロリド
ジメチルアセトアミド(30ml)中、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(2.33g、5mmol)、シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−アミン(WO03/093267参照)(1.12g、5.2mmol)おおびN−エチルジイソプロピルアミン(6.85ml、40mmol)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(DMF中〜50%、4.8ml、〜7.5mmol)を加える。室温で14時間攪拌した後、DMAを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと10%K2CO3水溶液とで分液する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空蒸発させ、残渣を分取HPLC(YMC−Pack、Pro C18、10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、20分、流速20ml/分)により精製する。合わせた純粋な画分を固体K2CO3で処理し、CH3CNを真空下で除去し、残った水層をCH2Cl2で2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。残渣を2−プロパノール中HCl(5N、10ml、50mmol)とともに攪拌し、蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):6.22分。
A.(3R * ,5S * )−3−アミノ−5−[シクロプロピル−(2,3−ジメチル−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル;ヒドロクロリド
この出発物質は、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルおよびシクロプロピル−(2,3−ジメチル−ベンジル)−アミンを用い、実施例110Aに記載のものと同様にして製造する。MS:524.5[M+H]+。
ラセミ(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(出発物質2参照)を、n−ヘキサン/エタノール8:2(0.1%TFA含有)を用いChiral OJカラムでその鏡像異性体へと分離する。このようにして、(3R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルおよび(3S,5R)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルが得られる。
溶出の早いピーク(ピーク1):tR(Chiralcel OJ;80%n−ヘキサン+0.1%TFA/20%エタノール+0.1%TFA 30分、流速1ml/分):9.06分。
旋光度:[a]D 25°=−8.2(c=1.0、CH3OH)
ピーク2:tR(Chiralcel OJ;80%n−ヘキサン+0.1%TFA/20%エタノール+0.1%TFA 30分、流速1ml/分):19.66分。
旋光度:[a]D 25°=+7.4(c=1.0、CH3OH)
A.(3S,5R)−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
CH2Cl2/CH3CN1:1混合物(6ml)中、(3R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(実施例114、ピーク2)(401mg、0.86mmol)、HCTU(356mg、0.86mmol)およびDIPEA(59.9μl、0.35mmol)の混合物を5℃で10分間攪拌する。シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミン(242mg、0.94mmol)を一度に加え、氷浴を取り外し、この混合物を室温で14時間攪拌する。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、K2CO3溶液で2回洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。この残渣にCH2Cl2(6ml)を加え、新しく調製したCH2Cl2(6ml)中、2,6−ルチジン(508μl、4.36mmol)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(591μl、3.27mmol)の溶液を5分かけて滴下する。この混合物を室温で2時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NH4Cl溶液およびブラインで洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物を褐色油状物として得る。MS(LC−MS):607.5[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):6.07分。
A.(3R * ,5S * )−3−アミノ−5−{エチル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、(3S*,5R*)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステルおよび6−エチルアミノ−4−(3−メトキシ−プロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンを用い、実施例92Aに記載のものと同様にして製造する。この生成物を分取HPLC(YMC Pack Pro C18、10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA、20分、流速20ml/分)により精製する;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):5.47分。
DMA(30ml)中、6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(5g、25.8mmol)およびNaH(オイルで湿らせ〜60%、911mg、〜23mmol)の混合物を5℃で30分間攪拌する。DMA(10ml)中、トルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(6.87g、28.1mmol)、次いでヨウ化カリウム(4.67g、28.1mmol)を加える。氷浴を取り外し、この混合物を60℃で3時間攪拌する。溶媒を真空下で留去し、残渣をH2Oと酢酸エチルとで分液する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発させる。粗生成物の一部(5g、18.8mmol)を酢酸(50ml)と酢酸エチル(50ml)の混合物に溶かす。この溶液を、5%酢酸水溶液(50ml)中、Fe粉(6g、107mmol)の懸濁液に滴下する。得られた混合物を70℃で5時間維持する。室温まで冷却した後、Fe粉を濾去し、濾液をH2Oで希釈する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層をNaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/CH3OH100:0〜80:20)により精製し、6−アミノ−4−(3−メトキシ−プロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンを暗褐色油状物として得る。MS:237.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):2.66分。この中間体の一部(1g、4.2mmol)をメタノール(15ml)で希釈する。アセトアルデヒド(166μl、2.94mmol)、酢酸(480μl、8.4mmol)およびNaBH3CN(396mg、6.3mmol)を加える。この混合物を室温で1.5時間攪拌し、5%KHSO4溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をNaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させる。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/CH3OH)により精製し、標題化合物を紫色の油状物として得る。MS:265.3[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 8分、流速1.5ml/分):3.41分。
A.(3S * ,5R * )−5−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
DMA(3ml)中、(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(実施例50A)(150mg、0.376mmol)、K2CO3(0.52g、3.76mmol)およびヨウ化メチル(0.234ml、3.76mmol)の混合物を、密閉容器にて80℃で14時間振盪する。NaHSO4水溶液を加え、この混合物をメチルtert−ブチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機層を5%Na2S2O3溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、(3S*,5R*)−5−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステルを得る。このエステル(160mg、0.375mmol)、エタノール(4ml)および1N LiOH溶液(1.88ml、1.88mmol)の混合物を室温で14時間攪拌する。この混合物をH2Oで希釈し、メチルtert−ブチルエーテルで抽出する。有機層を廃棄し、水相を10%NaHSO4溶液でpH2まで酸性化し、メチルtert−ブチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、標題化合物を得る。MS(LC−MS):413.4[M+H]+;tR(HPLC、Symmetry C18;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 7分、流速1.5ml/分):4.31分。
a)4%濃アンモニア水を含有するエタノール(10ml)中、(3−メトキシメチル−フェニル)−フェニル−アセトニトリル(0.50g、2.11mmol)の溶液をラネーニッケル(0.2g)の存在下、室温で22時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/濃NH395:5:0.5)により精製し、標題生成物を得る。MS:242.1[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil 100−5 R18;10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、流速1.5ml/分):4.16分。
a)4%濃アンモニア水を含有するエタノール(30ml)中、[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリル(1.85g、6.58mmol)の溶液を、ラネーニッケル(1.85g)の存在下、室温で8時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させ、標題生成物を得る。MS:286.2[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil 100−5 R18;10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、流速1.5ml/分):4.33分。
a)4%濃アンモニア水を含有するエタノール(25ml)中、5−メトキシ−2,2−ジフェニル−ペンタンニトリル(1.50g、5.65mmol)の溶液を、ラネーニッケル(2.0g)の存在下、室温で20時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発し、標題生成物を得る。MS:270.2[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil 100−5 R18;10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、流速1.5ml/分):4.46分。
a)4%濃アンモニア水を含有するエタノール(25ml)中、[2−(3−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリル(1.46g、5.46mmol)の溶液を、ラネーニッケル(1.46g)の存在下、室温で6時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させ、標題生成物を得る。MS:272.2[M+H]+;tR(HPLC、Nucleosil 100−5 R18;10〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、流速1.5ml/分):4.37分。
A.(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−5−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
0℃にて、THF(5.0mL)中、(3R,5S)−5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,3−ジカルボン酸1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)エステル(338mg、0.73mmol)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(0.1mL、0.79mmol)およびEt3N(0.1mL、0.79mmol)を加える。同じ温度で1時間攪拌した後、得られた沈殿を濾別し、濾液を濃縮する。蒸発させた残渣をTHF(5ml)に溶かし、室温で6−シクロプロピルアミノ−4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(200mg、0.66mmol)およびMgBr2・OEt2(189mg、0.73mmol)を加える。2時間攪拌した後、反応をH2Oでクエンチし、得られた混合物をAcOEtで抽出し、1N HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色非晶質固体として得る。MS:753[M+H]+;tR(HPLC、CombiScreen ODS−AM 50×4.6mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):4.77分。
B.6−シクロプロピルアミノ−4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
室温で、DMF(660ml)中、2−アミノ−4−ニトロ−フェノール(82.5g、0.54mol)の溶液を2−ブロモイソ酪酸エチル(160ml、1.07mol)およびKF(124.7g、2.15mol)で処理し、同じ温度で1時間攪拌し、60℃まで温め、48時間攪拌する。この混合物をH2O(3500ml)に注いだ後、得られた沈殿を濾取し、H2OおよびEt2Oで数回ずつ洗浄し、2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(84.8g、71%)を黄色固体として得る。Rf(ヘキサン/EtOAc2:1)0.42。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.48 (s), 7.16 (d, J = 9.0), 6.42 (d, J = 0.4), 8.00 (dd, J = 9.0, 0.4). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 167.7 (s), 147.5 (s), 142.0 (s), 128.0 (s), 119.2 (d), 117.3 (d), 110.3 (d), 78.9 (s), 23.7 (2q).
A.(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−5−(2−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
室温で、CH2Cl2中、(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−5−[3−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブチリルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルの溶液にBF3 Et2Oを加えた後、この混合物を室温で攪拌する。1.5時間後、この反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2(20mL)で抽出する。この有機相を5%KHSO4水溶液(10mL)、5%NaHCO3水溶液、H2O、およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を白色非晶質物質として得る。MS:767[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):1.55分。
標題化合物は、酸成分として3−メチル−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−酪酸およびアシル化工程のためにEDCIおよびHOAtを用い、実施例134に記載のものと同様にして製造する。MS:867[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):5.21分。
−78℃にて、THF(50mL)中、3−メチル酪酸エチルエステル(1.3g、10mmol)の溶液に、LDA溶液(THF/ヘカン/エチルベンゼン中2M、6mmol)を滴下し、この混合物を−78℃で攪拌する。0.5時間後、−78℃でこの反応混合物に(2−クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(2.65mL、15mmol)を加える。この反応混合物を2時間0℃まで温めた後、100mLの5%KHSO4水溶液を加えてクエンチし、Et2O(200mL)で抽出する。有機相を5%KHSO4水溶液、5%NaHCO3水溶液、H2O、およびブラインで順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣とMeOH1MのNaOH水溶液の混合物を70℃で攪拌する。70℃で5時間後、この反応混合物を5%KHSO4水溶液(100mL)でクエンチし、Et2O(200mL)で抽出する。有機相をH2O、およびブラインで順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得る。
A.(ピリジン−3−イルオキシ)−酢酸
(ピリジン−3−イルオキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(60mg、0.29mmol)とジオキサン中HCl(4M、2mL)の混合物を室温で1時間攪拌する。この反応混合物を真空濃縮し、標題化合物を得る。MS:154[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):0.40分。
THF(20mL)中、t−ブチルブロモアセテート(2g、10mmol)、3−ヒドロキシピリジン(1.5g、15mmol)、およびK2CO3(2.9g、21mmol)の混合物を60℃で攪拌する。0.5時間後、この反応混合物を室温で冷却し、H2Oで希釈した後、EtOAcで抽出する。有機相をH2Oおよびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。MS:210[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):1.85分。
A.(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸
−78℃にて、THF(60mL)中、酢酸エチル(2.3mL、24mmol)の溶液に、THF中、リチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液(24mL、24mmol)を加える。同じ温度で1時間攪拌した後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(1.9mL、20mmol)を滴下し、この反応混合物を2時間かけて室温まで温める。この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過して粗生成物を得る。0℃にて、1,4−ジオキサン(5mL)およびH2O(5mL)中、(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸エチルエステル(1.85g)の溶液に、水酸化リチウム(235mg、9.8mmol)を加える。室温で7時間攪拌した後、この反応混合物をH2Oで希釈し、Et2Oで抽出する。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、Et2Oで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過して粗生成物を得る。この材料を精製せずに次の工程に用いる。
A.2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸
−78℃にて、50mLのTHF中、(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸エチルエステル(2.0g、11.6mmol)の溶液に、LDA(1.0M、17.4mL、34.8mmol)を滴下する。この溶液を0.5時間攪拌し、HMPA(3.2mL、9.3mmol)およびMeI(4.94g、34.8mmol)で処理する。この反応混合物を同じ温度で0.5時間、さらに0℃で5時間攪拌し、1N HCl水溶液で酸性化し、エーテル(2×40mL)で2回抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、1.8gの2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオン酸エチルエステルが得られ、これをそれ以上精製せずに加水分解する。ジオキサン−水(4mL/2mL)中、この粗エステル(500mg、2.68mmol)および5N NaOH水溶液(2.68mL、13.4mmol)を60℃で2時間加熱する。この溶液を室温まで冷却し、1N HCl水溶液で酸性化し、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空濃縮すると、400mgの標題化合物が得られる。MS:159[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 2分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1分、流速0.5ml/分):1.27分。
A.1−ピリジン−4−イル−シクロプロパンカルボン酸
50%NaOH水溶液(5mL)中、ピリジン−4−イル−酢酸(930mg、6.0mmol)および1−ブロモ−2−クロロエタン(750mg、9.0mmol)の混合物に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(680mg、3mmol)を加える。この溶液を60℃まで加熱し、この温度で2時間攪拌する。室温まで冷却した後、水層を除去し、有機層を飽和NH4Cl水溶液で中和し、Et2Oで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮し、標題化合物を得る。この材料を精製せずに次の工程で用いる。
A.4−ピリジン−4−イル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸
50%NaOH水溶液(5mL)中、ピリジン−4−イル−酢酸(930mg、6.0mmol)およびビス−(2−クロロエチル)エーテル(1.1mL、9.0mmol)の混合物に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(680mg、3mmol)を加える。この溶液を60℃まで加熱し、この温度で2時間攪拌する。室温まで冷却した後、水層を除去し、有機層を飽和NH4Cl水溶液で中和し、Et2Oで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮し、標題化合物を得る。この材料を精製せずに次の工程に用いる。
A.(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−5−{[1−(2H−テトラオール−5−イル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
マイクロ波バイアルに(3S,5R)−3−[(1−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(80mg、0.107mmol)、アジドトリメチルシラン(0.06mL、0.645mmol)、酸化ジブチルスズ(IV)(2.6mg、0.011mmol)およびDME(2mL)を仕込む。この反応混合物をCEM Discoverマイクロ波にて150℃で20分間加熱する。この混合物を室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色非晶質として得る。MS:789[M+H]+;tR(CombiScreen ODS−AM、50×4.6mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):3.90分。
0℃にて、DMF(10mL)中、(3S,5R)−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルヒドロクロリド(100mg、0.152mmol)および1−シアノ−シクロ−プロパンカルボン酸(20mg、0.182mmol)の溶液に、EDC−HCl(45mg、0.227mmol)、HOAt(31mg、0.227mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(diisopropylethy amine)(0.04mL、0.227mmol)を加える。この混合物を室温で14時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得る。MS:746[M+H]+;tR(CombiScreen ODS−AM、50×4.6mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):2.14分。
A.(3S * ,5R * )−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
室温にて、THF(20mL)中、シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン(1.18g、4.45mmol)およびトリエチルアミン(0.68mL、4.90mmol)の溶液に、2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.07g、4.19mmol)を加える。2時間攪拌した後、この溶媒全体を濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、KHSO4、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。室温にて、トルエン(5mL)中、この残渣の一部(673mg、1.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.2mL、1.44mmol)およびDPPA(0.31mL、1.43mmol)を加える。40分間攪拌した後、TMSCH2CH2OH(0.9mL、6.31mmol)を加える。この反応混合物を2時間還流させる。EtOAcで希釈した後、この混合物をKHSO4水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のカルバメート(332mg、0.522mmol)を得、これを50℃で2.5時間、THF(5mL)中のTBAF(410mg、1.57mmol)で処理する。EtOAcで希釈した後、この混合物を水(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を淡黄色油状物として得る。MS:491[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 2分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1分、流速0.5ml/分):1.67分。
B.3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
N2下で、DMF(350mL)中、3−メトキシ−5−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(23.2g、127mmol)、トルエン−4−スルホン酸3−メトキシ−プロピルエステル(40.7g、167mmol)およびKI(2.23g、13.4mmol)の混合物に、K2CO3(53.1g、384mmol)を加える。60℃で17時間攪拌した後、この反応混合物にH2Oを加え、Et2Oで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物を無色の油状物として得る。MS:255[M+H]+;tR(HPLC、CombiScreen ODS−AM 50×4.6mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):3.80分。
THF(110mL)中、3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(5g、19.7mmol)およびLAH(528mg、20mmol)の混合物をN2下0℃で3時間攪拌する。H2Oを加えた後、この反応混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物を無色の油状物として得る。MS:227[M+H]+;tR(HPLC、CombiScreen ODS−AM 50×4.6mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):2.85分。
標題化合物は、トルエン中、[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール(4.20g、18.6mmol)を室温にて12時間、MnO2で酸化することにより合成する。黄色油状物;MS:225[M+H]+;tR(HPLC、CombiScreen ODS−AM 50×4.6mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):3.59分。
標題化合物は、実施例152の手順と同様にして、シクロプロピルアミン(855mg、15.0mmol)を用い、3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(2.50g、11.1mmol)の還元的アミノ化を行うことにより合成する。黄色油状物;MS:266[M+H]+;tR(HPLC、CombiScreen ODS−AM 50×4.6mm;5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 2分、流速2.0ml/分):2.48分。
F.ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル
MeOH(15mL)中、3,5−ピリジンジカルボン酸(1.5g、63mmol)および濃H2SO4(0.9mL)をマイクロ波オーブンにて120℃で2時間加熱する。溶媒を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液とで分液する。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得る。MS(LC−MS):196[M+H]+. TLC、Rf(酢酸エチル/ヘキサン1:1)=0.56。
MeOH(200mL)中、ピリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(5.3g、27mmol)およびRh/PtO2(0.5g)を一晩、水素下で攪拌する。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると、褐色油状物が残る。MS(LC−MS):202[M+H]+
CH2Cl2(55mL)中、ピペリジン−3,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(5.4g、26.8mmol)の溶液をBoc2O(6.4g、29.5mmol)で処理し、この反応物を室温で一晩攪拌する。0.1N HCl水溶液で反応をクエンチし、有機相を0.1N HCl水溶液で洗浄する。合わせた水相をCH2Cl2/MeOH(9/1)で2回抽出した後、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤:CH2Cl2/MeOH95:5)により精製し、標題化合物を黄色固体として得る。MS(LC−MS):302[M+H]+. TLC、Rf(CH2Cl2/MeOH95:5)=0.5。
MeOH/水(4:1、120mL)中、ピペリジン−1,3,5−三カルボン酸1−tert−ブチルエステル3,5−ジメチルエステル(6.8g、22.5mmol)の溶液に、K2CO3(9.4g、68mmol)を加える。この反応物を一晩、還流下で攪拌する。MeOHを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(dicholoromethane)および1N HCl水溶液で抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得る。MS(LC−MS):274[M+H]+。
無水酢酸(20mL)中、ピペリジン−1,3,5−三カルボン酸1−tert−ブチルエステル(1g、3.6mmol)の懸濁液を2時間、還流下で加熱する。この反応混合物をトルエンとともに3回蒸発させた後、室温で一晩真空乾燥させ、黄色固体を得る。MS(LC−MS):278[M+Na]+。
A.(3S * ,5R * )−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
標題化合物は、シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミンおよび2,4−ジオキソ−3−オキサ−7−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン−7−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、実施例152Aに記載のものと同様にして製造する。MS:485[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.09分。
A.(3S * ,5R * )−3−(2−アミノ−エチルアミノ)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
EtOH中、(3R*,5S*)−3−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.24mmol)およびヒドラジン一水和物(18μL、0.37mmol)の混合物を60℃で攪拌する。6時間後、この反応混合物を室温まで冷却する。この溶液をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を黄色物質として得る。MS:528[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):2.93分。
室温にて、DMF(1mL)中、(3R*,5S*)−3−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−5−[[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エチル]−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(250mg、0.3mmol)の溶液に、チオグリコール酸(104 μL、1.5mmol)およびDBU(224μL、1.5mmol)を加える。2.5時間後、この反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、CH2Cl2(50mL)で抽出する。有機相をH2Oおよびブラインで順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。MS:658[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.60分。
室温にて、THF中、3R*,5S*)−3−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−5−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、0.60mmol)、2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドール−1,3−ジオン(171mg、0.9mmol)、およびPPh3(315mg、1.2mmol)の溶液に、DEAD(208mg、1.2mmol)を加えた後、この混合物を60℃で攪拌する。13時間後、この反応混合物をH2O(20mL)でクエンチし、EtOAc(50mL)で抽出する。有機相を5%KHSO4水溶液、H2O、およびブラインで順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色非晶質物質として得る。MS:843[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):4.41分。
0℃にて、CH2Cl2(1mL)中、(3S*,5R*)−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、0.83mmol)の溶液に、ピリジン(1mL)およびo−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(274mg、1.2mmol)を加えた後、この混合物を室温で攪拌する。20時間後、この反応混合物をH2O(30mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で抽出する。有機層を5%KHSO4水溶液、H2O、およびブラインで順次洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色非晶質物質として得る。MS:670[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):4.14分。
A.(3S,5R)−3−ベンジルアミノ−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
B.(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−5−イソブチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
C.(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−5−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル
CH2Cl2中、(3S,5R)−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(145mg、0.205mmol)の溶液を対応するアルデヒド(0.205mmol)で処理し、室温で10分間攪拌した後、NaBH(OAc)3(87mg、0.41mmol)を加える。この混合物を88時間攪拌し、EtOAcと1M NaHCO3とで分液する。有機層を1M NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。
B.MS:663[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.98分。
C.MS:661[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.88分。
A.(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−5−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
室温にて、DMF(5mL)中、(3R,5S)−3−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−5−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(550mg、0.78mmol)の溶液に、ヨードメタン(81μL、0.94mmol)およびK2CO3(320mg、2.3mmol)を加える。一晩攪拌した後、この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過し、粗生成物を得る。室温にて、DMF(3mL)中、この粗生成物の溶液に、チオグリコール酸(160μL、2.3mmol)およびLiOH(93mg、3.9mmol)を加える。4時間攪拌した後、この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過し、標題化合物を得る。MS:545[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.05分。
0℃にて、CH2Cl2/H2O(5mL/5mL)中、(3S,5R)−3−アミノ−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルヒドロクロリド(1.0g、1.5mmol)の溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(400mg、1.8mmol)、重炭酸ナトリウム(480mg、4.5mmol)を加える。この温度で2時間攪拌した後、この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。減圧下で濃縮精製し、シリカゲルで濾過し、粗物質を得る。室温にて、DMF(10mL)中、この粗生成物(1.2g、1.46mmol)に、KF(436mg、7.5mmol)、Et3N(0.41mL、3.0mmol)、およびBoc2O(393mg、1.8mmol)を加える。室温で18時間攪拌した後、この反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。MS:716[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.94分。
(3S,5R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(3.0g、4.0mmol)を1,4−ジオキサン中4NのHCl(15mL)で処理する。この溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色粉末として得る。MS:653[M+H]+;tR(HPLC、ACQUITY UPLC(商標)BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;5%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 0.5分、次いで5〜100%CH3CN+0.1%TFA/H2O+0.1%TFA 5分、次いで100%CH3CN+0.1%TFA 1.5分、流速0.5ml/分):3.46分。
有効成分として、前記実施例のいずれか1つに記載された式Iの化合物のいずれか1つを0.05gずつ含む5000個のゼラチン軟カプセルを次のようにして製造する。
組成
有効成分 250g
ラウログリコール 2リットル
製造法:粉砕した有効成分をLauroglykol(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、粒径約1〜3μmとなるように湿式粉砕器で粉砕する。次に、カプセル充填機を用いて、この混合物を0.419gずつゼラチン軟カプセルに導入する。
Claims (20)
- 式I
R1は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R2は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり;
R3は、水素、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキルであって、
R4は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであるか;
あるいはR3とR4は一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい3〜7員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく;そして
Tはメチレンまたはカルボニルである]
の化合物またはその塩。 - R1が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R2が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R3が水素または非置換もしくは置換アルキルであって、
R4が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであるか;
あるいは、R3とR4は一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい3〜7員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく;そして
Tがカルボニル(C(=O))である、請求項1に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。 - R1が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R2が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R3が水素または非置換もしくは置換アルキルであって、
R4が非置換もしくは置換アルキルまたはアシルであるか;
あるいは、R3とR4は一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい3〜7員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく;そして
Tがカルボニル(C(=O))である、
請求項1または2に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。 - 一般表現が下記の意味:
「C1−C7−」は、最大7個まで(7を含む)、特に最大4個まで(4を含む)の炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝型(1回以上)または直鎖型であり、末端炭素または非末端炭素を介して結合している;
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである;
非置換もしくは置換アルキルは、直鎖型または1回、もしくは適当であれば1回を超える分枝型であるC1−C20−アルキル、より好ましくは、C1−C7−アルキルであり、非置換か、または下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特に、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、3−(C1−C7−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、1H−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、キノリニルまたはインドリル{各々、非置換か、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載される通り、例えば、ヒドロキシ、ハロ(クロロなど)、C1−C7−アルキル(メチルなど)、シアノおよびC1−C7−アルカノイル(アセチルなど)から独立に選択される1〜3個の置換基(substitutents)で置換されている}から;下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々、非置換か、または非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載される通り、特に4個までのC1−C7−アルキル部分で置換されている)から;下記の通りの非置換もしくは置換アリール、特に、下記の通りの非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、インデニルまたはインダニルから;また、C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C2−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、C1−C7−アルキルチオ、ハロ−C1−C7−アルクチオ(alkthio)(トリフルオロメチルチオなど)、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルチオ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C2−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C2−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−S−OH)、スルホニル(−S(=O)−OH)、C1−C7−アルキルスルフィニル(C1−C7−アルキル−S(=O)−)、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、C1−C7−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイル、N−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C2−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニル、N−モノ−、N’−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N’−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C2−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニルアミノもしくは−アミノカルボニルオキシおよびN−モノ−、N’−モノ−、N,N−ジ−もしくはN,N,N’−トリ−(C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C2−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルアミノから選択される1個以上、例えば3個までの部分で置換されている;
ここで、前段に記載されている置換アルキルの置換基として、または置換基の一部として記載されているフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピリジルまたはインドリニルはいずれも非置換か、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、C1−C7−アルキニル、ハロ−C1−C7−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、(次の−オキシ置換基は環窒素に結合していないのが好ましい)ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルおよび/またはフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ(環窒素に結合していないのが好ましい)、C1−C7−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル(naphthyloxycabonyl)、フェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立に選択される1個以上、好ましくは3個までの部分で置換されており、好ましい置換基が記載されている場合には、これらの記載されている置換基の1以上で置換されており;極めて特に好ましい非置換もしくは置換アルキルは、フェニルメチル、2−シクロヘキシル−2−フェニル−エチル、2,2−ジフェニルエチル、2,2−ジフェニル−n−ブチル、2,3−ジフェニル−n−プロピル、ナフチルメチル、2−フェニル−2−ピリジルエチル、インドリルメチル、2−C1−C7−アルコキシカルボニル−2,2−ジフェニル−エチル、4−メチル−2−フェニル−n−ペンチルまたは5−C1−C7−アルコキシ−2−ジフェニルメチルペンチルであり、ここで、置換アルキルの置換基として記載されているフェニル、ナフチル、ピリジルまたはインドリルはいずれも非置換か、またはC1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ω−ヒドロキシ−C2−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、オキソ−C1−C7−アルキル、C1−C−アルカノイル、フェニル、ハロ、特に、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、フェノキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されている;
非置換もしくは置換アルケニルは、C2−C20−アルケニル、より好ましくは、1つ、または可能であれば1を超える二重結合を有するC2−C7−アルケニルであり、直鎖型または分枝型であり、非置換か、または置換アルキルの置換基として記載されているものから、また非置換もしくは置換アリールから(各々好ましくは上記または下記の通り)選択される1個以上、例えば3個までの部分で置換されている;
非置換もしくは置換アルキニルは、C2−C20−アルキニル、より好ましくは、1つ、または可能であれば1を超える三重結合を有するC2−C7−アルキニルであり、直鎖型または分枝型であり、非置換か、または置換アルキルの置換基として記載されているものから、また非置換もしくは置換アリールから(各々好ましくは上記または下記の通り)選択される1個以上、例えば3個までの部分で置換されている;
非置換もしくは置換アリールは、6〜22個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリール、特に、フェニル、インデニル、インダニルまたはナフチルであり、非置換か、または好ましくは下記:
式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−H{式中、C0−アルキレンは、結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、各場合においてアルキレンは直鎖型であっても分枝型であってもよく、非置換であっても、あるいは例えば置換アルキルに関して定義されたような1以上の部分、特に、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル−C1−C7−アルカノイル、ナフチル−C1−C7−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてもよく、rおよびsは各々他とは独立に0または1であり、XおよびYは各々、存在する場合には他とは独立に、−O−、−NV−、−S−、−O−CO−、−CO−O−、−NV−CO−;−CO−NV−;−NV−SO2−、−SO2−NV;−NV−CO−NV−、−NV−CO−O−、−O−CO−NV−、−NV−SO2−NV(ここで、Vは水素または上記で定義されたような非置換もしくは置換アルキル、特に、C1−C7−アルキルである)か、あるいはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルまたはハロ−C1−C7−アルキルである}の置換基;ここで、該置換基(substitutent)−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−Hは好ましくは、C1−C7−アルキル(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルなど)、ハロ−C1−C7−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル(3−メトキシプロピルまたは2−メトキシエチルなど)、ω−ヒドロキシ−C2−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルオキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル(アミノメチルなど)、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−O−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−CO−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−NH−SO2−NH−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキルチオ(トリフルオロメチルチオなど)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル−、ナフチル−C1−C7−アルキル−、フェニル−C1−C7−アルキル−および/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル−)アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N−)モノ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/またはフェニル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル、ハロ−C1−C7−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルスルホニル、アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルスルホニル、N−C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルバモイルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルである;
C2−C7−アルケニル、C2−C7−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル(特に、ヘテロシクリルに関して下記で定義される通りであり、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−2,4−ジオン−1−、−3−もしくは−5−イルおよびテトラヒドロフラニルから選択される)、[フェニル−もしくはナフチル−もしくはC3−C8−シクロアルキルもしくはヘテロシクリルもしくはトリハロ(特に、トリフルオロ)メトキシ]−C1−C7−アルキルまたは−C1−C7−アルキルオキシ(ここで、フェニルまたはナフチルは好ましくは非置換か、または好ましくはC1−C7−アルコキシおよび/またはハロで置換されており、ヘテロシクリルは下記で定義される通りであり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−C1−C7−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−C1−C7−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−C1−C7−アルキル(ここで、フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリルは非置換か、または好ましくは1個以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ−C1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルもしくはフェニルもしくはナフチル)−オキシ、ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルもしくはフェニルもしくはヘテロシクリル)−C1−C7−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−C1−C7−カルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは1個以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−C1−C7−アミノカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、(N−)モノ−もしくは(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−C1−C7−アルコキシカルボニル、(N,N−)ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノもしくはN,N−ジ−(ナフチルもしくはフェニルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、C1−C7−アルキレン(非置換か、または4個までのC1−C7−アルキル置換基で置換され、かつ、そのアリール部分の2つの隣接する環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは1個以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分で置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは1個以上、特に1〜3個のC1−C7−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−C1−C7−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびN−モノもしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル−、ナフチル、(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルおよび/または(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルなど;
ここで、置換アリールの置換基として、または置換基の一部として記載されている(上の二段落の「式−(C0−C7−アルキレン)−(X)r−(C1−C7−アルキレン)−(Y)s−(C0−C7−アルキレン)−Hの置換基」から始まり「アミノスルホニル」で終わる箇所に記載されている)フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは好ましくは、ヘテロシクリルに関して定義される通りであり、より好ましくは、ピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)はいずれも非置換か、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルケニル、C1−C7−アルキニル、ハロ−C1−C7−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ(特に、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード)、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイルおよび/またはフェニル−もしくはナフチル−C1−C7−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル(naphthyloxycabonyl)、フェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−C1−C7−アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホニル、スルファモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル−C1−C7−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立に選択される1個以上、好ましくは3個までの部分で置換されているか、あるいは好ましくは、好ましい置換基が記載されている場合には、これらの記載されている置換基の1以上で置換されている
からなる群から独立に選択される1個以上、特に1〜3個の部分で置換されている;
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは3〜22個、より好ましくは3〜14個の環原子と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とを有し、非置換か、または好ましくは、上記でアリールに関して記載された置換基(substitutents)ならびにオキソおよびチオキソから独立に選択される1個以上、例えば3個までの置換基(substitutents)で置換されている、不飽和、部分飽和または飽和の環構造を有する単環式もしくは二環式複素環式部分であり;好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは下記の部分:
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単環式もしくは二環式、より好ましくは単環式のC3−C10−シクロアルキルであり、1以上の二重結合および/または三重結合を含んでいてもよく、非置換か、または好ましくはアリールの置換基として上記されたもの、特にC3−C8−シクロアルキル(非置換か、またはC1−C7−アルキルから選択される4個までの置換基で置換されている)、フェニル{非置換か、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、オキソ−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカノイル、フェニル、ハロ(クロロなど)、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7アルコキシ、フェノキシ、アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、カルバモイル、C1−C7−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、特に、3個までの置換基で置換されている}から、カルバモイルから、およびシアノから独立に選択される1個以上、例えば1〜4個の置換基(substitutents)で置換されており;非置換か、またはC1−C7−アルキル、フェニル、ハロフェニル、カルバモイルおよびシアノから選択される4個までの部分で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが好ましい;
アシルは好ましくは、非置換もしくは置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは(非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−C1−C7−アルキル)−カルボニルもしくは−スルホニル、または(特に、N、SまたはOと結合している場合には)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール−C1−C7−オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−C1−C7−オキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル−C1−C7−オキシカルボニルまたはN−モノ−もしくはN,N−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−C1−C7−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−C1−C7−アルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルもしくは−アミノスルホニルであり、ただし、−オキシカルボニル結合部分は好ましくは、分子残部の窒素と結合しており;好ましいアシル部分は、非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルアミノおよびC1−C7−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個まで、例えば1または2個の部分で置換されているC1−C7−アルカノイル、例えば、アセチル、2−メチル−プロピオニル、2−エチル−ブチリル、3−メチル−ブチリル、3,3−ジメチル−ブチリル、2,2−ジメチル−プロピオニル、3,3−ジメチル−ブチリル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオニル、N,N−ジメチル−アミノ−アセチルまたは2−(N−アセチルアミノ)−4−メチル−ブチリル}、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、例えば、4−メチル−ベンゾイル、または3,4−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−C2−C7−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または1個以上、特に3個までのC1−C7−アルコキシ置換基(substitutents)、例えば、3−フェニル−プロピオニル、2,2,−ジメチル−2−フェニルアセチルまたは3−エトキシフェニル−アセチルで置換されている)、C3−C8−シクロアルキルカルボニル(非置換か、またはC1−C7−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、例えば4個までの置換基で置換されている、例えば、シクロプロピルカルボニル、2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、1−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは1−シアノ−シクロプロピルカルボニルなど)、ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニルなど)、テトラヒドロフラニルカルボニル(テトラヒドロフラン−2−カルボニルなど)、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはC1−C7−アルカノイルで置換されている)(1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニルなど)、C1−C7−アルキルスルホニル(メチルスルホニルなど)、(フェニル−もしくはナフチル)−C1−C7−アルキルスルホニル(フェニルメタンスルホニルなど)、または(非置換もしくは[C1−C7−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−C1−C7−アルキル−、C1−C7−アルキルオキシ−、フェニル−C1−C7−アルコキシ−、ハロ−C1−C7−アルキルオキシ−、フェノキシ−、C1−C7−アルカノイルアミノ−、C1−C7−アルキルスルホニル、シアノおよび/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルであり、ここで、1を超える置換基が存在する場合、これらの置換基は記載されているもの、例えば、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフタレン−1−スルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、トルエン−4−スルホニル、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−4−スルホニル、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメチルスルホニル、4−クロロ−ベンゼンスルホニル、3−クロロ−ベンゼンスルホニル、2−クロロ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジクロロベンゼンスルホニル、3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、3−メトキシ−ベンゼンスルホニル、4−メトキシ−ベンゼンスルホニル、2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、2−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、4−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、3−アセチル−ベンゼンスルホニル、4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、4−シアノ−ベンゼンスルホニル、3−シアノ−ベンゼンスルホニル、2−シアノ−ベンゼンスルホニルもしくは4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−2−スルホニル(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルなど)、キノリン−スルホニル(キノリン−8−スルホニルなど)、(C1−C7−アルカノイルアミノおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル(2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルなど)、(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルなど)、ピリジン−スルホニル(ピリジン−3−スルホニルなど)、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、(非置換またはC1−C7−アルキル−および/またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルもしくはC3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル(C1−C7−アルキルアミノカルボニル、特に、N−tert−ブチル−アミノカルボニル、N−フェニル−アミノカルボニル、N−(3−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルまたはフェニル−C1−C7−アルキルアミノカルボニル、特に、N−ベンジル−アミノカルボニルなど)、または(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル(napthyl)−C1−C7−アルキルおよび/またはC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、C1−C7−アルコキシカルボニル(メトキシエチルカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたは2−(メトキシ)−エトキシカルボニルなど)、またはフェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニル(ベンジルオキシカルボニルなど)から独立に選択され;
かつ、Tはメチレン(CH2)または好ましくはカルボニル(C(=O))である;
を有する請求項1〜3のいずれか一項に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。 - 部分T−NR1R2とNR3R4が中央のピペリジンに対してシス配置で結合している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
- 部分T−NR1R2とNR3R4が中央のピペリジンに対してトランス配置で結合している、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
- R4が(a)〜(o):
(a)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−カルボニル、
(b)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルカルボニル、
(c)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルカルボニル、
(d)非置換もしくは置換アルキルカルボニル、
(e)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−C1−C7−アルキルカルボニル、
(f)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−C1−C7−アルキルカルボニル、
(g)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−C1−C7−アルキルカルボニル、
(h)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、
(i)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルオキシカルボニル、
(j)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−C1−C7−アルキルオキシカルボニル、
(k)N−モノ−もしくはN,N−ジ−(非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−C1−C7−アルキルおよび/または非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル、
(l)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリールスルホニル、
(m)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルスルホニル、
(n)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−C1−C7−アルキルスルホニル、
(o)非置換もしくは置換C1−C7−アルキルスルホニル、
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−C1−C7−アルキル、
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、および
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル
で示されるようなアシルからなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の式Iの化合物。 - R1が水素、C1−C7−アルキル、C3−C8−シクロアルキルまたはフェニル−C1−C7−アルキルであり、
R2がフェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキル、ジ−(フェニル)−C1−C7−アルキル、インデニル−C1−C7−アルキル、(フェニル−C3−C8−シクロアルキル)−C1−C7−アルキル、(フェニル)−(ピリジル)−C1−C7−アルキル、インドリル−C1−C7−アルキル、4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−イル、(C1−C7−アルコキシ)−ジ(フェニル)−C1−C7−アルキルまたは(C1−C7−アルコキシカルボニル)−ジ−(フェニル)−C1−C7−アルキルであり、以上にR2に関して記載された各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたは4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−イルは非置換か、またはC1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシおよびC1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルコキシからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されており;
R3が水素、C1−C7−アルキルまたはフェニル(pheny)−C1−C7−アルキルであり、ここで、フェニルは非置換か、またはC1−C7−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C7−アルコキシ、カルボキシ、C1−C7−アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個までの部分で置換されており;
R4がフェニル−C1−C7−アルキル(ここで、フェニルは非置換か、またはハロおよびC1−C7−アルコキシからなる群から独立に選択される1個以上(one or ore)、例えば3個までの部分で置換されている(特に、2−、3−または4−クロロフェニルメチル))、C1−C7−アルカノイル(非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C7−アルキルアミノおよびC1−C7−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される1個以上、特に3個まで、例えば1または2個の部分で置換されている)、特に、アセチル、2−メチル−プロピオニル、2−エチル−ブチリル、3−メチル−ブチリル、3,3−ジメチル−ブチリル、2,2−ジメチル−プロピオニル、3,3−ジメチル−ブチリル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオニル、N,N−ジメチル−アミノ−アセチル、2−(N−アセチルアミノ)−4−メチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、C1−C7−アルコキシおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、特に、4−メチル−ベンゾイルまたは3,4−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−C2−C7−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または1個以上、特に3個までのC1−C7−アルコキシ置換基(substitutents)で置換されている)、特に、3−フェニル−プロピオニル、2,2,−ジメチル−2−フェニルアセチルまたは3−エトキシフェニルアセチル、C3−C8−シクロアルキルカルボニル(=シクロアルカンカルボニル)(非置換か、またはC1−C7−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される1個以上、例えば4個までの置換基で置換されている)、特に、シクロプロピルカルボニル、2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、1−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは1−シアノ−シクロプロピルカルボニル、ベンゾ[b]チオフェニルカルボニル、特に、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、特に、テトラヒドロフラン−2−カルボニル、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはC1−C7−アルカノイルで置換されている)(1−アセチル−ピペリジン−4−カルボニルなど)、C1−C7−アルキルスルホニル(メチルスルホニルなど)、(フェニル−もしくはナフチル)−C1−C7−アルキルスルホニル、特に、フェニルメタンスルホニル、または(非置換もしくは[C1−C7−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−C1−C7−アルキル−、C1−C7−アルキルオキシ−、フェニル−C1−C7−アルコキシ−、ハロ−C1−C7−アルキルオキシ−、フェノキシ−、C1−C7−アルカノイルアミノ−、C1−C7−アルキルスルホニル、シアノおよび/またはC1−C7−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルであり、ここで、1を超える置換基が存在する場合には、それらの置換基は記載のもの、特に、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフタレン−1−スルホニル、ナフタレン−2−スルホニル、トルエン−4−スルホニル、4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−4−スルホニル、2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメチルスルホニル、4−クロロ−ベンゼンスルホニル、3−クロロ−ベンゼンスルホニル、2−クロロ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジクロロベンゼンスルホニル、3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、3−メトキシ−ベンゼンスルホニル、4−メトキシ−ベンゼンスルホニル、2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル、4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、2−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、4−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、3−アセチル−ベンゼンスルホニル、4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、4−シアノ−ベンゼンスルホニル、3−シアノ−ベンゼンスルホニル、2−シアノ−ベンゼンスルホニルまたは4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−2−スルホニル、特に、5−クロロ−チオフェン−2−スルホニル、キノリン−スルホニル、特に、キノリン−8−スルホニル、(C1−C7−アルカノイルアミノおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル、特に、2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル、(ハロおよび/またはC1−C7−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、特に、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル、ピリジン−スルホニル(ピリジン−3−スルホニルなど)、N−モノ−もしくはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、(非置換もしくはC1−C7−アルキル−および/またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−C1−C7−アルキル、ナフチル−C1−C7−アルキルもしくはC3−C8−シクロアルキル)−アミノカルボニル、特に、C1−C7−アルキルアミノカルボニル、特に、N−tert−ブチル−アミノカルボニル、N−フェニル−アミノカルボニル、N−(3−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルもしくはフェニル−C1−C7アルキルアミノカルボニル、特に、N−ベンジル−アミノカルボニル、または(C1−C7−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−C1−C7−アルキルおよび/またはナフチル(napthyl)−C1−C7−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、C1−C7−アルコキシカルボニル、特に、tert−ブチルオキシカルボニルもしくはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−C1−C7−アルキルオキシカルボニルから独立に選択され;かつ
Tがカルボニルである、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。 - 下記の名称:
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3R*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(キノリン−8−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−[4−(2−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,6−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,5−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3,5−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−ベンゼンスルホニルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,3−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−[ビス−(3−クロロ−ベンジル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸(ナフタレン−1−イルメチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−クロロ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−[3−(3−クロロ−フェニル)−ウレイド]−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(5,6−ジエチル−インダン−2−イル)−アミド、
(3R*,5S*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2−フェニル−2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−エチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸{2−[2−(4−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−2−フェニル−エチル}−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(ビフェニル−2−イルメチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[3−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−プロピル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2−フェニル−ビシクロ[3.3.1]ノン−9−イル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2−クロロ−ベンジル)−シクロプロピル−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−アミド、
(3S,5R)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
{(3R*,5S*)−5−[ベンジル−(3−メチル−2−フェニル−ブチル)−カルバモイル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(シクロブチルカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−シクロヘキシル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−tert−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−[2−(3−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−アセチルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3,4−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−エチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−[(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−[(テトラヒドロ−フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−イソブチリルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−メトキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−メチル−2−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−((S)−2−アセチルアミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸アミド((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−[(1−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
((3R*,5S*)−5−{[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(3S*,5R*)−5−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(3S*,5R*)−5−イソブチリルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−tert−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸[4−クロロ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−tert−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−アミド、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−(3−メトキシ−プロポキシ)−4−メチル−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−tert−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
((3R*,5S*)−5−{シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−アミド、
{(3R*,5S*)−5−[シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸2−メトキシ−エチルエステル、 {(3R*,5S*)−5−[シクロプロピル−(2,3−ジメチル−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(3,3−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−(2,3−ジメチル−ベンジル)−アミド、
(3R,5S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R,5S)−5−(3−tert−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸エチル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−2−フェニル−エチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[2,2−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2−シクロヘキシル−2−フェニル−エチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[2−(3−メトキシメチル−フェニル)−2−フェニル−エチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−ブチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−ブチル]−アミド、
2,2−ジフェニル−3−{[(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボニル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(4−メチル−2−フェニル−ペンチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸{2−[2−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−2−フェニル−エチル}−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−エチル]−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(5−メトキシ−2,2−ジフェニル−ペンチル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸{2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−エチル}−アミド、
{(3R*,5S*)−5−[シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3S*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸(2,3−ジフェニル−プロピル)−アミド、
(3S*,5R*)−5−(トルエン−4−スルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−アミド、
{(3R*,5R*)−5−[シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−3−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3R*,5R*)−5−(3−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−アミド、
((3R*,5R*)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3R,5S)−5−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2−フェノキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(1−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
((3S,5R)−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル、
(3R,5S)−5−(2−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イル]−アミド、
((3S,5R)−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3R,5S)−5−アセチルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[2−(ピリジン−3−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
N−((3S,5R)−5−{シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−ニコチンアミド、
(3R,5S)−5−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2,2−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(1−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(1−シアノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(4−ヒドロキシ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(4−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[2−メチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−プロピオニルアミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(1−ピリジン−4−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(1−ピリジン−4−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(1−ピリジン−2−イル−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R,5R)−5−{2−オキソ−2−[1−(2H−テトラゾール−5−イル)−シクロプロピル]−エチル}−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、
(3R*,5S*)−5−シクロヘキシルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3R*,5S*)−5−m−トリルアミノ−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3R*,5S*)−5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[3−メトキシ−5−(3−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(3R*,5S*)−5−(6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R*,5S*)−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R,5S)−5−[ベンジル−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R,5S)−5−(ベンジル−シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R,5S)−5−[(2,2−ジメチル−プロピオニル)−イソブチル−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R,5S)−5−(3−ベンジル−1−イソブチル−ウレイド)−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
(3R,5S)−5−[シクロプロピルメチル−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−アミド、
((3S,5R)−5−{シクロプロピル−[1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−3−イルメチル]−カルバモイル}−ピペリジン−3−イル)−シクロプロピルメチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
(3R,5S)−5−[メチル−(1−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド、および
(3R,5S)−5−[メチル−(2−テトラヒドロ−ピラン−4−イル−アセチル)−アミノ]−ピペリジン−3−カルボン酸シクロプロピル−[4−(3−メトキシ−プロピル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イル]−アミド
を有する化合物群から選択される、請求項1〜3、4、5、6、7、8、9または10のいずれか一項に記載の式Iの化合物または(好ましくは医薬上許容される)そのそれぞれの塩。 - 温血動物の診断または治療処置に用いるための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩。
- レニンの活性に依存する疾病、特に高血圧症の処置における、請求項14に記載の使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩。
- レニンの活性に依存する疾病、特に高血圧症の処置のための医薬組成物の製造を目的とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- レニンの活性に依存する疾病、特に高血圧症の処置のための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩と少なくとも1種類の医薬上許容される担体材料とを含む、医薬組成物。
- レニンの活性に依存する疾病の処置方法であって、そのような処置を必要とする温血動物、特にヒトに、医薬上有効量の、請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
a)R1が水素であり、R2、R3、R4およびTが請求項1〜9のいずれか一項で式Iの化合物に関して定義された通りである式Iの化合物の製造に関しては、式II:
の化合物を式III:
R4−A (III)
(式中、R4は請求項1〜9のいずれか一項で式Iの化合物に関して定義された通りであり、Aは活性化ヒドロキシである)
の化合物と反応させること;または
b)式IV:
の化合物またはその活性化誘導体を式V:
R1−NH−R2 (V)
(式中、R1およびR2は請求項1〜9のいずれか一項で式Iの化合物に関して定義された通りである)
の化合物と反応させること;または
c)R1が水素であり、R4がN−モノ−もしくはN,N−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであり、R2、R3およびTが請求項1〜9のいずれか一項で式Iの化合物に関して定義された通りである、請求項1に記載の式Iの化合物の製造に関しては、上記a)で示される式IIの化合物を式VI:
R4*−NCO (VI)
(式中、R4*は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキルである)
の化合物と反応させること;または
d)R1が水素であり、R4がメチレン基を介して結合した非置換もしくは置換アルキル(非置換もしくは置換アルキルのアルキルであってもよいし、あるいはその一部を形成していてもよい)であり、R2、R3およびTは請求項1〜9のいずれか一項で式Iの化合物に関して定義された通りである式Iの化合物の製造に関しては、上記a)で示される式IIの化合物を式VII:
R4**−C(=O)R4*** (VII)
(式中、炭素原子結合を有するR4**およびR4***は独立に、水素、または式VIIのオキソ(=O)基を担持する炭素を介して結合している請求項1の化合物に関して示されたような非置換もしくは置換アルキル部分R4を完成する部分である)
のオキソ化合物と還元的アミノ化の条件下で反応させること、
および所望により、上記の方法のいずれか1以上の後に、得られる式Iの化合物またはその保護形態を異なる式Iの化合物へ変換すること、得られる式Iの塩を遊離化合物もしくは異なる塩へ変換すること、得られる式Iの遊離化合物をその塩へ変換すること、および/または得られる式Iの化合物の異性体混合物を個々の異性体へ分離すること、
を含み、いずれの出発物質においても、記載されている特定の保護基の他、さらなる保護基が存在してもよく、対応する式Iの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で保護基または結合樹脂が除去される、方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005051911A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Novartis Ag | 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors |
WO2005061457A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-07-07 | Speedel Experimenta Ag | Organic compounds |
WO2006117183A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Novartis Ag | 3 -m0n0- and 3 , 5-disubstituted piperidine derivatives as renin inhibitors |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5244910A (en) * | 1990-08-15 | 1993-09-14 | Abbott Laboratories | Renin inhibitors |
AU671092B2 (en) | 1991-12-18 | 1996-08-15 | Schering Corporation | Imidazolyl or imidazoylalkyl substituted with a four or five membered nitrogen containing heterocyclic ring |
US6846839B1 (en) * | 1995-06-07 | 2005-01-25 | Sugen, Inc. | Methods for treating diseases and disorders related to unregulated angiogenesis and/or vasculogenesis |
NZ315677A (en) * | 1995-09-07 | 2000-02-28 | F | 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency |
JP2001526178A (ja) | 1997-08-28 | 2001-12-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤 |
WO2000063173A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of substituted piperidines |
US6197959B1 (en) * | 1999-04-27 | 2001-03-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperidine derivatives |
US6376672B1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-04-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors |
PL360678A1 (en) | 2000-03-17 | 2004-09-20 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
US6488567B1 (en) | 2000-11-09 | 2002-12-03 | Axsun Technologies, Inc. | System and method for automated fiber polishing |
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AU2003301959A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
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US20040204455A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-14 | Cody Wayne Livingston | Piperidine derivative rennin inhibitors |
CA2521951A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Diazabicyclononene and tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors |
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