JP6776261B2 - シリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、シリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法に関する。

一般に、シリンジは、中空状のバレルと、バレル内に摺動可能に挿入された弾性体からなるガスケットと、ガスケットに連結された押子とを備え、押子を軸方向に操作することによりバレル内に充填された薬液を吐出するように構成されている。また、従来、バレル内でのガスケットの摺動抵抗を低く抑えるために、バレル内面にシリコーンオイルを噴霧により塗布することは公知である。

バレル内でのガスケットの摺動抵抗を効果的に低減するためには、バレル内面にシリコーンオイルを均一に塗布することが有効である。このため、例えば、特開２００２−１４３３００号公報では、シリコーンオイルをバレル内面に対して噴霧により塗布した後、スキージ等の器具で塗り広げることで、シリコーンオイルを均一に塗布している。

特開２００２−１４３３００号公報のようにバレル内面に塗布されたシリコーンオイルを器具で塗り広げる場合、当該器具でバレル内面を擦るため、バレル内面に傷が付いたり異物が付着したりする可能性があった。

本発明はこのような課題を考慮してなされたものであり、バレル内面に傷が付いたり異物が付着したりすることなくシリコーンオイルが均一に塗布されたシリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。

上記の目的を達成するため、本発明のシリンジ用バレルの製造方法は、中空の胴部を備え、前記胴部の内面上を摺動するガスケットが挿入可能なシリンジ用バレルを提供する提供工程と、前記内面に、粘度３０００〜３００００ｃｐｓの非反応性のシリコーンオイルを０．０２〜０．２ｍｇ／ｃｍ^２の塗布量で噴霧により塗布する塗布工程と、前記シリンジ用バレル内に液体が充填されていない状態で、前記内面に塗布された前記シリコーンオイルを塗り広げることなく、前記シリンジ用バレルに対してオートクレーブ滅菌を施すことにより、前記内面に塗布された前記シリコーンオイルを加熱して前記内面に広げる加熱工程と、を含むことを特徴とする。

このようなシリンジ用バレルの製造方法によれば、バレル内面に塗布された非反応性のシリコーンオイルを加熱して粘度を低下させることで、シリコーンオイルはバレル内面及び重力の方向に広がる。この結果、シリコーンオイル分布がより均一となり、これにより、シリンジ用バレルに挿入されるガスケットの摺動抵抗を低く抑えることができる。また、上記粘度のシリコーンオイルを塗布することにより、加熱時の粘度を適度に低下させ、シリコーンオイル分布を効果的に均一化することができる。さらに、上記塗布量でシリコーンオイルを塗布することにより、シリコーンオイルを過剰に塗布することなく、均一にバレル内面に広げることができる。加えて、シリコーンオイル分布の均一化のためにバレル内面に塗布されたシリコーンオイルをスキージ等の器具で塗り広げないため、バレル内面が傷付いたり異物が付着したりすることなく、シリコーンオイルが均一に塗布されたシリンジ用バレルが得られる。また、シリンジ用バレルに対するオートクレーブ滅菌時にシリコーンオイルが加熱されるため、シリコーンオイルの加熱のためだけの工程を設ける必要がなく、シリンジ用バレルを効率的に製造することができる。また、オートクレーブ滅菌は、電子線滅菌等の他の滅菌処理と比較して、シリンジ用バレルの変質を抑制でき、シリンジ用バレルに充填される薬液への悪影響を抑制できる。

上記のシリンジ用バレルの製造方法において、前記塗布工程の後で前記シリンジ用バレルを滅菌袋で包装することにより包装体を得る工程を含み、前記加熱工程では、前記包装体（７２）に対して前記オートクレーブ滅菌を施してもよい。

上記のシリンジ用バレルの製造方法において、前記加熱工程は、前記シリンジ用バレルの軸を略鉛直にした状態で実施してもよい。

これにより、加熱時にシリコーンオイルが重力によりバレル軸方向に広がるため、シリコーンオイル分布の一層の均一化が図られる。

上記のシリンジ用バレルの製造方法において、前記塗布工程では、前記シリンジ用バレルの一端側から他端側へ向けて前記シリコーンオイルを噴霧することにより、前記シリコーンオイルを前記内面に塗布し、前記加熱工程は、前記他端側を下方に向けた状態で実施してもよい。

これにより、噴霧する側とは反対側を下に向けて加熱することで、重力によりシリコーンオイルの塊がバレルの一端側から他端側へ広がる。これにより、シリコーンオイル分布を一層効果的に均一化できる。

上記のシリンジ用バレルの製造方法において、前記塗布工程では、前記シリンジ用バレルの一端側から他端側へ向けて前記シリコーンオイルを噴霧するとともに、前記他端側から前記シリンジ用バレル内の空気を吸引してもよい。

これにより、シリコーンオイルの噴霧ムラを低減でき、より均一にシリコーンオイルを塗布することができる。

上記のシリンジ用バレルの製造方法において、前記シリンジ用バレルは、前記一端側に前記ガスケットを挿入するための開口部と、前記他端側に前記胴部の内径よりも小さい内径を有するノズルとを備えてもよい。

このように、バレルの開口部と反対側に設けられたノズルの内径が胴部よりも小さいため、バレルの開口部（一端側）からシリコーンオイルを噴霧する際に、バレル内の空気がノズル側（他端側）から抜けにくく、噴霧されたシリコーンオイルがノズル側（他端側）まで届きにくい。このため、ノズル側（他端側）から空気を吸引しながらシリコーンオイルを噴霧することがより重要になる。

また、本発明のプレフィルドシリンジの製造方法は、上記いずれかのシリンジ用バレルの製造方法によって製造された前記シリンジ用バレルを準備する準備工程と、準備された前記シリンジ用バレルに、薬液を充填する充填工程と、前記薬液が充填された前記シリンジ用バレルに、前記ガスケットを打栓する打栓工程と、を含むことを特徴とする。

これにより、バレル内面にシリコーンオイルが均一に塗布されたプレフィルドシリンジが提供される。

上記のプレフィルドシリンジの製造方法において、薬液は、タンパク製剤であってもよい。

これにより、シリコーンオイルが均一に塗布されているため、薬液中にシリコーンオイルが流出し難く、流出したシリコーンオイルに起因するタンパク質の凝集を抑制することができる。

また、本発明は、中空の胴部と、前記胴部の先端から縮径する肩部と、前記肩部から先端方向に突出するノズルと、前記胴部の基端で開口する開口部とを備え、前記胴部の内面上を摺動するガスケットが挿入可能なシリンジ用バレルであって、前記内面の少なくとも前記ガスケットが挿入される挿入位置から前記挿入位置よりも前記肩部側の位置まで、粘度３０００〜３００００ｃｐｓの非反応性のシリコーンオイルが塗布されており、前記内面における前記シリコーンオイルが塗布された領域を軸方向に所定幅で区切った各区画において、前記内面の面積に対する液滴として存在する前記シリコーンオイルの面積の比率である被覆率が２０％以下であり、且つシリコーンオイルの液滴構造が前記内面に存在していることを特徴とする。

上記のように構成されたシリンジ用バレルによれば、シリコーンオイル分布が均一化されているためガスケットの摺動抵抗を低く抑えることができる。また、バレル内面に塗布されたシリコーンオイルを均一化するためにスキージ等の器具で塗り広げていないため、バレル内面の傷付きや異物の付着が抑制されたシリンジ用バレルが提供される。

上記のシリンジ用バレルにおいて、前記シリコーンオイルは、前記開口部近傍から前記挿入位置を超えて前記肩部側の位置まで塗布されていてもよい。

この構成によれば、開口部近傍までシリコーンオイルが塗布されているため、真空打栓する際に、挿入位置まで素早く確実にガスケットを打栓することができる。

上記のシリンジ用バレルにおいて、前記シリコーンオイルは、前記肩部近傍まで塗布されていてもよい。

この構成によれば、薬剤排出までの間にガスケットが摺動するバレル内面の略全域にシリコーンオイルが塗布されているため、ガスケットの摺動抵抗を最後まで低く抑えることができる。

上記のシリンジ用バレルにおいて、前記被覆率の前記肩部近傍から前記挿入位置の間における平均値が１０％以下であってもよい。

これにより、ガスケットの摺動抵抗を一層低く抑えることができる。

また、本発明のプレフィルドシリンジは、上記いずれかのシリンジ用バレルと、前記ガスケットと、前記シリンジ用バレル内に充填された薬液と、を備えることを特徴とする。

上記のプレフィルドシリンジにおいて、薬液は、タンパク製剤であってもよい。

本発明によれば、バレル内面に傷が付いたり異物が付着したりすることなくシリコーンオイルが均一に塗布されたシリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法が提供される。

本発明の実施形態に係るシリンジ用バレルを備えたシリンジの斜視図である。 図１に示されたシリンジの断面図である。 図１に示されたシリンジを構成するバレルの断面図である。 医療用包装体の断面図である。 図５Ａは、バレルを提供する工程の説明図であり、図５Ｂは、バレル内面にシリコーンオイルを塗布する工程の説明図であり、図５Ｃは、バレルにキャップを装着する工程の説明図である。 図６Ａは、バレルを収納した収納容器の断面図であり、図６Ｂは、収納容器を収納した滅菌袋の断面図である。 図７Ａは水を充填しなかったサンプルＡ１の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図７Ｂは水を充填しなかったサンプルＡ２の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図７Ｃは水を充填しなかったサンプルＡ３の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図７Ｄは水を充填しなかったサンプルＡ４の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフである。 図８Ａは水を充填しなかったサンプルＡ１の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図８Ｂは水を充填しなかったサンプルＡ２の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図８Ｃは水を充填しなかったサンプルＡ３の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図８Ｄは水を充填しなかったサンプルＡ４の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフである。 図９Ａは水を充填したサンプルＢ１の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図９Ｂは水を充填したサンプルＢ２の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図９Ｃは水を充填したサンプルＢ３の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図９Ｄは水を充填したサンプルＢ４の滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフである。 図１０Ａは水を充填したサンプルＢ１の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図１０Ｂは水を充填したサンプルＢ２の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図１０Ｃは水を充填したサンプルＢ３の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフであり、図１０Ｄは水を充填したサンプルＢ４の滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフである。

以下、本発明に係るシリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法について好適な実施形態を挙げ、添付の図面を参照しながら説明する。

図１及び図２において、シリンジ１０は、シリンジ用バレル１２（以下、単に「バレル１２」という）と、バレル１２の先端開口１２ａ（図３参照）を封止するキャップ１４と、バレル１２内を液密に摺動可能に挿入されたガスケット１６と、バレル１２内に形成される充填室１３に充填された薬剤Ｍとを備える。シリンジ１０は、予め薬剤Ｍが充填されたプレフィルドシリンジ１０Ａとして構成されている。

このシリンジ１０の使用においては、オスルアーを有し医療用液体（希釈又は溶解用の液体）が充填された別のプレフィルドシリンジと当該シリンジ１０とが接続される。そして、接続状態で、シリンジ１０内の薬剤Ｍを、医療用液体が充填された当該別のプレフィルドシリンジ内に吸引し、当該別のプレフィルドシリンジ内で薬剤Ｍと医療用液体とを混合させることにより、目的の薬液が調製される。

図２及び図３に示すように、バレル１２は、その主要部分を構成する中空の胴部１８と、胴部１８の先端から縮径する肩部１９と、肩部１９から先端方向に突出した中空のノズル２０と、胴部１８の基端で開口する基端開口部２１とを備える。

胴部１８は、ガスケット１６が摺動可能に挿入される中空円筒状の部分である。胴部１８の基端外周部には、径方向外方に突出したフランジ２３が形成されている。

胴部１８の内面（以下、「バレル内面１８ａ」という）に対するガスケット１６の摺動性をよくするために、バレル内面１８ａには粘度３０００〜３００００ｃｐｓの非反応性シリコーンオイル２７が潤滑剤として塗布されている。熱等で架橋硬化する反応性シリコーンオイルと異なり、非反応性シリコーンオイル２７は、加熱しても架橋硬化することがない。このような非反応性シリコーンオイル２７としては、例えば、ジメチルポリシロキサンが挙げられる。以下、非反応性シリコーンオイル２７を単に「シリコーンオイル２７」という。

図３に示すように、シリコーンオイル２７は、少なくともガスケット１６が挿入される挿入位置Ｐから当該挿入位置Ｐよりも肩部１９側の位置まで塗布されている。なお、挿入位置Ｐは、シリンジ１０におけるガスケット１６の初期位置である。

本実施形態では、シリコーンオイル２７は、図３中の矢印Ａで塗布範囲を示すように、基端開口部２１近傍から挿入位置Ｐを超えて肩部１９側の位置まで塗布されている。また、本実施形態では、シリコーンオイル２７は、肩部１９近傍まで塗布されている。従って、本実施形態の場合、シリコーンオイル２７は、薬剤排出までの間にガスケット１６が摺動するバレル内面１８ａの略全域に塗布されている。なお、基端開口部２１近傍は、基端開口部２１から先端方向に例えば０〜１０ｍｍ程度までの領域を指す。肩部１９近傍は、胴部１８と肩部１９との境界部（内径が小さくなり始める箇所）から、基端方向に例えば０〜１０ｍｍ程度までの領域を指す。

後述するように、バレル内面１８ａに設けられたシリコーンオイル２７は、バレル内面１８ａに塗布された後に、バレル１２内に薬液が充填されていない状態で、スキージ等の器具で塗り広げられることなく、オートクレーブ滅菌時の熱により粘度が低下してバレル内面１８ａ及び重量の方向に広がって形成されたものである。これにより、バレル内面１８ａにおけるシリコーンオイル分布は均一となっている。

具体的に、バレル内面１８ａにおけるシリコーンオイル２７が塗布された領域（図３において矢印Ａで示す領域）を軸方向に所定幅で区切った各区画において、バレル内面１８ａの面積に対する液滴として存在するシリコーンオイル２７の面積の比率である被覆率が２０％以下である。各区画は、環状の区画である。また、本実施形態では、上記被覆率の肩部１９近傍から挿入位置Ｐの間における平均値が１０％以下である。

シリコーンオイル２７の上記被覆率の測定方法としては、例えば、対象物に光の明暗縞（ゼブラ）を形成することにより透明微粒子体のエッジを検出し、塗布状態を数値化する方式（以下、「ゼブラ測定方式」という）が挙げられる。ゼブラ測定方式を用いて上記被覆率を測定する場合、具体的には、所定間隔で形成された多数のスリットを有するスリット板を介して、光源（例えば赤色光源）からの光を照射することにより、バレル１２の胴部１８に対して明部と暗部とが軸方向に交互に繰り返される明暗縞を形成する。次に、バレル１２の胴部１８を透過した透過光を受光することによりバレルを撮影し、撮影画像中の濃淡からリング状のエッジを検出する。この撮影及びエッジ検出は、バレル１２を所定角度ずつ回転させることによりバレル１２の全周について行う。そして、エッジからシリコーンオイル２７の液滴を特定し、画像面積に対する液滴の合計面積の割合（％）を被覆率とする。より具体的には、バレル内面１８ａにおけるシリコーンオイル２７が塗布された領域を軸方向に所定幅の区画（環状帯）に区切り、各区画について被覆率を算出する。この場合、区画の上記所定幅は、例えば、１〜３ｍｍに設定される。

このバレル１２の場合、バレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７は、バレル内面１８ａに噴霧された後に塗り広げられていないため、バレル内面１８ａにはシリコーンオイル２７の液滴構造が存在している。シリコーンオイル２７の液滴構造とは、塗布されたシリコーンオイル２７の液滴が加熱によっても完全に広がり切らないことにより形成された隆起構造あるいは凹凸構造のことをいう。一方、上述した従来技術のようにバレル内面１８ａにシリコーンオイル２７を塗布した後に、シリコーンオイル２７をスキージ等の器具により塗り広げた場合、バレル内面１８ａにシリコーンオイル２７の液滴構造は存在しない。

ノズル２０は、胴部１８の先端部から、胴部１８に対して縮径して先端方向に突出する。ノズル２０は、オスルアーが挿入及び接続可能なメスルアーを形成しており、先端方向に向かうに従って内径が増大するテーパ状の内面を有する。

図２において、ノズル２０の先端外周部には、キャップ１４を着脱自在に固定する固定部２４が設けられている。本実施形態において、固定部２４は、バレル１２の軸線を基準として互いに反対方向に突出し、キャップ１４と螺合可能な２つの係合突起２５により構成される。

バレル１２の構成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような各種樹脂が挙げられる。その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような樹脂が好ましい。また、後述するように、ポリプロピレン等よりも環状オレフィンポリマーの方が熱処理時（オートクレーブ滅菌時）の熱で均一にシリコーンオイル２７が広がりやすいことから、バレル１２は環状オレフィンポリマーからなるのがより好ましい。

キャップ１４は、バレル１２の先端開口１２ａを封止する弾性部材からなる封止部材２８と、当該封止部材２８を支持する筒状の本体部３０とを有する。本体部３０の内周部には、ノズル２０に設けられた固定部２４（係合突起２５）に螺合する雌ネジ３１が設けられている。ノズル２０にキャップ１４が装着された使用前の状態では、キャップ１４により先端開口１２ａが液密に封止され、当該先端開口１２ａから薬剤Ｍが漏れ出ないようになっている。

ガスケット１６の外周部には、軸方向に間隔をおいて複数のリング状のシール突起１７が形成されている。ガスケット１６がバレル１２内に挿入された状態で、シール突起１７はバレル内面１８ａに密着する。これにより、ガスケット１６は、バレル１２内を液密に軸方向に摺動可能である。

ガスケット１６には、基端側に開口し、内周部に雌ネジ３２が形成された嵌合凹部３４が設けられている。当該嵌合凹部３４は、必要に応じて図示しない押子の先端部と螺合可能である。

ガスケット１６の構成材料としては、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、シリコーンゴムのような各種ゴム材料や、ポリウレタン系、ポリエステル系、ポリアミド系、オレフィン系、スチレン系等の各種熱可塑性エラストマー、あるいはそれらの混合物等が挙げられる。

薬剤Ｍは、粉末状薬剤、凍結乾燥薬剤、固形状薬剤、液状薬剤等、どのようなものであってもよい。このような薬剤としては、例えば、タンパク製剤、抗腫瘍剤、ビタミン剤（総合ビタミン剤）、各種アミノ酸、ヘパリンのような抗血栓剤、インシュリン、抗生物質、鎮痛剤、強心剤、静注麻酔剤、医療用麻薬、抗パーキンソン剤、潰瘍治療剤、副腎皮質ホルモン剤、不整脈用剤等が挙げられる。

なお、シリンジ１０では、バレル１２の基端部（フランジ２３）に、ガスケット１６がバレル１２から基端方向に抜け出ることを防止するためのガスケットストッパ３６が着脱可能に取り付けられている。

図４に示す医療用包装体４０は、１つ以上のシリンジ用組立体４２と、シリンジ用組立体４２を収納する収納容器４４と、収納容器４４を収納する滅菌袋４６と、滅菌袋４６を収納する外包装４８とを備える。シリンジ用組立体４２は、上述したシリンジ１０（プレフィルドシリンジ１０Ａ）の一部を構成する組立体である。具体的に、シリンジ用組立体４２は、バレル内面１８ａにシリコーンオイル２７が塗布されたバレル１２と、バレル１２の先端部に装着されたキャップ１４とからなる。シリンジ用組立体４２のバレル１２には、薬剤Ｍ（図２参照）は充填されていない。

収納容器４４は、容器本体５０（タブ）と、保持部材５２（ネスト）と、シート材５４とを有する。容器本体５０は、底壁を構成する底部５６と、周囲壁を構成する側部５８と、側部５８の上端部に形成された開口部６０を囲むフランジ部６２とを有する箱状に形成されている。フランジ部６２の上面に、シート材５４が剥離可能に固着（接合）されている。

保持部材５２は、容器本体５０に形成された段差５１に載置され、複数のシリンジ用組立体４２を同一高さで保持している。保持部材５２は、中空筒状の複数の突出保持部６４を有する。突出保持部６４の上端に、バレル１２の基端に設けられたフランジ２３が引っ掛かることで、シリンジ用組立体４２が略垂直に吊り下げられた状態で保持されている。

シート材５４は、容器本体５０の開口部６０を封止する蓋部材であり、ガス透過性且つ菌不透過性を有する材料により構成されている。従って、シート材５４は、医療用包装体４０の製造工程において、オートクレーブ滅菌（高圧蒸気滅菌）時に滅菌ガスとして用いられる水蒸気を透過させることができる。シート材５４の構成材料としては、例えば、プラスチック製不織布、プラスチック製多孔質膜等が挙げられる。プラスチック製不織布としては、例えば、不織ポリオレフィンが挙げられる。

滅菌袋４６は、少なくとも一部がガス透過性且つ菌不透過性を有する袋である。本実施形態では、滅菌袋４６は、ガス透過性且つ菌不透過性を有する第１シート６６と、ガス不透過性且つ菌不透過性を有する材料（例えば、ポリエチレン等）からなる第２シート６８とを有し、第１シート６６と第２シート６８の周縁部同士が融着されている。

外包装４８は、ガス不透過性且つ菌不透過性を有する材料（例えば、ポリエチレン等）からなる袋であり、収納容器４４を収納した滅菌袋４６を収納できるよう、滅菌袋４６よりも大きく形成されている。後述するように、製造工程においては、収納容器４４を収納した滅菌袋４６を外包装４８に入れた後、シール装置によって外包装４８の口部が封止されることで、滅菌袋４６が外包装される。

このように構成される医療用包装体４０は、箱詰めして出荷され、例えば製薬メーカにおいて開封されて、シリンジ用組立体４２が取り出される。そして、シリンジ用組立体４２のバレル１２内に薬剤Ｍを充填し、バレル１２内にガスケット１６を挿入することにより、図１に示したプレフィルドシリンジ１０Ａが完成する。本実施形態に係るプレフィルドシリンジ１０Ａの製造方法は、バレル１２を準備する準備工程と、準備されたバレル１２に薬液を充填する充填工程と、薬液が充填されたバレル１２にガスケット１６を打栓する打栓工程とを含む。

上記のように構成される医療用包装体４０は、例えば以下の工程を含む製造方法によって製造することができる。本実施形態の場合、バレル内面１８ａにシリコーンオイル２７が均一に塗布されたバレル１２の製造方法は、以下に説明するように、提供工程と、塗布工程と、加熱工程とを含むものであり、医療用包装体４０の当該製造方法の一部を構成している。

図５Ａのように、バレル１２を提供する（提供工程）。バレル１２は、例えば、射出成形法によって製作することができる。

次に、図５Ｂのように、バレル内面１８ａに粘度３０００〜３００００ｃｐｓのシリコーンオイル２７を０．０２〜０．２ｍｇ／ｃｍ²の塗布量で噴霧により塗布する（塗布工程）。塗布量は、噴霧ノズル７０から吐出するシリコーンオイル２７の重量をバレル内面１８ａの面積で割った値である。

具体的に、塗布工程では、基端開口部２１を上方に向けて（キャップ１４を下方にして）バレル１２を保持し、基端開口部２１に噴霧ノズル７０を臨ませる。そして、噴霧ノズル７０からシリコーンオイル２７をミスト状に吐出してバレル内面１８ａに噴霧する。すなわち、バレル１２の基端開口部２１からノズル２０側に向けてシリコーンオイル２７をバレル内面１８ａに噴霧する。これにより、バレル内面１８ａにシリコーンオイル２７が塗布される。本実施形態では、バレル１２の基端開口部２１近傍から肩部１９近傍までシリコーンオイル２７が塗布される。

また、図５Ｂに示すように、本実施形態では、シリコーンオイル２７を噴霧により塗布する際に、ノズル２０側から空気Ｂを吸引する。このように、ノズル２０側から空気Ｂを吸引しながらシリコーンオイル２７を噴霧することにより、肩部１９付近まで確実にシリコーンオイル２７を塗布できる。また、噴霧ムラを低減し、シリコーンオイル２７をより均一に塗布することができる。

次に、図５Ｃのようにキャップ１４を提供し、シリコーンオイル２７が塗布されたバレル１２のノズル２０にキャップ１４を装着することによりバレル１２の先端開口１２ａを封止する。

次に、図６Ａに示す収納容器４４を得る工程を行う。このため、まず、上記のようにして得られた１つ以上のシリンジ用組立体４２を容器本体５０に収納する。具体的には、先端側を下方に向けてシリンジ用組立体４２を保持部材５２の各突出保持部６４に挿入し、保持部材５２により複数のシリンジ用組立体４２を吊下げてから、容器本体５０の内側に保持部材５２を載置する。

次に、シート材５４で容器本体５０の開口部６０を封止する。具体的には、シート材５４を容器本体５０のフランジ部６２に剥離可能に固着させることで、容器本体５０の開口部６０を封止する。この場合、固着手段としては、熱融着のほか、接着剤による固着であってもよい。シリンジ用組立体４２を収納した容器本体５０の開口部６０をシート材５４で封止する。これにより、図６Ａのように、薬剤Ｍが充填されていないシリンジ用組立体４２を収納した収納容器４４が得られる。

次に、図６Ｂに示す包装体７２を得る工程を行う。このため、まず、収納容器４４（シリンジ用組立体４２が収納されるとともにシート材５４で開口部６０が封止された容器本体５０）を滅菌袋４６で包装する。具体的には、口部が開いた滅菌袋４６に収納容器４４を入れた後、滅菌袋４６の口部を封止する。これにより、シート材５４で容器本体５０の開口部６０が封止され、収納容器４４にシリンジ用組立体４２が収納され、滅菌袋４６に収納容器４４が収納された包装体７２が得られる。

次に、包装体７２を滅菌処理する。本実施形態では、滅菌処理としてオートクレーブ滅菌を行う。オートクレーブ滅菌において、滅菌ガスである水蒸気は、滅菌袋４６を透過するため、収納容器４４内のシリンジ用組立体４２が滅菌される。また、オートクレーブ滅菌時の熱により、バレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７は粘度が低下する。すなわち、本実施形態において、オートクレーブ滅菌は、バレル１２内に液体が充填されていない状態で、バレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７を加熱して粘度を低下させる加熱工程を兼ねている。

この際、バレル１２内には薬液が充填されていないことから、粘度が低下したシリコーンオイル２７は、表面張力と重力の影響を大きく受ける。その結果、シリコーンオイル２７は、壁面（バレル内面１８ａ）及び重力の方向に広がり、バレル内面１８ａにおけるシリコーンオイル分布が均一化される。

包装体７２の滅菌が完了したら、次に、口部が開いた外包装４８に包装体７２を入れ、外包装４８の口部を封止することにより、外包装４８内に包装体７２を収納する。これにより、図４に示した医療用包装体４０が得られる。

なお、上記の例では、滅菌処理としてオートクレーブ滅菌を行い、オートクレーブ滅菌時の熱により、バレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７を加熱して粘度を低下させたが、シリコーンオイル２７の加熱は、オートクレーブ滅菌以外の熱処理によって実施されてもよい。この場合、滅菌処理は、エチレンオキサイド滅菌、電子線滅菌等であってもよい。

以上説明したように、本実施形態によれば、バレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７を加熱して粘度を低下させることにより、シリコーンオイル２７はバレル内面１８ａ及び重力の方向に広がる。この結果、バレル内面１８ａにおけるシリコーンオイル分布が均一となり、これにより、バレル１２に挿入されるガスケット１６の摺動抵抗を低く抑えることができる。

この場合、バレル内面１８ａに塗布されるシリコーンオイル２７の粘度が高すぎると、加熱処理時の熱によっても粘度があまり下がらずに均一化しにくく、逆に、シリコーンオイル２７の粘度が低すぎると、加熱処理時の重力方向にシリコーンオイル２７が流れ過ぎてしまう。本実施形態では、粘度３０００〜３００００ｃｐｓのシリコーンオイル２７を塗布することにより、加熱処理時におけるシリコーンオイル２７の粘度を適度に低下させ、シリコーンオイル分布を効果的に均一化することができる。

さらに、本実施形態では、０．０２〜０．２ｍｇ／ｃｍ²の塗布量でバレル内面１８ａにシリコーンオイル２７を塗布することにより、シリコーンオイル２７を過剰に塗布することなく、バレル内面１８ａにシリコーンオイル２７を均一に広げることができる。

また、シリコーンオイル２７を過剰に塗布せずに済み、且つ、シリコーンオイル２７が大きな粒子で存在しないことから、プレフィルドシリンジ１０Ａにおいて、薬液へのシリコーンオイル２７の流出が抑制されることも期待できる。薬液中に流出したシリコーンオイル２７は、タンパク製剤の凝集を引き起こすため、薬液へのシリコーンオイル２７の流出が抑制されることは、タンパク製剤を充填する場合、特に好ましい性質である。また、シリコーンオイル２７の粒子は大幅に減少しているため、バレル１２の充填室１３への薬剤充填時に発生した気泡がバレル内面１８ａに引っ掛かり難い。このため、プレフィルドシリンジ１０Ａの異物検査の際に、気泡による異物の誤検出を抑制できる。

加えて、シリコーンオイル分布の均一化のためにバレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７をスキージ等の器具で塗り広げないため、バレル内面１８ａが傷付いたり異物が付着したりすることなく、シリコーンオイル２７が均一に塗布されたバレル１２が得られる。

本実施形態では、バレル１２に対するオートクレーブ滅菌時にシリコーンオイル２７が加熱されるため、シリコーンオイル２７の加熱のためだけの工程を設ける必要がない。よって、均一にシリコーンオイル２７が塗布されたバレル１２を効率的に製造することができる。また、オートクレーブ滅菌は、電子線滅菌等の他の滅菌処理と比較して、バレル１２の変質を抑制でき、バレル１２に充填される薬液への悪影響を抑制できる。

本実施形態では、加熱工程は、バレル１２を上下方向に向けた状態で実施する。これにより、加熱時にシリコーンオイル２７が重力によりバレル１２の軸方向に広がるため、シリコーンオイル分布が一層均一になりやすい。

バレル内面１８ａへのシリコーンオイル２７を噴霧により塗布する際、噴霧ノズル７０（図５Ｂ参照）に近い側程、シリコーンオイル２７の塗布量が多くなり、シリコーンオイル２７の塊ができやすい。本実施形態の場合、塗布工程において、バレル１２の一端側（基端開口部２１側）から他端側（ノズル２０側）へ向けてシリコーンオイル２７を噴霧することによりシリコーンオイル２７をバレル内面１８ａに塗布し、加熱工程は、上記他端側を下方に向けた状態で実施する。これにより、噴霧する側とは反対側を下に向けて加熱することで、重力によりシリコーンオイル２７の塊がバレル１２の一端側から他端側へ広がる。これにより、シリコーンオイル分布を一層効果的に均一化できる。

本実施形態では、シリコーンオイル２７は、基端開口部２１近傍から挿入位置Ｐを超えて肩部１９側の位置まで塗布されている。この構成によれば、基端開口部２１近傍までシリコーンオイル２７が塗布されているため、真空打栓する際に、挿入位置Ｐまで素早く確実にガスケット１６を打栓することができる。

特に、本実施形態では、シリコーンオイル２７は、肩部１９近傍まで塗布されている。この構成によれば、薬剤排出までの間にガスケット１６が摺動するバレル内面１８ａの略全域にシリコーンオイル２７が塗布されているため、ガスケット１６の摺動抵抗を最後まで低く抑えることができる。

また、本実施形態では、被覆率の肩部１９近傍から挿入位置Ｐの間における平均値が１０％以下であるため、ガスケット１６の摺動抵抗を一層低く抑えることができる。

上述した本発明の効果を確認するため、次のような試験を実施した。

試験では、容量２．２５ｍＬのバレルの基端開口部に噴霧ノズルを臨ませ、当該噴霧ノズルからシリコーンオイルを霧状に吐出させることにより、バレル内面にシリコーンオイルを０．６ｍｇ塗布した。シリコーンオイルは、ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（Ｒ）３６０ ＭＥＤＩＣＡＬ ＦＬＵＩＤ，１２５００ＣＳＴ（ダウコーニング社製、粘度１２５００）を使用した。

このようにシリコーンオイルが内面に塗布されたバレルを１０個用意し、そのうち５個のバレル（サンプルＡ１〜Ａ５）は、キャップを装着して水を充填しないものとし、他の５個のバレル（サンプルＢ１〜Ｂ５）は、キャップを装着して水を充填した後、ガスケットを挿入して封止した。

そして、これらのサンプルＡ１〜Ａ５、Ｂ１〜Ｂ５に対しオートクレーブ滅菌（１２１℃、２０分）を実施し、乾燥させた。オートクレーブ滅菌は、バレルのノズルを下方に向けて、バレルを略垂直の姿勢に保持した状態で実施した。水を充填したサンプルＢ１〜Ｂ５については、滅菌・乾燥後にバレル内の水を除去した。

そして、各サンプルについて、上述したゼブラ測定方式によりバレル内面におけるシリコーンオイル分布を測定し、評価した。測定機器として、ＺＳ−Ｓ４０ Ｂｅｎｃｈ Ｔｏｐ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＺＥＢＲＡＳＣＩ社製）を用いた。測定においては、バレル全周について測定するために、バレルを６３度ずつ回転させて６回撮影し、重複部分（１８度分）を除いた。また、バレル内面におけるシリコーンオイル塗布領域を軸方向に３５区画に区切り、各区画について被覆率を測定した。得られた結果から、バレル内のシリコーンオイル分布が滅菌前後でどのように変化するか調べた。

図７Ａ〜図７Ｄは、それぞれ、水を充填しなかったサンプルＡ１〜Ａ４のオートクレーブ滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフである。図８Ａ〜図８Ｄは、それぞれ、水を充填しなかったサンプルＡ１〜Ａ４のオートクレーブ滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフである。各グラフにおいて、横軸はバレルの軸方向位置に対応する区画番号（左側が肩部側、右側が基端開口部側）であり、縦軸は各位置（区画）における被覆率である。図７Ａ〜図７Ｄのグラフから、オートクレーブ滅菌前では、噴霧ノズル（オイル吐出部）に近いバレル基端側で被覆率が高く、シリコーンオイル分布が不均一であることが分かる。

一方、図８Ａ〜図８Ｄのグラフから、水を充填しなかったサンプルＡ１〜Ａ４のオートクレーブ滅菌後では、被覆率は高い箇所でも２０％以下であり、シリコーンオイル分布が均一になっていることが分かる。また、オートクレーブ滅菌後の被覆率の平均は、どのサンプルでも１０％以下であった。なお、ここでは示していないが、各サンプルＡ１〜Ａ４の滅菌前後の画像から、滅菌することでシリコーンオイルの塊がキャップ側に広がっていることが分かった。

図９Ａ〜図９Ｄは、それぞれ、水を充填したサンプルＢ１〜Ｂ４のオートクレーブ滅菌前のシリコーンオイル分布を示すグラフである。図１０Ａ〜図１０Ｄは、それぞれ、水を充填したサンプルＢ１〜Ｂ４のオートクレーブ滅菌後のシリコーンオイル分布を示すグラフである。これらのグラフから、滅菌することで被覆率は高くなることが分かった。加えて、ここでは示していないが、各サンプルＢ１〜Ｂ４の滅菌前後の画像から、シリコーンオイルの塊は滅菌前後で広がっていないようであった。このように滅菌によって被覆率が高くなったのは、水圧により、滅菌中にシリコーンオイルが凝集したためであると推察される。なお、水を充填したサンプルの滅菌後のグラフ（特に、図１０Ｂ〜図１０Ｄ）において、基端開口部側の領域の被覆率が過剰に高くなっているのは、バレルにガスケットを挿入する際に基端開口部側のシリコーンオイルが押し出されたためであると考えられる。このため、当該領域については評価対象から除外した。

上記のような、水の充填の有無によるシリコーンオイル分布の違いは、次のように考察できる。すなわち、水を充填しなかったバレル（サンプルＡ１〜Ａ４）では、シリコーンオイルの粘度は滅菌中の熱によって低下し、この際に、表面張力と重力の影響を大きく受ける。その結果、シリコーンオイルは壁面及び重力の方向に広がる。一方、水を充填したバレル（サンプルＢ１〜Ｂ４）では、シリコーンオイルの粘度は滅菌中の熱によって低下するものの、この際に、水圧の影響を大きく受ける。その結果、シリコーンオイルは凝集する。

以上の試験結果から、水を充填しなかったバレルに塗布されたシリコーンオイルは、加熱処理することで、より均一になることが分かった。一方、水を充填したバレルに塗布されたシリコーンオイルは、加熱処理しても殆ど移動しないか、むしろ凝集することが分かった。

以上より、薬液を充填せずに加熱処理（例えば、オートクレーブ滅菌）した場合、バレル内面１８ａに塗布されたシリコーンオイル２７の分布は、薬液を充填して加熱処理した場合と比較して、より均一になることが分かった。この特性は、バレル１２に挿入されるガスケット１６の摺動性向上に寄与するものである。

なお、上述した各実施形態では、バレル１２は、予め薬剤Ｍが充填されたプレフィルドシリンジ１０Ａ用のバレルとして構成されているが、本発明は予め薬剤Ｍが充填されていないシリンジ用のバレルにも適用可能である。

また、ノズル２０は、バレル１２内の薬剤Ｍを排出できる形状であれば、特に限定されず、例えば、メスルアーに挿入及び接続可能なオスルアーや、オスルアーの周囲にロックアダプタを有する形状、ノズル内に注射針が直接固定された形状でもよい。また、バレル１２は、ノズルを有さず、基端開口部２１とは反対側の他端に先端開口部を有する筒状形状でもよい。この場合、先端開口部を封止する封止部材がバレル１２の他端（先端）に装着されており、両頭針を有する針ハブ等とともに使用される。

本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、種々の改変が可能である。

Claims (14)

1. 中空の胴部（１８）を備え、前記胴部（１８）の内面（１８ａ）上を摺動するガスケット（１６）が挿入可能なシリンジ用バレル（１２）を提供する提供工程と、
   前記内面（１８ａ）に、粘度３０００〜３００００ｃｐｓの非反応性のシリコーンオイル（２７）を０．０２〜０．２ｍｇ／ｃｍ^２の塗布量で噴霧により塗布する塗布工程と、
   前記シリンジ用バレル（１２）内に液体が充填されていない状態で、前記内面（１８ａ）に塗布された前記シリコーンオイル（２７）を塗り広げることなく、前記シリンジ用バレル（１２）に対してオートクレーブ滅菌を施すことにより、前記内面（１８ａ）に塗布された前記シリコーンオイル（２７）を加熱して前記内面（１８ａ）に広げる加熱工程と、を含む、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）の製造方法。
   
2. 請求項１記載のシリンジ用バレル（１２）の製造方法において、
   前記塗布工程の後で前記シリンジ用バレル（１２）を滅菌袋（４６）で包装することにより包装体（７２）を得る工程を含み、
   前記加熱工程では、前記包装体（７２）に対して前記オートクレーブ滅菌を施す、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）の製造方法。
3. 請求項１又は２記載のシリンジ用バレル（１２）の製造方法において、
   前記加熱工程は、前記シリンジ用バレル（１２）の軸を略鉛直にした状態で実施する、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）の製造方法。
4. 請求項３記載のシリンジ用バレル（１２）の製造方法において、
   前記塗布工程では、前記シリンジ用バレル（１２）の一端側から他端側へ向けて前記シリコーンオイル（２７）を噴霧することにより、前記シリコーンオイル（２７）を前記内面（１８ａ）に塗布し、
   前記加熱工程は、前記他端側を下方に向けた状態で実施する、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）の製造方法。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のシリンジ用バレル（１２）の製造方法において、
   前記塗布工程では、前記シリンジ用バレル（１２）の一端側から他端側へ向けて前記シリコーンオイル（２７）を噴霧するとともに、前記他端側から前記シリンジ用バレル（１２）内の空気を吸引する、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）の製造方法。
6. 請求項５記載のシリンジ用バレル（１２）の製造方法において、
   前記シリンジ用バレル（１２）は、前記一端側に前記ガスケット（１６）を挿入するための開口部（２１）と、前記他端側に前記胴部（１８）の内径よりも小さい内径を有するノズル（２０）とを備える、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）の製造方法。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載のシリンジ用バレル（１２）の製造方法によって製造された前記シリンジ用バレル（１２）を準備する準備工程と、
   準備された前記シリンジ用バレル（１２）に、薬液を充填する充填工程と、
   前記薬液が充填された前記シリンジ用バレル（１２）に、前記ガスケット（１６）を打栓する打栓工程と、を含む、
   ことを特徴とするプレフィルドシリンジの製造方法。
8. 請求項７記載のプレフィルドシリンジの製造方法において、
   前記薬液は、タンパク製剤である、
   ことを特徴とするプレフィルドシリンジの製造方法。
9. 中空の胴部（１８）と、前記胴部（１８）の先端から縮径する肩部（１９）と、前記肩部（１９）から先端方向に突出するノズル（２０）と、前記胴部（１８）の基端で開口する開口部（２１）とを備え、前記胴部（１８）の内面（１８ａ）上を摺動するガスケット（１６）が挿入可能なシリンジ用バレル（１２）であって、
   前記内面（１８ａ）の少なくとも前記ガスケット（１６）が挿入される挿入位置から前記挿入位置よりも前記肩部（１９）側の位置まで、粘度３０００〜３００００ｃｐｓの非反応性のシリコーンオイル（２７）が塗布されており、
   前記内面（１８ａ）における前記シリコーンオイル（２７）が塗布された領域を軸方向に所定幅で区切った各区画において、前記内面（１８ａ）の面積に対する液滴として存在する前記シリコーンオイル（２７）の面積の比率である被覆率が２０％以下であり、且つシリコーンオイル（２７）の液滴構造が前記内面（１８ａ）に存在している、
   ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）。
10. 請求項９記載のシリンジ用バレル（１２）において、
    前記シリコーンオイル（２７）は、前記開口部（２１）近傍から前記挿入位置を超えて前記肩部（１９）側の位置まで塗布されている、
    ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）。
11. 請求項１０記載のシリンジ用バレル（１２）において、
    前記シリコーンオイル（２７）は、前記肩部（１９）近傍まで塗布されている、
    ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）。
12. 請求項９〜１１のいずれか１項に記載のシリンジ用バレル（１２）において、
    前記被覆率の前記肩部（１９）近傍から前記挿入位置の間における平均値が１０％以下である、
    ことを特徴とするシリンジ用バレル（１２）。
13. 請求項９〜１２のいずれか１項に記載のシリンジ用バレル（１２）と、
    前記ガスケット（１６）と、
    前記シリンジ用バレル（１２）内に充填された薬液と、を備える、
    ことを特徴とするプレフィルドシリンジ（１０Ａ）。
14. 請求項１３記載のプレフィルドシリンジ（１０Ａ）において、
    前記薬液は、タンパク製剤である、
    ことを特徴とするプレフィルドシリンジ（１０Ａ）。

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