JP6853784B2 - シリビンを含有する組合せ薬物 - Google Patents
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Description
1.原発性疾患または関連する危険要素を予防及び治療する。
2.基礎治療:合理的なエネルギー摂取を決め、飲食物の構成を調整し、適度な有酸素運動をし、不良な生活習慣と行為を是正する。
3.肝臓損害の悪化の回避:体重の急激減少、薬物の濫用、及びその他の肝疾患の悪化を誘発する可能性のある要素を防止する。
4.ダイエット:体重過重、内臓脂肪型肥満、及び短期間内に体重が迅速に増加するNAFLD患者は、いずれも生活方式を変えることによって体重をコントロールし、ウエストを減少させる必要がある。基礎治療の6カ月で、毎月の体重減少<0.45kg、または体重指数(BMI)>27kg/m2且つ血中脂質、血糖、血圧などの2項以上の指標の異常が併発する人は、シブトラミンまたはオルリスタットなどのダイエット薬物を追加で服用することを考量してもよく、毎週の体重減少は、1.2Kg(児童の場合、毎週0.5Kgを超えない)を超えないほうが好ましく、BMI>40kg/m2またはBMI>35kg/m2且つ睡眠時無呼吸症候群が併発するなどの肥満関連疾病患者は、胃バイパス手術ダイエット(II−1、II−2、II−3、III)を考慮してもよい。
5.インスリン増感剤:2型糖尿病、耐糖性障害、空腹時血糖増加、及び内臓脂肪型肥満が併発する人は、インスリン抵抗の改善と血糖(II−1、II−2、II−3)のコントロールを実現するように、メトホルミンとチアゾリジンジオン類の薬物の応用を考慮してもよい。
6.脂質降下薬:血中脂質の異常が、3〜6カ月以上の基礎治療及び(または)ダイエット抗糖尿病薬物の服用をしても、相変わらず混合性高脂血症を呈し、または高脂血症の2つ以上の危険要素が併発する人は、フィブラート系、スタチン系、またはプロブコールなどの脂質降下薬物(II−1、II−2、II−3)を追加で服用することを考量する必要がある。
7.肝疾患治療薬:NAFLDと伴う肝機能異常、代謝症候群、基礎治療を3〜6カ月受けても効果がなく、及び肝生検でNASHと実証され、かつ疾患経過が慢性進行性経過を呈する人は、肝疾患治療薬を用いて治療を補助して、酸化防止、抗炎、抗線維化を図ってもよく、薬物性能及び疾患活動度と病期に基づいて、ポリエンホスファチジルコリン、ビタミンE、シリマリン、及びウルソデオキシコール酸などの関連する薬物(II−1、II−2、II−3、III)を合理的に選択して服用してもよいが、同時に複数種類の薬物を服用すべきではない。
8.肝移植:主に、NASH関連の末期肝疾患と一部の特発性の肝硬変や肝機能障害患者の治療に用いられるが、肝移植前に代謝状況(III)を検査すべきである。BMI>40kg/m2は肝移植の禁忌症(III)である。
ステップ1:プーアル茶葉を水に入れて煎じて2〜4回抽出する。抽出は、毎回0.5〜2時間行い、6〜12倍の体積の水を入れて行い、抽出液を濾過し、≦70℃の条件で、濾液を茶葉の重量:濃縮液の体積=1:2〜1:3になるまで減圧濃縮する。
ステップ2:遠心分離機を用いて濃縮液に対して遠心分離を行い、遠心分離液を45〜65℃で比重1.1〜1.25になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って濃縮クリームを得る。
ステップ1:プーアル茶葉を水に入れて、激しく沸騰させ、煎じて3回抽出する。抽出は、毎回0.5〜2時間行い、6〜12倍の体積の水を入れて行い、抽出液を濾過し、≦70℃の条件で、濾液を茶葉の重量:濃縮液の体積=1:2〜1:3になるまで減圧濃縮する。
ステップ2:三脚式遠心分離機を用いて濃縮液を遠心分離し、得られた分離液をチューブ式遠心分離機を用いてさらに遠心分離を行い、遠心分離液を45〜65℃で比重1.1〜1.25になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って濃縮クリームを得る。
ここで、チューブ式遠心分離の条件は、遠心分離機の回転数:15,000〜19,000回転/minで、スプレー乾燥条件は、送風温度:140〜190℃で、風排出温度:75〜95℃である。
プーアル茶葉を水に入れて、激しく沸騰させ、煎じて3回抽出する。1回目は1.5時間煎じ、10倍体積の水を入れ、2回目は1.5時間煎じ、8倍体積の水を入れ、3回目は1時間煎じ、8倍体積の水を入れる。抽出液を濾過し、≦70℃の条件で、濾液を茶葉の重量:濃縮液の体積=1:2〜1:3になるまで減圧濃縮する。三脚式遠心分離機を用いて濃縮液を遠心分離し、遠心分離液をチューブ式遠心分離機を用いてさらに遠心分離を行い、遠心分離液を45〜65℃で比重1.1〜1.25になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って濃縮クリームを得る。
ここで、チューブ式遠心分離の条件は、遠心分離機の回転数:15,000〜19,000回転/minで、スプレー乾燥条件は、給気温度:140〜190℃で、風排出温度:75〜95℃である。
SPFレベルの6週齢の雄性のC57 BL/6Jレプチン欠失マウス(ob/ob)60匹と、SPFレベルの6週齢の雄性のC57 BL/6J(ob/m)マウス10匹を、北京華阜康生物科学技術株式有限会社から提供され、天士力研究院薬理学毒性学研究センターのバリア動物部屋で飼育し、温度は20℃〜25℃で、相対湿度は60%であり、各籠に5匹ずつ入れ、照明時間は12時間で、決まった時間に決まった量で飼料を添加し、ob/obマウスは高脂肪飼料で飼養し(HFD、D12492)、C57 BL/6Jマウスは普通の飼料で飼養し、いずれも北京華阜康生物科学技術株式有限会社から提供されており、自由に水を飲用させ、毎日敷料を交換する。
シリビン−リン脂質複合物(実施例1に基づいて調製)はタスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドから提供され、ロット番号は500902031であり、プーアルの粉末茶は茶褐色の粉末であり、タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドから提供され、ロット番号はZ001 PE(2014)C06(H)であり、薬理学研究所で提供される試料室のサンプル棚内に置き、光を避けて室温で保存する。
基礎型製品(NAFLMED basic)は、ヒト用の一日の用量が3gのシリビン−リン脂質複合物(シリビン420mg、大豆リン脂質780mgを含有)+1.2gプーアル粉末茶である。シリビン−リン脂質複合物の用量は3gであり、マウスの投薬量に転換した量は3g/60*12.3=0.62g/kgであり、プーアル粉末茶のヒト用の用量は1.2gである。もう1つの高投薬量組を設け、投薬量は2.4gとし、マウスの投薬量に転換した量は1.2g/60*12.3=0.25g/kg、2.4g/60*12.3=0.50g/kgである。実験パケット及び投薬量の設計は表1の通りである。
適応のため1週間飼養した後、60匹の6週齢のob/obマウスをランダムに6組に分け、各組は10匹とした。なお、10匹の6週齢のC57BL/6Jマウスは正常組である(表1)。正常組のマウスは普通の飼料で飼養し、モデル組と投薬組はいずれも高脂肪飼料で飼養する(HFD、D12492)。なお、薬物で干渉する組のマウスに対しては、対応する投薬量(表1)の薬物を胃内投与し、正常組とモデル組はいずれも等量の蒸留水を投与し、シリビン−リン脂質複合物+プーアル茶抽出物の配合組は、両者を同時に服用し、6週間連続に胃内投与する。
実験期間中、毎週1回各組のマウスの体重を計量する。
実験終了後、肝臓を計量し、肝臓指数を計算し、肝臓指数(%)=肝臓湿重量/体重*100%である。
すべてのマウスに対して、眼球を摘出して血液を採取して、3000r/minで15分間遠心分離し、血清を分離してEP管に収集して、−20℃の冷蔵庫に保存する。7020生化学自動分析装置を用いて、血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、アラニン アミノトランスフェラーゼ(ALT)、トリグリセリド(TG)、総コレステロール(TC、)、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL−C)、低密度リポタンパク質コレステロール(LDL−C)、血糖(GLU)の含有量を検出する。
Elisaキットを用いて、血清FINSを検出し、かつ式によってインスリン抵抗指数を計算する。
冷凍された肝臓組織を取って凍結スライスを調製し、オイルレッドO染色を用いて、肝臓脂肪の変性程度を観察する。オイルレッドO染色の操作ステップは、凍結スライス→蒸留水で十分に洗浄する→オイルレッドO希釈液で光を避けて10〜15分間染色する→オイルレッドO飽和液6mlを取り出して、蒸留水4mlを添加し、5〜10分間静置した後、濾過してから使用する→60%エタノールで、顕微鏡下で間の物質が明瞭になるまで差別化する→水洗する→核をヘマトキシリン・エオシン染色する→水洗→中性ゴムでスライスを密封する→顕微鏡で観察する、ことである。
統計学的方法は、SPSS 15.0統計学ソフトウェアを用いて分析を行い、データは平均値±標準差で示し、t検定を採用し、各組の治療前後、及び組同士の各項目を分析、比較して指標の差異の有無を観察し、P<0.05を差異とし、統計学的に意義があるものとした。
実験期間に、毎週に1回各組のマウスの体重を計量し、各組の薬物の非アルコール性脂肪肝のマウスの体重に対する影響を観察する。表2に示すように、正常組のマウスの体重の増加は緩慢で、モデル組のマウスの体重の増加は速い。6週間投薬した後、シリビン−リン脂質複合物組以外、他の各投薬組はいずれも異なる程度でマウスの体重増加を抑えることができ(P<0.01)、各組の間で顕著な差異はない。
表3に示すように、正常組と比べ、モデル組のマウスの体重、肝臓湿重量、及び肝臓指数はいずれも明らかに増大しており(P<0.01)、各試験物はいずれもマウスの肝臓湿重量及び肝臓指数を顕著に低下させることができる(P<0.01)。
実験期間に、毎週各組の薬物の非アルコール性脂肪肝のマウスの血糖に対する影響を検出する。表4に示すように、投薬期間に、モデル組のマウスの血糖は正常組より明らかに高い(P<0.01)。6週間投薬した後、シリビン−リン脂質複合物組以外、他の各投薬組はいずれも異なる程度でマウスの血糖を低下させることができ(P<0.01)、各組の間に顕著な差異はない。
表5に示すように、正常組と比べ、非アルコール性脂肪肝モデルマウスの血清TC、LDL、ALT、ASTは、いずれも明らかに上昇しており(P<0.05)、シリビン−リン脂質複合物とプーアル茶抽出物の低投薬量組は、異常に上昇した各指標に対していずれも明らかな改善がなく(P>0.05)、プーアル茶抽出物の高投薬量組はTCとLDL−Cを低下させることはできるが(P<0.05)、ALT、ASTに対しては明らかな改善がなく(P>0.05)、シリビン−リン脂質複合物+プーアル茶抽出物の高または低投薬量組は、いずれもTC、LDL−C、ALTを顕著に低下させることができ(P<0.05)、かつ効果は両者を単独に使用する場合より優れている。
血液の生化学的結果に示されるように、該動物モデルの血清TG、HDL−Cの変化傾向は人体の変化傾向と一致しないため、後続の実験は血清TC、LDL、ALT、ASTの4つの生化学的指標の観察を主とする。
表6に示すように、正常組と比べ、非アルコール性脂肪肝モデルのマウスのインスリン抵抗指数は顕著に上昇し(P<0.01)、単独にシリビン−リン脂質複合物を使用する場合は、インスリン抵抗指数に明らかな改善がなく(P>0.05)、プーアル茶抽出物及び両者の配合組はインスリン抵抗指数を顕著に低下させることができ(P<0.05)、配合物の効果は、単独でシリビン−リン脂質複合物を使用する場合より優れている。
オイルレッドO染色は、肝臓の凍結組織のオイルレッドO染色の光学顕微鏡下での肝細胞内の赤色顆粒の大きさと数によって、軽度、中度、重度の3つに分けられる。軽度、即ち、光学顕微鏡下での単位面積あたりに1/3〜2/3の赤色顆粒が見られると1点と評し、中度、即ち、2/3以上の肝細胞内に赤色顆粒が含まれていると2点と評し、重度、即ち、ほぼすべての肝細胞内にいずれも赤色顆粒があると3点と評し、脂肪変性が見られないものは0点と評する。
以上の実験結果から分かるように、ブランク組と比べ、非アルコール性脂肪肝モデル組のマウスの体重、肝臓指数、血中脂質、ALT、AST、インスリン抵抗指数はいずれも明らかに上昇し、肝臓組織は重度に脂肪変性している。プーアル茶は、インスリン抵抗を改善し、血中脂質を調節することが可能であるが、ラジカル基の除去と酸化ストレス防止の強い能力を有するシリビンと併合して使用する場合、肝臓の脂肪変性に明らかな改善があり、その効果は両者を単独に使用する場合より優れている。
シリビン420gと大豆リン脂質780gを取って、7200mlの無水エタノールに入れ、加熱、還流して溶液を清澄させ、60℃で稠密状になるまで減圧濃縮して、シリビン−リン脂質複合物を得る。
シリビン1050gと大豆リン脂質1050gを10500mlの無水エタノールに入れ、加熱、還流して溶液を清澄させ、40℃で稠密状になるまで減圧濃縮して、シリビン−リン脂質複合物を得る。
シリビン3500gとレシチン14000gを86100mlの無水エタノールに入れ、加熱、還流して溶液を清澄させ、80℃で稠密状になるまで減圧濃縮して、シリビン−リン脂質複合物を得る。
シリビン350gとレシチン1400gを20500mlの無水エタノールに入れ、加熱、還流して溶液を清澄させ、50℃で稠密状になるまで減圧濃縮して、シリビン−リン脂質複合物を得る。
シリビン350gと大豆リン脂質650gを10500mlの無水エタノールに入れ、加熱、還流して溶液を清澄させ、60℃で稠密状になるまで減圧濃縮して、シリビン−リン脂質複合物を得る。
シリビン350gと大豆リン脂質650gを6000mlの無水エタノールに入れ、加熱、還流して溶液を清澄させ、60℃で稠密状になるまで減圧濃縮して、シリビン−リン脂質複合物を得る。
実施例1のシリビン−リン脂質複合物を取って、乳糖1200g、タルク450g、デンプングリコール酸ナトリウム(CMS)150gを入れ、65℃でスプレー造粒し、乾燥、粉砕してカプセル充填物を得て、それぞれ000号のカプセルに装入して、全部で4000粒の完成品を作製し、0.75g/粒である。
実施例2乃至6のいずれか一例のシリビン−リン脂質複合物を取って、乳糖70000g、タルク40000g、デンプングリコール酸ナトリウム(CMS)65000gを入れ、50℃でスプレー造粒し、乾燥、粉砕してカプセル充填物を得る。
実施例1乃至6のいずれか一例のシリビン−リン脂質複合物を取って、乳糖1000g、タルク375g、デンプングリコール酸ナトリウム(CMS)125gを入れ、75℃でスプレー造粒し、乾燥、粉砕してカプセル充填物を得る。
実施例1のシリビン−リン脂質複合物を取って、微結晶セルロース1050g、澱粉300g、粉末状のシリカゲル200g、タルク150g、ステアリン酸マグネシウム100gを入れ、均一に混合して、4000錠作製する。
ゼラチン100g、グリセリン30g、水130gを、ゼラチンを取って適量の水を入れ、ゼラチン液に膨張させる。実施例1のシリビン−リン脂質複合物600gを取って食用植物油2400gと混合し、十分に攪拌してオイル液を得、調製済みのゼラチン液は、ゼラチン液貯蔵溝に放置して60℃に制御し、オイル液を試薬貯蔵溝内に入れ、液状パラフィンの温度は10〜17℃が好ましい。室温10〜20℃、ドリッパー温度40〜50℃で、ドリップを開始し、乾燥、摩擦、包装して、ソフトカプセル剤を得る。
シリビン−リン脂質複合物500g、ポリエチレングリコール6000を4500gの原料を溶融した後、薬物の微細粉末を入れて均一に混合し、80℃程度で保温し、内径が3.3mmで、外径が5.1mmであるドロッパーを用いて、60〜70滴/分の滴下速度でメチルシリコーン油に滴下し、ドリッピング丸薬を収集し、濾紙を用いて冷却液を吸収して、丸剤を得る。
実施例7のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤1.5gとプーアル粉末茶0.6gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例7のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤1.5gとプーアル粉末茶0.9を取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例7のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤0.5gとプーアル茶10を取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例7のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤2.5gとプーアル茶5を取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例8のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤1.5gとプーアル粉末茶0.6gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例8のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤1.5gとプーアル茶ティーバッグ5gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例9のシリビン−リン脂質複合物のカプセル剤1.5gとプーアル茶ティーバッグ5gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例11のシリビン−リン脂質複合物のソフトカプセル剤1.5gとプーアル茶抽出物0.6gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例10のシリビン−リン脂質複合物の錠剤1.5gとプーアル茶抽出物0.6gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
実施例12のシリビン−リン脂質複合物の丸剤1.5gとプーアル茶抽出物0.6gを取って、同時に薬品ボックスに入れて、単位投薬量とする。
Claims (7)
- シリビン−リン脂質複合物の薬物製剤、及びプーアル茶抽出物を含み、両者はそれぞれ単位投薬量に基づいて包装した後、同一の外装内に入れ、使用する際に、それぞれの服用量に基づいて、シリビン−リン脂質複合物とプーアル茶抽出物の重量比率が0.5〜2.5:0.3〜10で両者を併合服用するものであり、
前記シリビン−リン脂質複合物は、処方量のシリビン、大豆リン脂質又はレシチンであるリン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させ、加熱、還流して溶液を清澄させ、稠密状になるまで減圧濃縮したものであり、
前記プーアル茶抽出物は、プーアル茶葉を水に入れて煎じて2〜4回抽出し、抽出は、毎回0.5〜2時間行い、6〜12倍の体積の水を入れて行い、抽出液を濾過し、70℃以下の条件で、濾液を茶葉の重量:濃縮液の体積=1:2〜1:3になるまで減圧濃縮し、遠心分離機を用いて前記濃縮液に対して遠心分離を行い、遠心分離液を45〜65℃で比重1.1〜1.25になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って得られたプーアルの粉末茶であることを特徴とする非アルコール性脂肪肝の治療のための組合せ薬物。 - シリビン−リン脂質複合物の薬物製剤とプーアル茶抽出物の両者を併合服用する場合、服用するシリビン−リン脂質複合物とプーアル茶抽出物の重量比率は1〜2:0.6〜5であることを特徴とする請求項1に記載の組合せ薬物。
- シリビン−リン脂質複合物の薬物製剤とプーアル茶抽出物の両者を併合服用する場合、服用するシリビン−リン脂質複合物とプーアル抽出物の重量比率は(1〜1.3):1であることを特徴とする請求項1に記載の組合せ薬物。
- 前記シリビン−リン脂質複合物の薬物製剤において、シリビン−リン脂質複合物は前記シリビン−リン脂質複合物の薬物製剤の総重量の10〜60%を占めることを特徴とする請求項1に記載の組合せ薬物。
- 前記シリビン−リン脂質複合物において、シリビンとリン脂質の重量比率は1:1〜4であることを特徴とする請求項1に記載の組合せ薬物。
- 前記シリビン−リン脂質複合物の薬物製剤は、丸剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、顆粒剤、および錠剤のいずれか一種であることを特徴とする請求項1乃至5のいずれか一項に記載の組合せ薬物。
- 前記併合服用することは、シリビン−リン脂質複合物の製剤をプーアル茶溶液で服用することを指すことを特徴とする請求項1に記載の組合せ薬物。
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