JP6802841B2 - ローダミン色素の合成方法 - Google Patents
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Description
本願は、2015年10月2日に提出された米国特許仮出願第62/236,488号に基づく優先権を主張するものであり、この仮出願の内容全体は、参照により、本明細書に援用される。
下記の式(I)の化合物であって、
(I)
式中、R1とR2がそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはR1a−CO−であり、R1aが、水素、C1−C4アルキル(例えばtBu)、C1−C4ハロアルキル(例えばCF3、CHF2)もしくはC1−C4アルコキシであるか、又はR1とR2が、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成しており、Rcが、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、RaとRbがそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいはR1とRaが、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、R2とRbが、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している化合物と、
下記の式(II)の化合物であって、
(II)
式中、Rが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、(カルボキシ)ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、nが、0、1、2、3又は4であり、Xが、ハロゲン又はOR3であり、R3が、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選択されている化合物
を反応させて、ローダミン色素を形成することを含む、ローダミン色素の合成方法を開示する。
別段の定めのない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。矛盾が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先される。好ましい方法と材料が後述されているが、本明細書に記載されているものと類似又は等価の方法と材料を本発明の実施又は試験において使用することができる。本明細書で言及されているすべての文献、特許出願、特許及びその他の参照文献は、参照により、その全体が援用される。本明細書に開示されている材料、方法及び実施例は、例示的なものに過ぎず、限定するようには意図されていない。
6−カルボキシテトラメチルローダミン(TMR)のような置換ローダミン色素の古典的な合成には、多くの短所がある。例えば、このような合成には、過酷な反応条件が必要となることがあり、その結果、所望の生成物の収率が低くなり得る。この合成では、異性体の混合物も生成され、その生成物を分離して、純粋な異性体をもたらすためには、高度な精製プロトコールが必要となる。高度に置換された特定のローダミン色素のケースでは、アニリンが、購入するには高価であったり、又は複雑な多段階合成を必要としたりすることがあり、所望されない異性体の生成に、アニリンの半分が消費されて、特に無駄となり得る。
スキーム1.5(6)−カルボキシ−TMRの古典的な合成
スキーム2.ローダミン色素の新規合成法
本開示のローダミンの合成方法は、下記の式(I)の化合物を含んでよく、
(I)
この式中、
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはR1a−CO−であり、R1aは、水素、C1−C4アルキル(例えばtBu)、C1−C4ハロアルキル(例えばCF3、CHF2)もしくはC1−C4アルコキシであるか、又はR1とR2は、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成しており、
Rcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
RaとRbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
R1とRaは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、R2とRbは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している。
(I)
この式中、
R1とR2はそれぞれ独立して、水素及びアルキルであるか、もしくはR1とR2は、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成しており、
Rcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
RaとRbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、又は
R1とRaは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、R2とRbは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している。
が挙げられ、この式中、R1aは、水素、C1−C4アルキル(例えばtBu)、C1−C4ハロアルキル(例えばCF3、CHF2)又はC1−C4アルコキシである。
本開示のローダミンの合成方法は、下記の式(II)の化合物を含んでよく、
この式中、
Rは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシカルボニル)ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
nは、0、1、2、3又は4であり、
Xは、ハロゲン又はOR3であり、R3は、水素、アルキル、アリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びハロアルキルスルホニルからなる群から選択されている。
スキーム3.カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
(a)Pdを触媒とするヒドロキシカルボニル化によって、フタルアルデヒド酸を合成するための大まかなスキーム
(b)2,5−ジブロモベンズアルデヒドからの4−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
スキーム4.ハロゲン置換フタルアルデヒド酸の合成
スキーム5.メチル1−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボキシレートからの4−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
スキーム6.置換フタルアルデヒド酸を形成させるための加水分解
ローダミン色素は、下記の式(III)の化合物であってよく、
(III)
この式中、
Rは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシカルボニル)ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
nは、0、1、2、3又は4であり、
R1とR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、もしくはR1a−CO−であり、R1aは、水素、C1−C4アルキル(例えばtBu)、C1−C4ハロアルキル(例えばCF3、CHF2)もしくはC1−C4アルコキシであるか、又はR1とR2は、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成しており、
Rcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
RaとRbはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
R1とRaは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、R2とRbは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している。
(III)
この式中、
Rは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシカルボニル)ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
nは、0、1、2、3又は4であり、
R1とR2は、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、又はR1とR2は、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成しており、
Rcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されており、
RaとRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンから選択されているか、あるいは
R1とRaは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、R2とRbは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している。
本開示のローダミン色素を合成しようと試みた際には、ローザミンの合成で典型的に用いる反応条件を用いた(スキーム7)。具体的には、カンファースルホン酸とプロピオン酸(溶媒)の存在下、40℃で、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オールを4−カルボキシフタルアルデヒド酸と反応させて、単独付加生成物A及びBを生成した。得られた所望のローダミン色素は、微量に過ぎなかった。過酷な反応条件(例えば80℃)で、このラクトン生成物を第2の当量の2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オールと反応させて、ほんの数パーセントのローダミン色素を得た。酸の非存在下で変換を試みるとともに、溶媒としてプロピオン酸をアセトニトリルに置き換えても、同様の結果が得られた。
特定の含フッ素アルコール溶媒が、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オールの置換フタルアルデヒド酸への二重付加を促すことが分かった。スキーム8は、不活性雰囲気下において、2,2,2−トリフルオロエタノール(TFE)中で、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オールを4−クロロフタルアルデヒド酸に二重付加して、化合物Cをもたらし、続いて、酸素ガスへの暴露と加熱後、化合物Cをローダミン色素(6−Cl−NCT)に変換したことを示している。
スキーム8.二重付加生成と、ローダミン色素への環化
スキーム9.置換ローダミン色素を得るための一段階変換
スキーム10.化合物Aからのローダミン色素の形成
本発明のローダミン色素の合成方法は任意に応じて、追加のプロセス工程を更に含んでよい。例えば、本発明の方法は、ローダミン色素を反応混合物から精製する工程を更に含んでよい。例えば、反応混合物を固相(シリカゲルなど)カラムクロマトグラフィー(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー)に直接かけてよい。あるいは、反応混合物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)のような他の形態のクロマトグラフィーを用いて精製してもよい。反応混合物を濃縮してもよく、又は精製前に、溶媒を除去してもよい。
4−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成
スターラーバーと隔壁を備えた500mL丸底フラスコに、2,5−ジブロモベンズアルデヒド(3.10g、11.8ミリモル)と、Pd(OAc)2(132mg、587マイクロモル)と、キサントホス(680mg、1.17ミリモル)を入れた。このフラスコを排気し、アルゴンを充填した(これを3回繰り返した)。脱気THF(100mL)を加え、フラスコを排気し、一酸化炭素を充填した(これを3回繰り返した)。この溶液にCOを5分通じながら、H2O(7.5mL)とEt3N(6mL)を加えた。得られた濃褐色溶液(時間の経過に伴い淡黄色になった)をCO風船下で20時間、65℃まで加熱し、20時間経った時点でHPLC解析を行ったところ、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCM(150mL)と水(150mL)に分液した。水層のpHを2MのNaOH水溶液で10〜11に調整した。層を分離し、水層を2×150mLのDCMで洗浄した。水層を6MのHCl水溶液(6M)でpH2まで酸性化し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4−カルボキシフタルアルデヒド酸を2.03g(収率89%)、白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.47 − 8.22 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 167.7, 166.2, 147.7, 136.3, 131.5, 130.1, 124.9, 124.4, 98.4;HRMS (ESI+) C9H7O5 + [M+H]+に対する計算値 195.0293 実測値 195.0285
上記の4−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成で用いたのと同じ手順を用いて、5−カルボキシフタルアルデヒド酸を収率99%で白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 13.61 (s, 1H), 8.47 − 8.22 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 167.7, 166.2, 147.7, 136.3, 131. 5, 130.1, 124.9, 124.4, 98.4;HRMS (ESI+) C9H7O5 + [M+H]+に対する計算値 195.0293 実測値 195.0285
上記の4−カルボキシフタルアルデヒド酸の合成で用いたのと同じ手順を用いて、4−クロロフタルアルデヒド酸を収率95%で白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 167.5, 149.4, 139.5, 131.0, 126.4, 125.5, 124.1, 97.7;HRMS (ESI+) C8H6ClO3 + [M+H]+に対する計算値 185.0005 実測値 184.9994
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、5−カルボキシフタルアルデヒド酸(116mg、0.60ミリモル)と、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オール(255mg、1.25ミリモル)と、トリフルオロエタノール(25mL)を入れた。2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オールの調製は、米国特許第9,056,885号に記載されており、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。酸素をこの溶液に5分通じた(bubble)。得られた黄色溶液を酸素雰囲気下で75℃まで緩やかに加温し、20時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%MeOH/DCM)によって精製して、5−NCTを236mg(収率70%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 13.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.19 − 3.12 (m, 4H), 3.05 − 3.00 (m, 4H), 2.93 − 2.87 (m, 4H), 2.52 (m, 4H, DMSO−d5とオーバーラップ), 1.86 − 1.80 (m, 4H), 1.71 − 1.65 (m, 4H), 1.49 − 1.41 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 167.9, 166.1, 155.6, 150.2, 147.3, 135.8, 133.1, 129.9, 127.0, 125.4, 125.0, 124.6, 114.2, 108.5, 56.0, 53.1, 33.5, 29.1, 25.2, 21.7, 18.2;HRMS (ESI+) C35H35N2O5 + [M+H]+に対する計算値 563.2540 実測値 563.2541
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、4−カルボキシフタルアルデヒド酸(102mg、0.53ミリモル)と、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オール(320mg、1.57ミリモル)と、トリフルオロエタノール(25mL)を入れた。酸素をこの溶液に5分通じた。得られた黄色溶液を酸素雰囲気下で80℃まで緩やかに加温し、18時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→50%MeOH/DCM)によって精製して、6−NCTを206mg(収率70%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 8.21 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.20 − 3.13 (s, 4H), 3.07 − 3.01 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.52 (m, 4H, DMSO−d5とオーバーラップ), 1.87 − 1.77 (m, 4H), 1.71 − 1.62 (m, 4H), 1.49 − 1.40 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 166.0, 165.7, 155.62, 154.3, 151.1, 134.7, 134.1, 133.7, 131.4, 131.0, 130.8, 129.9, 128.3, 113.3, 108.6, 52.9, 52.4, 31.8, 25.2, 23.5, 20.2, 20.0;HRMS (ESI+) C35H35N2O5 + [M+H]+に対する計算値 563.2540 実測値 563.2540
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、5−カルボキシフタルアルデヒド酸(116mg、0.60ミリモル)と、2,3,6,7−テトラヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−8−オール(238mg、1.25ミリモル)と、トリフルオロエタノール(25mL)を入れた。酸素をこの溶液に5分通じた。得られた濃褐色溶液を酸素雰囲気下で75℃まで緩やかに加温し、21時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%MeOH/DCM)によって精製して、5−ROXを279mg(収率87%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2−TFIP−d2) δ 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 3.55 − 3.42 (m, 8H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.19 − 2.09 (m, 4H), 2.03 − 1.94 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, CD2Cl2−TFIP−d2) δ 174.0, 171.2, 155.9, 153.4, 152.6, 139.4, 135.90, 134.1, 133.4, 132.9, 132.1, 126.8, 125.5, 113.7, 106.6, 51.9, 51.4, 28.2, 21.4, 20.8, 20.5;HRMS (ESI+) C33H31N2O5 + [M+H]+に対する計算値 535.2227 実測値 535.2228
スターラーバーを備えた500mL丸底フラスコに、4−カルボキシフタルアルデヒド酸(1.0g、5.15ミリモル)と、2,3,6,7−テトラヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−8−オール(2.24g、11.9ミリモル)と、トリフルオロエタノール(6mL)を入れた。隔壁を通して、2つの大きい酸素風船(約8LのO2)を取り付けた。反応物を80℃まで20時間加熱し、20時間経った時点でHPLC解析を行ったところ、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(0→50%MeOH/DCM)によって精製して、6−ROXを2.27g(82%)、濃青紫色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2−TFIP−d2) δ 8.26 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.54 − 3.43 (m, 8H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 2.15 (p, J = 6.3 Hz, 4H);13C NMR (75 MHz, CD2Cl2−TFIP−d2) δ 173.8, 171.9, 155.9, 153.5, 152.6, 137.4, 137.0, 135.6, 132.5, 132.2, 131.8, 126.9, 125.6, 114.0, 106.7, 51.9, 51.4, 28.3, 21.4, 20.8, 20.56;HRMS (ESI+) C33H31N2O5 + [M+H]+に対する計算値 535.2227 実測値 535.2228
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、5−カルボキシフタルアルデヒド酸(84.0mg、0.43ミリモル)と、3−(ジメチルアミノ)フェノール(237mg、1.73ミリモル)と、トリフルオロエタノール(20mL)を入れた。酸素をこの溶液に5分通じた。得られた濃褐色溶液を酸素雰囲気下で75℃まで緩やかに加温し、22時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%MeOH/DCM)によって精製して、5−TMRを146mg(収率78%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 − 6.45 (m, 6H), 2.93 (s, 12H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 169.0, 167.6, 153.6, 152.1, 151.9, 140.5, 136.0, 128.4, 126.3, 124.6, 123.1, 108.9, 106.1, 98.0, 84.3, 39.8 (DMSO−d6とのオーバーラップ);HRMS (ESI+) C25H23N2O5 + [M+H]+に対する計算値 431.1601 実測値 431.1601
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、4−カルボキシフタルアルデヒド酸(89.0mg、0.46ミリモル)と、3−(ジメチルアミノ)フェノール(252mg、1.83ミリモル)と、トリフルオロエタノール(20mL)を入れた。酸素をこの溶液に5分通じた。得られた濃褐色溶液を酸素雰囲気下で、75℃まで緩やかに加温し、22時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%MeOH/DCM)によって精製して、6−TMRを145mg(収率73%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール−d4) δ 8.40 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 9.5, 2.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 12H, CD2HODとのオーバーラップ);13C NMR (75 MHz, メタノール−d4) δ 166.3, 165.9, 159.0, 157.7, 157.5, 134.6, 134.5, 134.0, 131.4, 130.9, 130.9, 130.5, 114.2, 113.5, 96.1, 39.5;C25H23N2O5 + [M+H]+に対する計算値 431.1601 実測値 431.1607
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、4−クロロフタルアルデヒド酸(85.0mg、0.46ミリモル)と、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オール(197mg、0.97ミリモル)と、トリフルオロエタノール(20mL)を入れた。酸素をこの溶液に5分通じた。得られた透明な黄色溶液を酸素雰囲気下で75℃まで緩やかに加温した。10分後に深赤色になり、得られた有色溶液を18時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→60%MeOH/DCM)によって精製して、6−Cl−NCTを200mg(収率78%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ 7.99 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.46 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, DMSO−d6) δ 167.8, 154.2, 150.3, 147.3, 140.4, 130.6, 130.2, 126.5, 125.4, 125.0, 124.2, 114.4, 108.4, 84.3, 56.2, 53.2, 33.7, 29.3, 25.3, 21.8, 18.2;HRMS (ESI+) C34H34ClN2O3 + [M+H]+に対する計算値 553.2252 実測値 553.2251
スターラーバーを備えた50mL丸底フラスコに、4−ブロモフタルアルデヒド酸(75.0mg、328マイクロモル)と、2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノ[3,2,1−ij]キノリン−11−オール(140mg、688マイクロモル)と、水(4mL)と、トリフルオロエタノール(16mL)を入れた。酸素をこの溶液に5分通じた。得られた透明な黄色溶液を酸素雰囲気下で、80℃まで緩やかに加温した。得られた溶液を20時間、激しく攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、濃青色の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0→50%MeOH/DCMによって精製して、6−Br−NCTを147mg(収率75%)、濃青色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.28 − 3.13 (m, 4H), 3.12 − 3.02 (m, 4H), 3.01 − 3.84 (m, 4H), 2.66 − 2.52 (m, 4H), 1.99 − 1.81 (m, 4H), 1.80 − 1.69 (m, 4H), 1.62 − 1.43 (m, 4H);13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) δ 168.9, 154.9, 151.1, 148.5, 133.2, 130.9, 129.9, 127.9, 126.8, 126.6, 125.8, 115.1, 109.1, 57.2, 54.4 (CD2Cl2とのオーバーラップ), 34.7, 30.0, 26.0, 22.6, 19.2;HRMS (ESI+) C34H34BrN2O3 + [M+H]+に対する計算値 597.1747 実測値 597.1735
Claims (21)
- ローダミン色素の合成方法であって、
下記の式(I)、
(I)
(式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はR1a−CO−であり、R1aは、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はC1−C4アルコキシであるか、又はR1及びR2は、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成し、
Rcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
R1及びRaは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、
R2及びRbは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している。)
の化合物を、
下記の式(II)、
(II)
(式中、
Rは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、(カルボキシル)ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択され、
nは、0、1、2、3又は4であり、
Xは、OR3であり、R3は、水素である。)
の化合物と反応させて、前記ローダミン色素を形成させることを含み、前記式(I)の化合物と、前記式(II)の化合物とを酸化剤の存在下で反応させ、
前記ローダミン色素が、下記の式(III)、
(式中、
Rは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、(カルボキシ)ヘテロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、スルホネート、スルホンアミド及びアミドからなる群から選択されており、
nは、0、1、2、3又は4であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はR1a−CO−であり、R1aは、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、又はC1−C4アルコキシであるか、又はR1とR2は、それらと結合している原子と一体となって、3〜8員環を形成しており、
Rcは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択されているか、あるいは
R1及びRaは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成しており、
R2及びRbは、それらと結合している原子と一体となって、5〜8員環を形成している。)
の化合物であることを特徴とする方法。 - Rが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアルキルカルボニルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- Rが、ハロゲン又はカルボキシである、請求項2に記載の方法。
- Rが、前記式(II)の化合物の4又は5位に結合している、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物が、
からなる群から選択されている、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - R1及びR2が、それぞれ独立して、C1−C4アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R c が、水素である、請求項6に記載の方法。
- R1及びRaが、それらと結合している原子と一体となって、6又は7員環を形成しており、R2及びRbが、それらと結合している原子と一体となって、6又は7員環を形成している、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が、
いるとおりである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。 - 少なくとも1つの溶媒中で、前記式(I)の化合物及び前記式(II)の化合物を反応させる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒が、ハロゲン化溶媒、水又はこれらを組み合わせである、請求項10に記載の方法。
- 前記溶媒が、フッ素化溶媒である、請求項10に記載の方法。
- 前記フッ素化溶媒が、ヘキサフルオロイソプロパノール又は2,2,2−トリフルオロエタノールである、請求項12に記載の方法。
- 前記酸化剤が、酸素ガスである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸素ガスが、前記式(I)の化合物と、前記式(II)の化合物との反応を通して、通じられる、請求項14に記載の方法。
- 周囲温度を上回る温度で、前記式(I)の化合物と、前記式(II)の化合物とを反応させる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物及び前記式(II)の化合物を約30℃〜約100℃の温度に加熱する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物及び前記式(II)の化合物を約70℃〜約80℃の温度に加熱する、請求項17に記載の方法。
- 前記ローダミン色素を精製することを更に含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 5−置換ローダミン副生成物のない6−置換ローダミン色素を生成させるか、又は、6−置換ローダミン副生成物のない、5−置換ローダミン色素を生成させる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ローダミン色素が、
からなる群から選択されている、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
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