JP6855426B2 - Hla−a1−又はhla−cw7−拘束性mageを認識するt細胞受容体 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年9月15日出願の米国出願第61/535,086号(参照によりその全体が本願明細書中に組み込まれる)の優先権を主張する。
本願明細書と同時提出され、かつ、以下の通り識別されるコンピューター可読のヌクレオチド/アミノ酸の配列表が、本明細書中、参照によりその全体が組み込まれる:2012年8月22日付ファイル名「710922ST25.TXT」、52,162バイトのASCII(テ
キスト)ファイル1件。
癌患者への腫瘍反応性T細胞の移入を含む)を伴う。ヒト白血球型抗原(HLA)−A2拘束性T細胞エピトープを標的とするT細胞を使った養子細胞療法は、いくらかの患者において腫瘍の退縮を生じるにあたって成功している。しかしながら、HLA−A2発現のない患者は、HLA−A2拘束性T細胞エピトープを標的とするT細胞で治療できない。そのような制約が、養子細胞療法を広く応用する上で障害となっている。従って、免疫学的組成物及び癌治療の方法を改善する必要性が存在する。
本発明は、a)HLA−A1に関連してメラノーマ抗原ファミリーA(MAGE A)
−3、又は、b)HLA−Cw7に関連してMAGE−A12に対しする抗原特異性を有する、単離又は精製されたT細胞受容体(TCR)を提供する。本発明は、関連するポリペプチド及びタンパク質並びに関連する核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞及び細胞集団をさらに提供する。本発明のTCRに関連する抗体、又はその抗原結合部分、及び、医薬組成物が、本発明によってさらに提供される。
本発明の実施形態は、a)HLA−A1に関連してメラノーマ抗原ファミリーA(MAGE A)−3(MAGE−3としても知られている)、又は、b)HLA−Cw7に関
連してMAGE−A12(MAGE−12としても知られている)に対する抗原特異性を有するT細胞受容体(TCR)を提供する。
肝臓癌(例えば、肝細胞癌)、肺癌(例えば、非小細胞肺癌)、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、腎臓癌、頭部癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、頸部癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、前立腺癌、及び尿路上皮癌を含む、様々なヒト癌において発現するが、これらに限定されない。
れ共培養したとき、TCRを発現するT細胞が、少なくとも約200pg/ml以上(例えば、200pg/ml以上、300pg/ml以上、400pg/ml以上、500pg/ml以上、600pg/ml以上、700pg/ml以上、1000pg/ml以上、5,000pg/ml以上、7,000pg/ml以上、10,000pg/ml以上)
のIFN−γを分泌する場合、例えば、TCRは、MAGE−A3又はMAGE−A12
に対して「抗原特異性」を有するとみなされ得る。あるいは、又はこれに加えて、TC
Rを発現するT細胞が、低濃度のMAGE−A3ペプチド又はMAGE−A12ペプチドでそれぞれパルスされた、抗原陰性のHLA−A1+標的細胞又はHLA−Cw7+標的細胞とそれぞれ共培養したとき、TCRを発現するT細胞が、形質導入されていないPBLのIFN−γバックグラウンドレベルの少なくとも2倍のIFN−γを分泌する場合、TCRは、MAGE−A3又はMAGE−A12に対して「抗原特異性」を有するとみなされ得る。本発明のTCRはまた、より高濃度のMAGE−A3ペプチド又はMAGE−A12ペプチドでそれぞれパルスされた抗原陰性のHLA−A1+標的細胞又はHLA−Cw7+標的細胞と共培養したとき、IFN−γを分泌し得る。
168−176ペプチドに対する抗原特異性を有する。
、当該技術分野において公知である。TCRが、a)HLA−A1との関連において、MAGE−A3、又は、b)HLA−Cw7との関連において、MAGE−A12に対する抗原特異性を有するならば、本発明のTCRのポリペプチドは、任意のアミノ酸配列を含み得る。
抗原特異性を有し、配列番号5又は16のアミノ酸配列を含むCDR1(α鎖のCDR1)、配列番号6又は17のアミノ酸配列を含むCDR2(α鎖のCDR2)、及び、配列番号7又は18のアミノ酸配列を含むCDR3(α鎖のCDR3)を含む第一のポリペプチド鎖、ならびに、配列番号8又は19のアミノ酸配列を含むCDR1(β鎖のCDR1)、配列番号9又は20のアミノ酸配列を含むCDR2(β鎖のCDR2)、及び配列番号10又は21のアミノ酸配列を含むCDR3(β鎖のCDR3)を含む第二のポリペプチド鎖を含む。本発明の他の実施形態においては、TCRがMAGE−A12 170−
178に対する抗原特異性を有し、配列番号26又は36のアミノ酸配列を含むCDR1(α鎖のCDR1)、配列番号27又は37のアミノ酸配列を含むCDR2(α鎖のCDR2)、及び配列番号28又は38のアミノ酸配列を含むCDR3(α鎖のCDR3)を含む第一のポリペプチド鎖、ならびに、配列番号29又は39のアミノ酸配列を含むCDR1(β鎖のCDR1)、配列番号30又は40のアミノ酸配列を含むCDR2(β鎖のCDR2)、及び配列番号31又は41のアミノ酸配列を含むCDR3(β鎖のCDR3)を含む第二のポリペプチド鎖を含む。これに関して、本発明のTCRは、配列番号5〜7、8〜10、16〜18、19〜21、26〜28、29〜31、36〜38、及び39〜41のうち、いずれか1つ以上からなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれか1つ以上を含み得る。好ましくは、TCRは、配列番号5〜10、16〜21、26〜31、又は36〜41のアミノ酸配列を含む。より好ましくは、TCRは、配列番号5〜10又は26〜31のアミノ酸配列を含む。
性を有するTCRは、配列番号11若しくは22(α鎖の可変領域)、又は12若しくは23(β鎖の可変領域)、配列番号11及び12の両方、又は配列番号22及び23の両方のアミノ酸配列を含み得る。本発明の他の実施形態においては、TCRは、MAGE−A12 170−178に対する抗原特異性を有し、配列番号32若しくは42(α鎖の
可変領域)、又は33若しくは43(β鎖の可変領域)、配列番号32及び33の両方、又は配列番号42及び43の両方のアミノ酸配列を含む。好ましくは、本発明のTCRは、配列番号11及び12の両方、又は配列番号32及び33の両方のアミノ酸配列を含む。
68−176に対する抗原特異性を有する本発明のTCRは、配列番号13又は24のアミノ酸配列を含み得、MAGE−A12 170−178に対する抗原特異性を有する本
発明のTCRは、配列番号34又は44のアミノ酸配列を含み得る。本発明のこのタイプのTCRは、TCRの任意のβ鎖と対になり得る。好ましくは、本発明のTCRのβ鎖は、上述のβ鎖の可変領域を含む。これに関して、MAGE−A3 168−176に対す
る抗原特異性を有する本発明のTCRは、配列番号14又は25のアミノ酸配列を含み得、MAGE−A12 170−178に対する抗原特異性を有する本発明のTCRは、配
列番号35又は45のアミノ酸配列を含み得る。従って、本発明のTCRは、配列番号1
3、14、24、25、34、35、44若しくは45、配列番号13及び14の両方、配列番号24及び25の両方、配列番号34及び35の両方、又は配列番号44及び45の両方のアミノ酸配列を含み得る。好ましくは、本発明のTCRは、配列番号13及び14の両方、又は配列番号34及び35の両方のアミノ酸配列を含む。
2)、7、18、28若しくは38(α鎖のCDR3)、8、19、29若しくは39(β鎖のCDR1)、9、20、30若しくは40(β鎖のCDR2)、10、21、31若しくは41(β鎖のCDR3)、又は、それらの組み合わせのアミノ酸配列を含む機能部分を含み得る。好ましくは、本発明のポリペプチドは、配列番号5〜7;8〜10;16〜18;19〜21;26〜28;29〜31;36〜38;39〜41;配列番号5〜10のすべて;配列番号16〜21のすべて;配列番号26〜31のすべて;又は配列番号36〜41のすべてを含む機能部分を含む。より好ましくは、ポリペプチドは、配列番号5〜10のすべて、又は配列番号26〜31のすべてのアミノ酸配列を含む機能部分を含む。
9〜41のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖を含み得る。あるいは、又はこれに加えて、本発明のタンパク質は、配列番号11、22、32又は42のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号12、23、33又は43のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖を含み得る。本発明のタンパク質は、例えば、配列番号13、24、34又は44のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号14、25、35又は45のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖を含み得る。この例において、本発明のタンパク質は、TCRとすることができる。あるいは、例えば、タンパク質が、配列番号13、24、34若しくは44、及び配列番号14、25、35若しくは45を含む単一のポリペプチド鎖を含む場合、又はタンパク質の第一の及び/若しくは第二のポリペプチド鎖が、他のアミノ酸配列(例えば、免疫グロブリン又はその部分をコードするアミノ酸配列)をさらに含む場合は、本発明のタンパク質は、融合タンパク質とすることができる。これに関して、本発明はまた、少なくとも1つの他のポリペプチドとともに、本明細書に記載される本発明のポリペプチドの少なくとも1つを含む融合タンパク質を提供する。他のポリペプチドは、融合タンパク質の離れたポリペプチドとして存在し得、又は、本明細書に記載される本発明のポリペプチドの1つとインフレーム(タンデム)に発現するポリペプチドとして存在し得る。他のポリペプチドは、免疫グロブリン、CD3、CD4、CD8、MHC分子、CD1分子(例えば、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、等)を含む、任意のペプチド性若しくはタンパク性の分子、又はその部分をコードできるが、これらに限定されない。
、25、34、35、44若しくは45、配列番号13及び14の両方、配列番号24及び25の両方、配列番号34及び35の両方、又は、配列番号44及び45の両方のアミノ酸配列からなり得る。また、例えば、本発明のTCR、ポリペプチド、又はタンパク質は、実質的に、配列番号11、12、22、23、32、33、42若しくは43、配列番号11及び12の両方、配列番号22及び23の両方、配列番号32及び33の両方、又は、配列番号42及び43の両方のアミノ酸配列からなり得る。さらに、本発明のTCR、ポリペプチド又はタンパク質は、実質的に、配列番号5、16、26若しくは36(α鎖のCDR1)、配列番号6、17、27若しくは37(α鎖のCDR2)、配列番号7、18、28若しくは38(α鎖のCDR3)、配列番号8、19、29若しくは39(β鎖のCDR1)、配列番号9、20、30若しくは40(β鎖のCDR2)、配列番号10、21、31若しくは41(β鎖のCDR3)のアミノ酸配列、又は、それらの任意の組み合わせ(例えば、配列番号5〜7;8〜10;5〜10;16〜18;19〜21;16〜21;26〜28;29〜31;26〜31;36〜38;39〜41;又は36〜41)からなり得る。
ルグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、インドリン−2−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、アミノマロン酸、アミノマロン酸モノアミド、N’−ベンジル−N’−メチル−リジン、N’,N’−ジベンジル−リジン、6−ヒドロキシリジン、オルニチン、α−アミノシクロペンタンカルボン酸、α−アミノシクロヘキサンカルボン酸、α−アミノシクロヘプタンカルボン酸、α−(2−アミノ−2−ノルボルナン)−カルボン酸、α,γ−ジアミノ酪酸、α,γ−ジアミノプロピオン酸、ホモフェニルアラニン、及びα−tert−ブチルグリシンを含む。
、硝酸、硫酸等)、有機酸(酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、例えば、p−トルエンスルホン酸などのアリールスルホン酸)由来のものを含む。
リペプチド及びタンパク質は、標準的な組換え方法を使って、本明細書に記載される核酸を使って組換えで産生できる。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rded., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2001; 及びAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994参照。さらに、本発明のTCR、ポリペプチド及びタンパク質(その機能部分及び機能的変異体を含む)のいくつかは、植物、バクテリア、昆虫、哺乳類(例、ラット、ヒト等)等の供給源から、単離及び/又は精製できる。単離及び精製の方法は、当該技術分野において周知である。あるいは、本明細書に記載されるTCR、ポリペプチド及び/又はタンパク質(その機能部分及び機能的変異体を含む)は、シンペップ社(CA州、ダブリン)、Peptide Technologies Corp社(MD州、ゲイザースバーグ)及びMultiple Peptide Systems社(CA州、サンディエゴ)等の企業が商業的に合成できるものである。この点において、本発明のTCR、ポリペプチド及びタンパク質は、合成、組換え、単離及び/又は精製されたものであり得る。
itro複製又はin vivo複製であり得る。
子の生物学的安定性を増加させるように、又はハイブリダイゼーションの際に形成される二重鎖の物理的安定性を増加させるように設計された多様な修飾ヌクレオチド(例えば、ホスホロチオエート誘導体及びアクリジン置換ヌクレオチド)を使用して、化学的に合成され得る。核酸を生成するために使用され得る修飾ヌクレオチドの例としては、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、5−クロロウラシル、5−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4−アセチルシトシン、5−(カルボキシヒドロキシメチル)ウラシル、5−カルボキシメチルアミノメチル−2−チオウリジン、5−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−D−ガラクトシルキューオシン(β−D−galactosylqueosine)、イノシン、N6−イソペンテニルアデニン、1−メチルグアニン、1−メチルイノシン、2,2−ジメチルグアニン、2−メチルアデニン、2−メチルグアニン、3−メチルシトシン、5−メチルシトシン、N6−置換アデニン、7−メチルグアニン、5−メチルアミノメチルウラシル、5−メトキシアミノメチル−2−チオウラシル、β−D−マンノシルキューオシン(β−D−mannosylqueosine)、5’−メトキシカルボキシメチルウラシル、5−メトキシウラシル、2−メチルチオ−N6−イソペンテニルアデニン、ウラシル−5−オキシ酢酸(v)、ワイブトキソシン(wybutoxosine)、シュードウラシル(pseudouracil)、キューオシン(queosine)、2−チオシトシン、5−メチル−2−チオウラシル、2−チオウラシル、4−チオウラシル、5−メチルウラシル、ウラシル−5−オキシ酢酸メチルエステル、3−(3−アミノ−3−N−2−カルボキシプロピル)ウラシル及び2,6−ジアミノプリンが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、本発明の核酸の1つ以上が、Macromolecular Resources社(
CO州、フォートコリンズ)及びSynthegen社(TX州、ヒューストン)等の企業から購入できる。
条件は、許容したとしても、ヌクレオチド配列とテンプレート鎖若しくは標的鎖との間のミスマッチをほとんど許容せず、本発明のTCRのいずれかの発現を検出するのに特に好適である。条件は、漸増量のホルムアミドの添加によって、よりストリンジェントになり得ることが概して理解される。
Life Sciences社)、pBluescriptシリーズ(ストラタジーン社、CA州、ラホヤ)、pETシリーズ(ノバジェン社、WI州、マディソン)、pGEXシリーズ(ファルマシア・バイオテック社、スウェーデン、ウプサラ)、及びpEXシリーズ(クロンテック社、CA州、パロアルト)からなる群から選択できる。λGT10、λGT11、λZapII(ストラタジーン社)、λEMBL4及びλNM1149等のバクテリオファージベクターを使用することもできる。植物発現ベクターの例として、pBI01、pBI101.2、pBI101.3、pBI121及びpBIN19(クロンテック社)が挙げられる。動物発現ベクターの例として、pEUK−Cl、pMAM及
びpMAMneo(クロンテック社)が挙げられる。好ましくは、組換え発現ベクターは、ウイルスベクター(例えば、レトロウイルスベクター)である。
を含む。
Caroline J. (Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics at the Institute
of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK), Humana Press, 2004参照)、例えば、単純ヘルペスウイルス(HSV)チミジンキナーゼ(TK)遺伝子、シトシンデアミナーゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ及びニトロレダクターゼを含む。
核球(PBMC)である。より好ましくは、宿主細胞は、T細胞である。
及び C.A. Janeway et al. (eds.), Immunobiology、5thEd., Garland Publishing、New York, NY (2001))に記載されている。あるいは、EBV−ハイブリドーマ法(Haskard and Archer, J. Immunol. Methods、74 (2), 361-67 (1984)、及びRoder et al., Methods Enzymol., 121、140-67 (1986))、及びバクテリオファージベクター発現系(例えば、Huse et al., Science, 246, 1275-81(1989)参照)等、他の方法が当該技術分野において公知である。さらに、ヒト以外の動物において抗体を産生する方法が、例えば、米国特許5,545,806、5,569,825及び5,714,352、並びに米国特許出願公開番号第2002/0197266A1に記載されている。
Laboratory Manual, 3rdEdition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (2001) 参照)を使って生成できる。所望の特異性をもって可変領域をコードするファージ
は、所望の抗体への特異的結合のために選択され、完全又は部分的抗体は、選択された可変ドメインを含むべく再構成される。再構成された抗体をコードする核酸配列は、ハイブリドーマ産生に使用される骨髄腫細胞等、好適な細胞株へと導入され、その結果、モノクローナル抗体の特性を有する抗体が細胞によって分泌される(例えば、(上記)Janeway et al., (上記)Huse et al., 及び米国特許6,265,150参照)。
て、詳細に記載されている。ヒト化抗体は、例えば、米国特許 5,639,641及びPedersen et al., J. Mol. Biol., 235, 959-973 (1994) に記載されている抗体リサーフ
ェシング(resurfacing)技術を使っても、生成できる。
及びトリアボディ(triabodies)等、少なくとも1つの抗原結合部位を有する任意の部分であり得る。
al., (上記)参照)。同様に、ジスルフィド安定化可変領域断片(dsFv)は、組換
えDNA技術によって調製できる(例えば、Reiter et al., Protein Engineering, 7, 697-704(1994)参照)。しかしながら、本発明の抗体断片は、これらの例示的な抗体断片の型に限定されない。
性洗剤(例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー等)、(d)両性洗剤(例えば、アルキル−β−アミノプロピオン酸塩及び2−アルキル−イミダゾリン第4級アンモニウム塩等)、並びに(e)それらの混合物が含まれる。
、および、ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986) 参照)。好ましくは、細胞(例えば、T細胞)に投与するとき、細胞には、注射で
投与される。
R材料の用量を決定することになる。本発明のTCR材料の用量は、例として、一日当たり、治療対象者の体重1kgにつき約0.001〜約1000mg若しくはより多く、一日当たり、体重1kgにつき約0.01〜約10mg若しくはより多く、又は、一日当たり、体重1kgにつき約0.01mg〜約1mg若しくはより多くとなり得るが、これらは発明を限定することを意図されていない。本発明のTCR材料が細胞集団である実施形態においては、投与される細胞の数は、例えば、約1×106から約1×1011細胞又はより多くまで変わり得る。
ら放出される。
12に特異的に結合すると考えられ、その結果、TCR(又は関連する本発明のポリペプチド又はタンパク質)が、細胞によって発現されると、MAGE−A3又はMAGE−A12を発現する標的細胞に対する免疫反応を仲介することができる。これに関して、本発明は、宿主における癌の治療又は予防の方法を提供するが、該方法は、本明細書に記載される任意の医薬組成物、TCR、ポリペプチド又はタンパク質、本明細書に記載される任意のTCR、ポリペプチド、タンパク質をコードする核酸配列を含む、任意の核酸又は組換え発現ベクター、あるいは本明細書に記載される任意のTCR、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする発現ベクターを含む任意の宿主細胞又は細胞集団を、宿主における癌を治療又は予防するのに有効な量で、宿主に投与することを含む。
の動物(ブタ)を含むウシ目、又はウマ属の動物(ウマ)を含むウマ目(Perssodactyla
)であることが、より好ましい。哺乳類が、霊長目、セボイド(Ceboids)目若しくはシ
モイド(Simoids)目(サル)又は、類人(Anthropoids)目(ヒト及び類人猿)である
ことが、最も好ましい。特に好ましい哺乳類は、ヒトである。
本実施例は、T細胞クローンからのTCR遺伝子のクローニングと、TCRコンストラクトの生成を実証する。
GE−A3の残基168−176(MAGE−A3:168−176)を認識した2つの
クローン、A10及び13−18から単離された。加えて、MAGE−A12タンパク質の残基170−178(MAGE−A12:170−178)に対応するペプチドを認識
するHLA−C*07拘束性TCRが、クローン502及びFM8から単離された。
る(Parmentier et al., Nat. Immunol., 11:449-454 (2010))及びNW1000 AV
P−1 13−18、「13−18」と呼ばれる)とから、機能的TCRをコードするα鎖及びβ鎖を単離した。簡潔にいえば、SMART RACE cDNA amplific
ation kit(Clontech社、CA州、マウンテンビュー)を使ってT細胞
クローンから単離した全RNAをcDNAへと逆転写するのに、oligo−dTを使用した。T細胞クローンによって発現されたTCR α鎖及びβ鎖を、TCR α鎖定常領域に相補的なプライマー5’−CACTGTTGCTCTTGAA GTCC−3’(配列
番号55)と、TCRβ鎖定常領域に相補的な5’−CAGGCAGTAT CTGGA
GTCATTGAG−3’(配列番号56)とを、SMART RNA synthesis kitからのアダプタープライマーと組み合わせて使って、5’−RACE反応を実
行することによって同定した。5’−RACE産物のシークエンシング後、適切な完全長TCRα鎖及びβ鎖を増幅するよう設計された特異的プライマーを使って、完全長遺伝子産物を増幅した。A10 TCRはAV12−1/BV24−1を発現し、13−18は
AV12−3/BV15を発現し、502 TCRはAV13−1/BV25−1を発現
し、FM8はAV38−2/BV4−3を発現する。
本実施例は、HLA−A1+/MAGE−A3+細胞に反応した、抗MAGE−A3
TCR−A10(配列番号13及び14)ならびに抗MAGE−A3 TCR 13−18(配列番号24及び25)を発現する細胞の反応性を実証している。
した抗CD3刺激T細胞を、MAGE−A3を発現する一団のHLA−A*01+メラノーマ細胞株を認識するその能力について、評価した。形質導入されていない(UT)細胞及び形質導入した細胞を様々な腫瘍細胞株(表1A、1B及び図6A)と一晩共培養し、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)(pg/ml)を測定した。
応して、TCR A10で形質導入したT細胞は、TCR 13−18で形質導入したT細胞より高いレベルのIFN−γを放出した。かかる反応は、HLA−A1によって拘束された。なぜなら、HLA−A1の発現を欠如した1300 melは、TCR A10及びTCR 13−18で形質導入した細胞からのIFN−γの放出を刺激しなかったが、親
1300 mel細胞株に、HLA−A*01をトランスフェクトすることによって生成
された細胞株(1300−A1とする)は、TCR A10及びTCR 13−18で形質導入したT細胞からのIFN−γの放出を刺激したからである。MAGE−A3の発現のないHLA−A*01+腎臓癌細胞株、2661 RCCは、TCR A10及びTCR
13−18で形質導入したT細胞からの顕著なIFN−γの放出を刺激しなかった。これらの結果は、MAGE−A3+/HLA−A1+標的細胞と共培養したとき、TCR A
10を発現する細胞が、TCR−13−18を発現する細胞より、高いレベルのIFN−γを放出することを実証している。これらの結果はまた、MAGE−A3+/HLA−A1+標的細胞の存在下で、TCR A10及びTCR−13−18が刺激されることを実
証している。
入したT細胞が、HLA−A*01+/MAGE−A3+腫瘍細胞株397 mel、2
984 mel及び2556 melに反応して、高いレベルのIFNガンマを生成することを実証した。サイトカインレベルは、TCR 13−18で形質導入したT細胞から生
成されたレベルの5〜10倍であった(図6A)。MAGE−A3+、但しHLA−A*01陰性である細胞株562、624及び2359 melと、MAGE−A3陰性、但
しHLA−A*01+である腎臓癌細胞株2661 RCCとは、TCR A10又は13−18で形質導入したT細胞のいずれからも顕著なレベルのサイトカインを刺激しなかった(図6A)。
るTCRで形質導入し、NY−ESO−1テトラマーで染色することによって、形質導入したT細胞をおよそ80%含むと推測された、PBMCの陽性コントロール試料に対して標準化した。
は、最低濃度(13−18TCRで形質導入した細胞による認識に必要な濃度の10倍低い濃度)の0.5nM MAGE−A3 168−176ペプチドでインキュベートした標的細胞を認識し(図6C)、A10 TCRが、13−18 TCRよりも高い機能的結合力を有することを示した。
する、新鮮な無培養の腫瘍細胞の能力を評価した。形質導入していない(UT)細胞及び形質導入した細胞を、様々な新鮮腫瘍と共培養し、IFN−γ(pg/ml)を測定した。
/MAGE−A3+新鮮腫瘍のうち4つ(FrTu2767、FrTu3178、FrT
u2823及びFrTu3068)を認識すること、DMF5で形質導入したT細胞が、試験した両方のHLA−A*0201+/MART−1+新鮮腫瘍細胞(FrTu2851及びFrTu3242)を認することを示した(図1B)。TCR A10で形質導入
したT細胞は、HLA−A*0201+新鮮腫瘍を認識しなかった一方、DMF5で形質導入したT細胞は、HLA−A*01+新鮮腫瘍を認識せず、TCR A10によるIF
N−γの分泌が、HLA−A1+/MAGE−A3+特異的応答であることを示した。
HLA−A*01+新鮮腫瘍(FrTu)のうち5つ、FrTu3178、2767、2823、2830及び3068を認識したが、MAGE−A3の発現がないHLA−A*01+新鮮腫瘍FrTu2685、又は、HLA−A*01の発現がない3つのMAGE−A3+新鮮腫瘍、FrTu2181、3242及び2803のいずれも認識しなかった(図7A;表1C)。
本実施例は、HLA−Cw*07+/MAGE−A12+細胞との共培養に反応した、抗MAGE−A12 TCR 502(配列番号34及び35)又は抗MAGE−A12
TCR FM8(配列番号44及び45)を発現する細胞の反応性を実証している。
鮮腫瘍を、MAGE−A12発現についてポジティブとした。
2のいずれかを発現する、試験した8つのMAGE−A12+メラノーマ細胞株のうち8つを認識するが、TCR FM8で形質導入したT細胞は、HLA−Cw*0702を発
現するメラノーマ細胞株を認識するだけであることを実証した(図2A、2B;図6Fもまた参照のこと)。加えて、TCR 502で形質導入したT細胞が、HLA−Cw*0
702+標的SK23 mel、1300 mel及び624 melに反応して、TCR FM8で形質導入したT細胞に比してより高いレベルのIFN−γを放出した(図6D、6F)。HLA−Cw*0702を発現するが、MAGE−A12の発現を欠如した1011 mel細胞は、TCR 502又はTCR FM8で形質導入した細胞からの顕著な
サイトカイン放出を刺激しなかった。NGFRをコードするコントロールコントラクトで形質導入したT細胞は、試験した標的のいずれにも顕著に反応しなかった。これらの結果が、MAGE−A12+/HLA−Cw7標的細胞と共培養した場合、TCR 502を
発現する細胞が、TCR FM8を発現する細胞よりも高いレベルのIFN−γを放出す
ることと、TCR 502が、HLA−Cw0701又はHLA−Cw0702のいずれ
かとの関連においてMAGE−A12を認識することとを実証している。これらの結果はまた、TCR A502及びTCR FM8が、MAGE−A12+細胞の存在下、刺激されることを実証している。
+腫瘍624 melと、2つのHLA−C*07:01+、MAGE−A12+腫瘍、397及び2359 melとを認識した一方で、FM8で形質導入したT細胞は、HLA
−C*07:02+腫瘍細胞株624 melを認識したが、397及び2359 mel
を認識しなかった(図6D)。形質導入したT細胞の集団は、HLA−C*07の発現を欠如したMAGE−A3+メラノーマ細胞株526、2556若しくは2984 mel
を認識せず、MAGE−A12の発現を欠如したHLA−C*07:01+腫瘍細胞株2
630 melを認識しなかった(図6D)。これらの相違は、2つのTCRの形質導入
の頻度(実施例2において記載される通りに測定した)の相違によるものではないことが分かった、というのは、かかる頻度は、いずれのTCRで形質導入した細胞においても、同様であることが分かったからである(図6B)。加えて、502 TCRで形質導入し
た細胞は、最低濃度2.5nMのMAGE−A12:170−178(FM8TCRで形
質導入した細胞が認識するのに必要な濃度より100倍低い濃度)でインキュベートされた標的細胞を認識し(図6E)、これによって、502 TCRがFM8TCRより高い
機能的結合力を有することが示された。
たT細胞は、HLA−C*0701を発現した4つのMAGE−A12+新鮮腫瘍のうちの1つ、FrTu3068を認識し、また、TCR 502及びFM8で形質導入したT
細胞が、HLA−C*07:02を発現した2つのMAGE−A12+腫瘍のうち1つ、
FrTu2181を認識した(図7B;表2B)。TCRで形質導入したT細胞集団は、HLA−C*07:01−及び07:02−新鮮腫瘍2767若しくは2823、又は、MAGE−A12の発現を欠如したMAGE−A12−腫瘍2685、3242及び2803のいずれも認識しなかった。
本実施例は、本発明のTCRを使用して治療され得る人口を実証している。
本実施例は、MAGEファミリー由来の、様々なタンパク質のペプチドでパルスした、HLA−Cw*0701又はHLA−Cw*0702を発現する標的細胞との共培養に反応した、TCR502又はTCR FM8を発現する細胞の反応性を実証している。
を発現する細胞を認識することと、MAGE−A12(VRIGHLYIL;配列番号4)でパルスすると、TCR FM8で形質導入した細胞がHLA−Cw*0702を発現
する細胞を認識することを実証した(図4)。NGFRで形質導入した細胞は、何ら顕著な反応性を示さなかった。
本実施例は、抗MAGE−A3及び抗MAGE−A12 TCRの特異性を実証してい
る。
試験で、表3に記載した腫瘍標的とインキュベートした。
GE−A12及びHLA−Cw7を発現した腫瘍細胞を特異的に溶解し、MAGE−A12又はHLA−Cw7の発現を欠如した腫瘍細胞を溶解しなかった。抗MAGE−A3
TCR A10は、MAGE−A3及びHLA−A1を発現した腫瘍細胞を特異的に溶解
したが、MAGE−A3又はHLA−A1の発現を欠如した腫瘍細胞を溶解しなかった。
本実施例は、抗MAGE−A3及び抗MAGE−A12 TCRの特異性を実証してい
る。
−18で形質導入したT細胞若しくは形質導入されていないコントロール細胞、又は、TCR 502、FM8で形質導入したT細胞若しくは形質導入されていないコントロール
細胞のいずれかを加え、一晩共培養した後、ELISAによって可溶性IFNガンマの放出を評価した。
ンスフェクトしたHLA−A1+標的細胞を認識したが、MAGE−A3:170−17
8エピトープの1〜3位間で異なるペプチドをコードしたMAGE−A1、A2、A4、A6、A9、A10又はA12コンストラクトをトランスフェクトした標的を認識しなかった(図8A)。TCR 502又はFM8のいずれかで形質導入したT細胞は、MAG
E−A12をトランスフェクトしたHLA−C*07:02+標的を認識したが、MAG
E−A3、A1、A2、A4、A6、A9、A10については認識しなかった(図8B)。一方、TCR502で形質導入したT細胞は、MAGE−A12でトランスフェクトしたHLA−C*07:01+標的を認識し、FM8で形質導入したT細胞はそれを認識し
なかった。試験した他のMAGE−Aファミリーメンバーは認識しなかった(図8C)。
本実施例は、形質導入したT細胞の反応性を実証している。
クトン・ディッキンソン社、NJ州、フランクリンレイクス)を使ったネガティブセレクションを行い、その後、CD8 and CD4 magnetic beads(ベクトン・ディッキンソン社)を使ったポジティブセレクションにより、精製されたCD8+及びCD4+T細胞を単離した。単離されたCD8+及びCD4+細胞を、蛍光活性化セルソーティング(FACS)分析によって評価すると、含まれるコンタミネーションしたCD4+及びCD8+T細胞はそれぞれ1%未満であった。
腫瘍細胞株397 melと、HLA−A*01を安定にトランスフェクトしたMAGE
−A3+腫瘍細胞株1300A1 melとに対して、低レベルの、ただし顕著なレベル
のIFNガンマを放出した(表4A;図9B)。TCR A10で形質導入したCD8+
T細胞は、397 mel 又は1300−A1 melに反応して、インターフェロン−
ガンマを放出した(表4A;図9A)。TCR 502又はTCR FM8で形質導入したCD8+T細胞は、624 melに反応して、インターフェロン−ガンマを放出し、T
CR 502は、397 melに反応して、インターフェロン−ガンマを放出した(図9C及び表4B)。
Claims (35)
- HLA−Cw7に関連してMAGE−A12に対する抗原特異性を有する、単離又は精製されたT細胞受容体(TCR)であって、前記TCRが、以下:
(a)配列番号26のα鎖相補性決定領域(CDR)1アミノ酸配列、配列番号27のα鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号28のα鎖CDR3アミノ酸配列、配列番号29のβ鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号30のβ鎖CDR2アミノ酸配列、及び配列番号31のβ鎖CDR3アミノ酸配列、又は
(b)配列番号36のα鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号37のα鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号38のα鎖CDR3アミノ酸配列、配列番号39のβ鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号40のβ鎖CDR2アミノ酸配列、及び配列番号41のβ鎖CDR3アミノ酸配列
を含む、TCR。 - VRIGHLYIL(配列番号4)を含むMAGE−A12エピトープに対する抗原特異性を有する、請求項1の単離又は精製されたTCR。
- 配列番号32〜33の両方のアミノ酸配列、又は配列番号42〜43の両方のアミノ酸配列を含む、請求項2の単離又は精製されたTCR。
- 配列番号34〜35の両方のアミノ酸配列、又は配列番号44〜45の両方のアミノ酸配列を含む、請求項3の単離又は精製されたTCR。
- 請求項1〜4のいずれか1項のTCRの機能部分を含む単離又は精製されたポリペプチドであって、機能部分が、以下:
(a)配列番号26のα鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号27のα鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号28のα鎖CDR3アミノ酸配列、配列番号29のβ鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号30のβ鎖CDR2アミノ酸配列、及び配列番号31のβ鎖CDR3アミノ酸配列、又は
(b)配列番号36のα鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号37のα鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号38のα鎖CDR3アミノ酸配列、配列番号39のβ鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号40のβ鎖CDR2アミノ酸配列、及び配列番号41のβ鎖CDR3アミノ酸配列
を含む、ポリペプチド。 - 前記部分が、配列番号32〜33の両方のアミノ酸配列、又は42〜43の両方のアミノ酸配列を含む、請求項5の単離又は精製されたポリペプチド。
- 前記部分が、配列番号34〜35の両方のアミノ酸配列、又は配列番号44〜45の両方のアミノ酸配列を含む、請求項6の単離又は精製されたポリペプチド。
- 請求項5〜7のいずれか1項のポリペプチドのうち少なくとも1つを含む、単離又は精製されたタンパク質。
- 請求項1〜4のいずれか1項のTCRの部分を含む、単離又は精製されたタンパク質であって、前記部分が、MAGE−A12に特異的に結合して且つ:(a)配列番号26のα鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号27のα鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号28のα鎖CDR3アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号29のβ鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号30のβ鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号31のβ鎖CDR3アミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖、又は
(b)配列番号36のα鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号37のα鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号38のα鎖CDR3アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号39のβ鎖CDR1アミノ酸配列、配列番号40のβ鎖CDR2アミノ酸配列、配列番号41のβ鎖CDR3アミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖
を含む、タンパク質。 - (a)配列番号32のα鎖可変領域アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号33のβ鎖可変領域アミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖、又は
(b)配列番号42のα鎖可変領域アミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号43のβ鎖可変領域アミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖
を含む、請求項9の単離又は精製されたタンパク質。 - (a)配列番号34のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号35のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖、又は
(b)配列番号44のアミノ酸配列を含む第一のポリペプチド鎖、及び配列番号45のアミノ酸配列を含む第二のポリペプチド鎖
を含む、請求項10の単離又は精製されたタンパク質。 - タンパク質が融合タンパク質である、請求項8〜11のいずれか1項のタンパク質。
- タンパク質が組換え抗体である、請求項8〜12のいずれか1項のタンパク質。
- 請求項1〜4のいずれか1項のTCR、請求項5〜7のいずれか1項のポリペプチド、又は請求項8〜13のいずれか1項のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む、単離又は精製された核酸。
- 配列番号47のヌクレオチド配列、又は配列番号49のヌクレオチド配列を含む、請求項14の核酸。
- 請求項15の核酸のヌクレオチド配列に対して相補的なヌクレオチド配列を含む、単離又は精製された核酸。
- 請求項14〜16のいずれか1項の核酸を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項17の組換え発現ベクターを含む、単離された宿主細胞。
- 細胞が末梢血リンパ球(PBL)である、請求項18の単離された宿主細胞。
- PBLがT細胞である、請求項19の単離された宿主細胞。
- 細胞が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)である、請求項18の単離された宿主細胞。
- 請求項18〜21のいずれか1項の少なくとも1つの宿主細胞を含む、細胞集団。
- 請求項1〜4のいずれか1項のTCR、請求項5〜7のいずれか1項のポリペプチド、請求項8〜13のいずれか1項のタンパク質、請求項14〜16のいずれか1項の核酸、請求項17の組換え発現ベクター、請求項18〜21のいずれか1項の宿主細胞、又は請求項22の細胞集団、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 宿主における癌の存在を検出する方法であって:
(i) 癌細胞を含む試料を、請求項1〜4のいずれか1項のTCR、請求項5〜7のいずれか1項のポリペプチド、請求項8〜13のいずれか1項のタンパク質、請求項14〜16のいずれか1項の核酸、請求項17の組換え発現ベクター、請求項18〜21のいずれか1項の宿主細胞、又は請求項22の細胞集団に接触させることによって、複合体を形成すること、及び
ii) 複合体を検出すること
を含み、
複合体の検出が、宿主における癌の存在を表す、方法。 - 癌が、メラノーマ、乳癌、白血病、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、腎臓癌、頭部癌、頸部癌、前立腺癌、又は尿路上皮癌である、請求項24の方法。
- 宿主細胞が、宿主に対して自己の細胞である、請求項24又は25の方法。
- 細胞集団が、宿主に対して自己の細胞である、請求項24〜26のいずれか1項の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項のTCR、請求項5〜7のいずれか1項のポリペプチド、請求項8〜13のいずれか1項のタンパク質、請求項14〜16のいずれか1項の核酸、請求項17の組換え発現ベクター、請求項18〜21のいずれか1項の宿主細胞、請求項22の細胞集団、又は請求項23の医薬組成物を含む、癌を治療又は予防するための剤。
- 癌が、メラノーマ、乳癌、白血病、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、腎臓癌、頭部癌、頸部癌、前立腺癌、又は尿路上皮癌である、請求項28の剤。
- 宿主細胞が、宿主に対して自己の細胞である、請求項28又は29の剤。
- 細胞集団が、宿主に対して自己の細胞である、請求項28〜30のいずれか1項の剤。
- 宿主において癌を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項1〜4のいずれか1項のTCR、請求項5〜7のいずれか1項のポリペプチド、請求項8〜13のいずれか1項のタンパク質、請求項14〜16のいずれか1項の核酸、請求項17の組換え発現ベクター、請求項18〜21のいずれか1項の宿主細胞、請求項22の細胞集団、又は請求項23の医薬組成物の使用。
- 癌が、メラノーマ、乳癌、白血病、甲状腺癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、腎臓癌、頭部癌、頸部癌、前立腺癌、又は尿路上皮癌である、請求項32の使用。
- 宿主細胞が、宿主に対して自己の細胞である、請求項32又は33の使用。
- 細胞集団が、宿主に対して自己の細胞である、請求項32〜34のいずれか1項の使用。
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