JP6810167B2 - 4dハイパースペクトル撮像のためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
[0001] 本出願は、2016年5月27日に出願された米国仮出願第62/342,252号、および2017年5月27日に出願された米国非仮出願第15/607,457号の利益を主張し、その内容を参照により組み込む。
[0045] 図1は、本開示の方法およびシステムによって使用されるハイパースペクトル撮像データセットを取得するための例示的な方式を図表を用いて示す。図1に示すように、離散スペクトルを有する励起光が、励起パターン100で試料上に照射される。励起パターン100は、励起スポットの2−D配列を含み得る。例えば、図1は、円形励起スポットの例示的な2−D配列の一部を示す。配列の追加のスポットは、例示的な配列の上、下、左、および/または右に配置され得る(図示せず)。本明細書で説明するように、配列の適切なサイズ、ならびにスポットの適切な形状、サイズ、および/または分離が、用途に従って事前に決定され得る。
[0063] 図3は、例示的なハイパースペクトル撮像システム300の略図である。いくつかの実施形態では、システム300は、蛍光顕微鏡、透過顕微鏡、または反射率顕微鏡、または共焦点顕微鏡(少なくとも1つの次元に沿った共焦点性をもつ)であり得る。本開示の実施形態は、ハイパースペクトル撮像を実行するための他の適切な顕微鏡使用技術に適用可能である。
[0071] 前述のとおり、光源310は、連続スペクトルまたは離散スペクトルを有し得る。光源310は、スーパーコンティニウムレーザー、または離散狭スペクトル帯をもつ「単一波長」レーザーの組合せなどの、白色光源であり得る。いくつかの実施形態では、光源310によって放出された励起光402は、真っ直ぐSLM320aに向けられ得る。他の実施形態では、励起光402は、SLM320aに入射する前に、レンズによって視準および/または拡大され得る。追加または代替として、励起光402は、コーヒレンント照射のスペックル効果を低減するために、ディフューザまたはスペックル除去素子を使用して拡散され得る。
[0073] 前述のとおり、試料を励起パターン100で照射するために励起光402を構造化するために、SLM320aは、動作状態間でそのピクセルを選択的に変調することにより、励起光402の振幅または位相を変調し得る。
[0074] いくつかの実施形態では、励起光402の振幅は、SLM320aによって変調され得る。例えば、SLM320aは、複数のマイクロミラー(図示せず)の配列を有するデジタルマイクロミラーデバイス(DMD)であり得る。これらのミラーは、2つの操作位置、「オン」位置と「オフ」位置、の間で切り替えるために個々に作動され得る。マイクロミラーが「オン」位置にあるように構成される場合、反射した励起光404が試料に向かわされるので、励起光402は、光軸に沿って伝搬するように反射される。マイクロミラーが「オフ」位置にあるように構成される場合、励起光402は、光軸から逸れた方向に向かって反射されて、試料には向けられない(図示せず)。いくつかの実施形態では、「オフ」マイクロミラーによって反射された励起光402は、ミラーまたはビームダンプ(図示せず)などの、他の光学素子に向かわされ得る。
[0080] いくつかの実施形態では、励起光402の位相が、SLM320aによって変調され得る。SLM320aは、反射型LCDまたはLCOSデバイスであり得る。図4は、LCDまたはLCOSデバイスをSLM320aとして使用する例示的なシステム300の略図である。図4に示すように、LCDまたはLCOSデバイスは、試料と共役な面322に近接して配置され得る。カスタム位相変調パターンが、LCDまたはLCOSデバイスのピクセルによって形成され得る。位相変調パターンは、軸外レンズ位相特徴の配列を生成し得る。励起光402の波面が次いで、位相変調パターンによって変調されて、共役面322で予備的な励起パターン(例えば、回折パターン)を形成し得る。予備的な励起パターンは、励起パターン100の拡大または縮小された画像であり得、集束スポットの配列を含み得る。
[0091] レンズ330aおよび330bなどの、システム300の様々なレンズは、システムの色および/または球面収差の効果を制限するか、または低下させるための、色消しダブレットまたはトリプレットなどの、色消しであり得る。さらに、システム300の対物レンズ360は、色消しであり得る。代替または追加として、対物レンズ360が、その背面開口から入る視準された光線の所望の焦点(例えば、集束スポットまたは集束パターン)を形成し得るように、対物レンズ360は、無限補正対物レンズであり得る。色消しレンズおよび/または色消しもしくは無限補正対物レンズを使用すると、異なる波長の励起光402が試料内に少なくとも近似的に同じ焦点を有するのを可能にし得る。さらに、色消しレンズおよび/または色消し対物レンズを使用すると、試料内の焦点面からの異なる波長の蛍光光が撮像装置380で焦点画像を同様に形成するのを可能にし得る。従って、色消しレンズおよび/または色消し対物レンズを使用すると、蛍光発光スペクトルの2−D画像200の品質、および従って、再構成されたハイパースペクトル撮像データセットの品質が向上し得る。
[0092] 分光素子340aおよび340bは、非偏光プリズム(例えば、アミチプリズムまたは二重アミチプリズム)などの、回折格子またはプリズムであり得る。分光素子340aおよび340bのタイプは、同じであり得るか、または異なり得る。分光素子340aおよび340bによって生じる分光の程度は、同じか、または異なり得、励起光および蛍光光のスペクトル領域、試料または視野のサイズ、撮像装置380のサイズ、所望のスペクトル分解能、およびシステム300の用途などの、様々な要因に基づいて事前に決定され得る。
[0094] 励起光402の強度は蛍光光408よりも数桁強い可能性があるので、試料および/または試料保持器370によって反射および/または拡散された励起光402は、検出システムに入って、撮像装置380による蛍光発光スペクトルの検出または取得に影響を及ぼし得る。従って、本開示の実施形態は、以下で説明するように、励起光402が検出システムに伝搬するのを低減または阻止し得る。
[0101] 撮像装置380は、試料内の選択された焦点面と共役な像平面に配置された適切な2−Dセンサーを含み得る。センサーは、CMOSセンサー、CCDセンサー、シリコンアバランシェフォトダイオード(APD)の2−D配列、電子増倍CCD(EMCCD)、増強CCD、または他の適切なタイプの2−Dセンサーにできる。
[0104] いくつかの実施形態では、蛍光寿命撮像(FLIM)または時間分解蛍光分光を可能にするために、時間分解機能がシステム300に好都合に追加され得る。例えば、スーパーコンティニウムレーザーなどの、パルス光源が、増強CCDカメラまたは光電子ストリークカメラなどの、ピコ秒〜ナノ秒時間ゲーティング機能を有する2−D撮像装置380と一緒に、光源310として使用され得る。代替として、従来型の2−D CCDまたはCMOSセンサーが、電気光学シャッターと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、電子増倍蛍光寿命撮像顕微鏡(MEM−FLIM)カメラが、変調された光源310、例えば、パルス光源と組み合わせて使用され得る。
[0107] いくつかの実施形態では、システム300は、好都合に、試料内のフルオロフォアまたは蛍光分子に関する追加情報を取得するために、蛍光偏光(または異方性)測定を可能にし得る。励起光の偏光とその後に検出された放出された蛍光光との間の関係は、回転拡散、結合相互作用、および配向などの、試料内の分子の様々な化学的および/または物理的プロセスを分析および研究するために使用され得る。
[0112] 前述のように、励起光402の大部分が光軸から逸れて、試料に達しないので、励起パターン100を生成するために、SLM320a、例えば、DMDまたはLCDを使用して、励起光402の振幅を変調すると、光の損失となる。従って、いくつかの実施形態では、システム300は、励起光402の利用効率を向上させるために、好都合に、励起光再循環システム500を含み得る。再循環システム500は、以下で説明するように、光軸を離れた励起光を試料に向かって光軸に向け直し得る。
[0113] いくつかの実施形態では、励起光再循環システム500は、図6に示すように、反射ベース方式を使用する。再循環システム500は、1つ以上のレンズおよびミラーを含み得る。例えば、再循環システム500は、レンズ330c、平面鏡510、第1の凹面鏡520a、および第2の凹面鏡520bを含み得る。凹面鏡は、平面鏡とレンズの組合せによって置換され得る。
[0120] 離散波長または狭スペクトル帯を有する励起光402の再循環に関する前述の技術的問題を解決するために、いくつかの実施形態では、励起光再循環システム500は、図7に示すような偏光ベース方式を利用し得る。
[0127] 前述のように、システム300は、共焦点光学セクショニングを可能にし得、それは、試料内の焦点面の深さを選択するのを可能にする。焦点面の深さは、1つ以上の光学式ピンホールを、選択された焦点面と共役な面で導入することによって選択され得る。
[0139] いくつかの用途では、緑および赤のフルオロフォアなどの、間隔の空いた蛍光発光スペクトルを有する異なるフルオロフォアが、試料内で使用されるか、または存在し得る。これは、発光波長軸に沿って2−D画像200内で取得される蛍光発光スペクトルにおける側方間隙となり得、撮像装置380の2−Dセンサー上の空間の非効率的な使用となる。
[0146] いくつかの用途では、システム300のさらにコンパクトな構成が望ましくあり得る。かかる場合、システム300は、SLM320aおよび/またはSLM320bの代わりに、回折素子を使用し得る。システム300のかかる構成の実施形態を、図9〜図13を参照して以下で説明する。
Claims (20)
- 試料を保持するように構成された試料保持器と、
1つ以上の波長を有する励起光を放出するように構成された光源と、
2次元(2−D)撮像配列と、
光学系であって、
第1の空間光変調器(SLM)と、
第1の分光分離器と
第2の分光分離器とを備え、
(i)前記第1のSLMを使用して、前記励起光を、前記試料内の焦点面の共役面で所定の2次元励起パターンに構造化することと、(ii)前記第1の分光分離器を使用して、前記励起パターンをスペクトル的に分光することと、(iii)前記励起パターンを使用して、前記試料を、前記焦点面内で第1の方向に沿って分光された1つ以上の波長で照射することと、(iv)前記試料から、放出光を集光することと、(v)前記第2の分光分離器を使用して、前記集光された放出光をスペクトル的に分光することと、(vi)前記集光された放出光が第2の方向に沿ってスペクトル的に分光されるように、焦点が合って前記集光された放出光を、前記撮像配列に提供することとを行うように構成される、光学系と
を備える、ハイパースペクトル撮像システム。 - 前記光学系が対物レンズをさらに備え、前記対物レンズが、前記励起光の焦点を合わせ、前記集光された放出光を視準する、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記光学系が光ビームスプリッタをさらに備え、前記光ビームスプリッタは、前記励起光を前記試料上に向かわせ、前記集光された放出光を前記撮像配列に向かわせる、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記光学系が、前記励起光を偏光させるように構成された第1の偏光子をさらに備える、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記光学系が、前記偏光された励起光のそれと同じ偏光を有する光を反射するように構成された第2の偏光子または偏光ビームスプリッタ(PBS)の少なくとも1つをさらに備える、請求項4に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記第1のSLMが、デジタルマイクロミラーデバイス(DMD)、回折素子、液晶デバイス(LCD)、または液晶オンシリコン(LCOS)デバイスの少なくとも1つを含む、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 複数の光学部材をさらに備え、前記第1のSLMのピクセルの選択が、前記励起光の一部を、前記ハイパースペクトル撮像システムの光軸から逸らせ、かつ、前記複数の光学部材は、前記SLMによって前記ハイパースペクトル撮像システムの前記光軸から逸らされる前記励起光の前記一部を再循環させる、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記複数の光学部材が、少なくとも1つのレンズと、少なくとも1つのミラーとを備え、前記複数の光学部材の前記少なくとも1つのレンズおよび前記少なくとも1つのミラーは、前記ハイパースペクトル撮像システムの前記光軸から逸らされた前記励起光を、1つ以上の反射によって、前記ハイパースペクトル撮像システムの前記光軸に戻して視準する、請求項7に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記複数の光学部材が、PBSと、少なくとも2つの平面ミラーと、四分の一波長板とを備え、前記複数の光学部材の前記PBSと、前記少なくとも2つの平面ミラーと、前記四分の一波長板は、前記ハイパースペクトル撮像システムの前記光軸から逸らされた前記励起光を、1つ以上の反射によって、前記ハイパースペクトル撮像システムの前記光軸に戻す、請求項7に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記光学系が、第2のSLMをさらに備え、前記第2のSLMのピクセルが、前記焦点面の前記共役面において前記励起パターンと一致するピンホールパターンを形成するためにプログラム可能な人工光学式ピンホールとして動作し、かつ、前記光学系が、焦点の合った前記焦点面からの前記集光された放出光を前記第2のSLMに提供する、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記第1の分光分離器または前記第2の分光分離器の少なくとも1つが、回折格子またはプリズムを含む、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記光源が、高圧水銀ランプ、キセノンランプ、ハロゲンランプ、メタルハライドランプ、スーパーコンティニウム光源、レーザー、またはLEDの少なくとも1つを含む、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記第1のSLM、前記光源、および前記撮像配列に動作可能に結合されたコントローラをさらに備え、前記コントローラは、前記第1のSLMのピクセルを変調するために前記第1のSLMを作動させるため、前記光源を作動させるため、および前記撮像配列を作動させるために構成される、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 前記励起パターンは、励起スポットまたは励起ストライプの配列を含む、請求項1に記載のハイパースペクトル撮像システム。
- 光源から、1つ以上の波長をもつ励起光を提供することと、
第1の空間光変調器(SLM)によって、前記光源からの前記励起光を、試料内の焦点面の共役面で所定の2次元励起パターンに構造化することと、
前記励起パターンをスペクトル的に分光することと、
前記励起パターンを使用して、前記試料を、前記焦点面内で第1の方向に沿って分光された1つ以上の波長で照射することと、
前記試料から集光された放出光をスペクトル的に分光することと、
2次元(2−D)撮像配列を使用して、前記スペクトル的に分光された放出光を撮像することであって、前記スペクトル的に分光された放出光が第2の方向に沿ってスペクトル的に分光されるように、前記スペクトル的に分光された放出光が前記撮像配列によって焦点が合って受け取られる、前記スペクトル的に分光された放出光を撮像することとを含む、ハイパースペクトル撮像のための方法。 - 第1の偏光子によって、前記励起光を偏光させることと、
第2の偏光子または偏光ビームスプリッタ(PBS)の少なくとも1つによって、前記偏光された励起光のそれと同じ偏光を有する光を反射することと
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 前記第1のSLMが、デジタルマイクロミラーデバイス(DMD)、回折素子、液晶デバイス(LCD)、または液晶オンシリコン(LCOS)デバイスの少なくとも1つを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記第1の空間光変調器(SLM)によって、前記光源からの前記励起光を構造化することが、前記光源、前記第1のSLMおよび前記撮像配列を備えたハイパースペクトル撮像システムの光軸から前記励起光の一部を逸らせることを含み、前記方法は、
前記ハイパースペクトル撮像システムの前記光軸から逸らされる前記励起光の前記一部を再循環させること
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 前記試料を、前記試料内の前記焦点面内で、相互にシフトされる一連の励起パターンで連続して照射することと、
前記撮像配列を使用して、前記スペクトル的に分光された放出光の複数の2−D画像を取得することであって、前記取得された2−D画像の各々が前記一連の励起パターン内の前記励起パターンのそれぞれ1つに対応する、複数の2−D画像を取得することと、
前記取得された複数の2−D画像を再構成して4−Dハイパースペクトル撮像データセットを提供することと
をさらに含む、請求項15に記載の方法。 - 第2のSLMによって、人工光学式ピンホールの一連のパターンを、前記焦点面と共役なさらなる平面で提供することをさらに含み、人工光学式ピンホールの前記一連のパターン内の人工光学式ピンホールの各パターンが前記一連の励起パターン内の対応する励起パターンと一致する、請求項19に記載の方法。
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