JP6755185B2 - アドヘレンスジャンクション機能強化剤 - Google Patents
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Description
本発明の課題は上皮バリア機能を強化する剤を提供することを目的とする。
[1] アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する、アドヘレンスジャンクション機能強化剤。
[2] 粘膜上皮用のものである、[1]に記載の強化剤。
[3] 口腔粘膜上皮用のものである、[1]に記載の強化剤。
[4] 歯肉粘膜上皮用のものである、[1]に記載の強化剤。
[5] アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する、E−カドヘリン強化剤。
[6] 粘膜上皮用のものである、[5]に記載の強化剤。
[7] 口腔粘膜上皮用のものである、[5]に記載の強化剤。
[8] 歯肉粘膜上皮用のものである、[5]に記載の強化剤。
[9] アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する、細胞間結合力強化剤。
[10] 粘膜上皮用のものである、[9]に記載の強化剤。
[11] 口腔粘膜上皮用のものである、[9]に記載の強化剤。
[12] 歯肉粘膜上皮用のものである、[9]に記載の強化剤。
[13] アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する、上皮バリア機能強化剤。
[14] 粘膜上皮用のものである、[13]に記載の強化剤。
[15] 口腔粘膜上皮用のものである、[13]に記載の強化剤。
[16] 歯肉粘膜上皮用のものである、[13]に記載の強化剤。
[17] アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有する、抵抗力強化剤。
[18] 粘膜上皮用のものである、[17]に記載の強化剤。
[19] 口腔粘膜上皮用のものである、[17]に記載の強化剤。
[20] 歯肉粘膜上皮用のものである、[17]に記載の強化剤。
[21] さらに、メントン、カルボン、シネオール、リモネン、アネトール、オイゲノール、メントール及びシンナミックアルデヒドから選ばれる1種又は2種以上、を含む、[1]〜[20]のいずれか1つに記載の強化剤。
アスコルビン酸リン酸エステルとしては、例えば、アスコルビン酸の2位、3位、5位及び6位の各ヒドロキシ基がリン酸によりエステル化されたものが挙げられる。アスコルビン酸のエステル化部位は、上記各ヒドロキシ基から選ばれる1以上であればよい。
ビタミンEは、トコフェロールとも呼ばれる化合物である。ビタミンE及びその誘導体としては、特に限定されるものではないが、例えば、dl−α−トコフェロール、酢酸dl−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール等が挙げられる。なかでも、本発明の所望の効果を発現するという観点から、酢酸dl−α−トコフェロールが好ましい。酢酸dl−α−トコフェロールは、例えばDSMニュートリション・ジャパン(株)等から入手可能である。
銅葉緑素とは、銅クロロフィリンであり、例えば、植物のクロロフィル分子中のマグネシウムを銅と置換して安定化させることにより得ることができる。その塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。なかでも、本発明の所望の効果を発現する観点から、銅クロロフィリンナトリウムが好ましい。銅クロロフィリンナトリウムは、例えば和光純薬工業(株)や関東化学(株)から入手可能である。
塩化リゾチームとしては、鶏卵より公知の方法により得られる日局(日本薬局方)又は粧原基(化粧品原料基準)記載の塩化リゾチームを使用することができる。塩化リゾチームはキューピー(株)等から入手可能である。
<上皮バリア機能強化>
上皮バリア機能強化とは、上皮が持つ水分や揮発成分の蒸散に対する、病原性微生物や有害物質の付着及び/又は侵入に対するバリア機能を強化すること、上皮が持つ水分や揮発成分の蒸散に対する、病原性微生物や有害物質の付着及び/又は侵入に対する抵抗力を強化することを意味する。バリア機能強化とは、バリア機能を向上させる効果、バリア機能の低下を抑制する効果、低下したバリア機能を改善及び/又は回復する効果を指す。すなわち、上皮バリア機能強化は、バリア機能低下抑制、バリア機能改善及び/又は回復と言い換えられ、バリア機能は抵抗力と置き換えることも出来る。本発明の上皮バリア機能強化剤の適用は、好ましくは粘膜上皮用であり、より好ましくは口腔粘膜上皮用であり、更に好ましくは歯肉粘膜上皮用である。
細胞間結合力とは2つの細胞同士を繋ぎとめる結合力のことを意味し、上皮が有するバリア機能、及び抵抗力はこの細胞同士の物理的な繋がりによって形成されている。細胞間結合力強化とは、細胞間結合力を向上させる効果、細胞間結合力の低下を抑制する効果、細胞間結合力を改善及び/又は回復する効果を指す。すなわち、細胞間結合力強化は、細胞間結合力低下抑制、細胞間結合力改善及び/又は回復とも言いえられる。本発明の細胞間結合力強化剤の適用は、好ましくは粘膜上皮用であり、より好ましくは口腔粘膜上皮用であり、更に好ましくは歯肉粘膜上皮用である。
アドヘレンスジャンクション(AJ)とは、上皮が細胞間結合力を発揮するための細胞接着装置である。AJ機能強化とは、AJ機能を向上させる効果、AJ機能の低下を抑制する効果、低下したAJ機能を改善及び/又は回復する効果を指す。すなわち、AJ機能強化は、AJ機能低下抑制、AJ機能改善及び/又は回復とも言い換えられる。本発明のAJ機能強化剤の適用は、好ましくは粘膜上皮用であり、より好ましくは口腔粘膜上皮用であり、更に好ましくは歯肉粘膜上皮用である。
E−カドヘリンは、上述したように、上皮型のカドヘリンである。E−カドヘリン強化とは、E−カドヘリンの発現を増やす効果、E−カドヘリンの発現低下を抑制する効果、低下したE−カドヘリンの発現を改善及び/又は回復する効果を指す。すなわち、E−カドヘリン強化は、E−カドヘリン低下抑制、E−カドヘリン発現改善及び/又は回復とも言い換えられる。本発明のE−カドヘリン強化剤の適用は、好ましくは粘膜上皮用であり、より好ましくは口腔粘膜上皮用であり、更に好ましくは歯肉粘膜上皮用である。
96ウェルプレートに、ヒト歯肉上皮細胞を播種し、培地Humedia−KG2(クラボウ株式会社)でコンフルエントまで培養して、上皮バリア機能を発現させた上皮細胞膜を作製した。その後、Porphyromonas gingivalis(Pg菌)由来のリポポリサッカライド(Pg−LPS)を0.01質量%またはEscherichia coli(E.coli菌)由来LPS(E.coli−LPS)を0.01質量%とともに、(A)成分(酢酸トコフェロール、銅クロロフィリンナトリウム、塩化リゾチーム及びアスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウムから選ばれる一種以上)、(B)成分(メントン、カルボン、シネオール、リモネン、アネトール、オイゲノール、メントール及びシンナミックアルデヒドから選ばれる一種以上)、ならびに、表5に記載の比較の化合物(アスコルビン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム及びメントールから選ばれる一種)から選ばれる一種以上を、表に記載した量、同時に添加したHumedia−KG2で、3日間培養し評価サンプルを作製した。ここで、Pg−LPSは、歯肉上皮や全身の上皮への影響が報告されているPg菌由来LPSであり、E.coli−LPSは腸粘膜上皮への影響も報告されているE.coli菌由来のLPSであり、これらLPSは菌由来の病原性物質として知られており、E−カドヘリン破壊を促す作用がある。
カルチャーインサート(Millipore)の上層にヒト歯肉上皮細胞株を播種し、基本培地Humedia−KG2でコンフルエントまで培養して上皮バリア機能を発現させた上皮細胞膜を作製後、培地を除去し、Pg−LPSを0.01質量%添加した単独培地、及び、0.01質量%のPg−LPSに加えて、(A)成分(酢酸トコフェロール、銅クロロフィリンナトリウム、塩化リゾチーム及びアスコルビン酸リン酸エステルのマグネシウム塩から選ばれる一種以上)、(B)成分(メントン、カルボン、シネオール、リモネン、アネトール、オイゲノール、メントール及びシンナミックアルデヒドから選ばれる一種以上)、並びに、表5に記載の化合物(アスコルビン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム及びメントールから選ばれる一種)から選ばれる一種以上を表に記載した量、添加した培地で、それぞれ3日間培養した。培養後、上層と下層の培地を除去・洗浄し、上皮細胞膜のバリア機能評価を行った。バリア機能評価として、細菌由来の毒素であるLPS(P.g−LPS)の透過実験、菌(Streptcoccus mitis(S.m菌))の透過実験、上皮細胞膜の電気抵抗値(TER)測定アッセイを行った。
ここで、LPSは菌由来の病原性物質であり、水溶液中でコロイドを形成し巨大分子として存在することが知られている。S.m菌は口腔粘膜に常在する菌として知られており、一般的に病原性は低いが上皮バリア機能が低下している場合に化膿性炎症を惹起することが知られている。TERは細胞層のバリア機能と強い相関があることが知られており主に水分やイオンの透過性と関連が深く、化粧品分野においてTERの値が高くなると肌のうるおい実感が高まることなどが報告されている。
3日間培養後の上皮細胞膜について、Pg−LPSを添加し0.01%に調整したHumedia−KG2を上層に0.2mL、Humedia−KG2を下層に0.9mL、それぞれ添加した。4時間後、下層中のP.g−LPS濃度をPyrochrome(生化学工業)で定量し、該定量値を用いて下記式(2)よりバリア機能を算出し、結果を表1〜5に示した(下層中LPS濃度、LPSに対するバリア機能)。
3日間培養後の上皮細胞膜について、Humedia−KG2培地から抗生物質を除いた培地中にS.m菌を懸濁させて107cells/mLに調整した培地を上層に0.2mL、S.m菌フリーの培地を下層に0.9mL添加し、4時間後の下層中から20μLを採取し適宜希釈してtryptic soy寒天培地に播種した。播種後の培地を37℃好気条件で48時間培養し、培地のコロニー数と希釈率から下層中菌濃度(CFU/mL)を算出し表1〜表5に示した。さらにこの下層中菌濃度を用いて下記式(2)より菌に対するバリア機能を算出し、表1〜表5に示した。
Millicell−ERS Volto−Ohm Meterを用いて測定した値(Ω)に細胞層面積(cm2)を乗じてTER(Ω・cm2)を算出した。さらにこのTER値を用いて下記式(2)よりイオン・水分に対するバリア機能を算出し、結果を表1〜表5に示した。
(カドヘリン発現率について)
表に示すように、(A)成分(アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、酢酸トコフェロール、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つ)を添加成分として含む処置例1〜76では、LPSのみを添加したサンプルよりもE−カドヘリン発現率が高く、E−カドヘリン発現低下抑制率が9.1%以上であった。特に(A)成分に加えて(B)成分をさらに含む処置例6〜17、19、25〜36、38、44〜55、57、63〜74、76では、E−カドヘリン発現率が90%以上であり、E−カドヘリン発現低下抑制率が69.7%以上であった。
一方、(A)成分を含まない添加成分にて処置を行った処置例77〜80では、LPSのみを添加したサンプルよりもE−カドヘリン発現率が低く、E−カドヘリン発現低下抑制率はマイナスとなり、発現低下を抑制することができなかった。
このことから、本発明によれば、E−カドヘリン発現率を高めるのでE−カドヘリン強化効果が発現することがわかった。また、(A)成分とともに(B)成分を含むものでは、E−カドヘリン発現率が高くなるのでE−カドヘリン強化効果の発現において、好ましいということがわかった。
表に示すように、
(A)成分(アスコルビン酸リン酸エステル及びその塩、酢酸トコフェロール、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つ)を添加成分として含む処置例1〜76では、無処置のサンプルよりもLPS,菌、イオン水分に対するバリア機能が高かった。特に(A)成分に加えて(B)成分をさらに含む処置例6〜17、19、25〜36、38、44〜55、57、63〜74、76では、LPS,菌、イオン水分に対するバリア機能が高かった。
一方、(A)成分を含まない添加成分にて処置を行った処置例77〜80では、LPS,菌、イオン水分に対するバリア機能がすべて無処置のものよりも低かった。
このことから、本発明によれば、LPS,菌、イオン、水分に対するバリア機能が高いことがわかった。また、(A)成分とともに(B)成分を含むものでは、特にLPS,菌、イオン、水分に対するバリア機能が高いので、好ましいということがわかった。
下記に示す処方においても実施例と同様にバリア機能の強化効果を確認している。
(1)皮膚用(質量%)
a) 酢酸トコフェロール 0.5
b) モノラウロイル酸デカグリセリル 0.2
c) モノイソステアリン酸ジグリセリル 0.1
d) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60EO) 1.0
e) 濃グリセリン 8.0
f) メチルパラベン 0.3
g) プロピルパラベン 0.1
h) ヒドロキシエチルセルロース 0.1
i) エタノール 12.0
j) 精製水 残部
合計 100.0
(2)皮膚用(質量%)
a) アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム 0.1
b) モノラウロイル酸デカグリセリル 0.2
c) モノイソステアリン酸ジグリセリル 0.1
d) ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60EO) 1.0
e) 濃グリセリン 8.0
f) メチルパラベン 0.3
g) プロピルパラベン 0.1
h) ヒドロキシエチルセルロース 0.1
i) エタノール 12.0
j) 精製水 残部
合計 100.0
(3)粘膜上皮用(質量%)
a) 酢酸トコフェロール 0.1
b) スクワラン 10.0
c) セトステアリルアルコール 4.0
d) メチルポリシロキサン 3.0
e) パルミチン酸セチル 2.0
f) モノステアリン酸グリセリン 1.5
g) 濃グリセリン 12.0
h) 1,3−ブチレングリコール 2.0
i) カルボキシビニルポリマー 0.15
j) メチルパラベン 0.3
k) 水酸化ナトリウム 適量
l) 精製水 残部
合計 100.0
(4)粘膜上皮用(質量%)
a) アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム 0.3
b) スクワラン 10.0
c) セトステアリルアルコール 4.0
d) メチルポリシロキサン 3.0
e) パルミチン酸セチル 2.0
f) モノステアリン酸グリセリン 1.5
g) 濃グリセリン 12.0
h) 1,3−ブチレングリコール 2.0
i) カルボキシビニルポリマー 0.15
j) メチルパラベン 0.3
k) 水酸化ナトリウム 適量
l) 精製水 残部
合計 100.0
(5)口腔上皮用(質量%)
a) 酢酸トコフェロール 0.5
b) エタノール 20.0
c) ポリビニルピロリドン 10.0
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
e) カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.5
f) グリセリン 25.0
g) ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0.2
h) 水酸化ナトリウム 適量
i) 香料 適量
j) 精製水 残部
合計 100.0
(6)口腔上皮用(質量%)
a) アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム 1.0
b) エタノール 20.0
c) ポリビニルピロリドン 10.0
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
e) カルボキシメチルセルロースナトリウム 0.5
f) グリセリン 25.0
g) ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン 0.2
h) 水酸化ナトリウム 適量
i) 香料 適量
j) 精製水 残部
合計 100.0
(7)歯肉上皮用(質量%)
a) 酢酸トコフェロール 0.1
b) カルボキシビニルポリマー 2.2
c) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
d) グリセリン 23.0
e) エタノール 12.0
f) メチルパラベン 3.0
g) ポリソルベート60 0.15
h) モノステアリン酸ソルビタン 0.1
i) ショ糖脂肪酸エステル 0.5
j) 軽質流動パラフィン 0.5
k) 香料 適量
l) 水酸化ナトリウム 適量
m) 水酸化カリウム 適量
n) クエン酸 適量
o) 精製水 残部
合計 100.0
(8)歯肉上皮用(質量%)
a) アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム 0.3
b) カルボキシビニルポリマー 2.2
c) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
d) グリセリン 23.0
e) エタノール 12.0
f) メチルパラベン 3.0
g) ポリソルベート60 0.15
h) モノステアリン酸ソルビタン 0.1
i) ショ糖脂肪酸エステル 0.5
j) 軽質流動パラフィン 0.5
k) 香料 適量
l) 水酸化ナトリウム 適量
m) 水酸化カリウム 適量
n) クエン酸 適量
o) 精製水 残部
合計 100.0
(9)歯肉上皮用(質量%)
a) 酢酸トコフェロール 0.6
b) カルボキシビニルポリマー 2.2
c) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.3
d) グリセリン 23.0
e) エタノール 12.0
f) メチルパラベン 3.0
g) ポリソルベート60 0.15
h) モノステアリン酸ソルビタン 0.1
i) ショ糖脂肪酸エステル 0.5
j) 軽質流動パラフィン 0.5
k) 香料 適量
l) 水酸化ナトリウム 適量
m) 水酸化カリウム 適量
n) クエン酸 適量
o) 精製水 残部
合計 100.0
Claims (6)
- ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有し、
ビタミンEの誘導体が、酢酸dl−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、及びコハク酸dl−α−トコフェロールからなる群から選ばれる化合物である、
歯肉上皮のアドヘレンスジャンクション機能強化剤。 - ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有し、
ビタミンEの誘導体が、酢酸dl−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、及びコハク酸dl−α−トコフェロールからなる群から選ばれる化合物である、
歯肉上皮のE−カドヘリン強化剤。 - ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有し、
ビタミンEの誘導体が、酢酸dl−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、及びコハク酸dl−α−トコフェロールからなる群から選ばれる化合物である、
歯肉上皮の細胞間結合力強化剤。 - ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有し、
ビタミンEの誘導体が、酢酸dl−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、及びコハク酸dl−α−トコフェロールからなる群から選ばれる化合物である、
歯肉上皮のバリア機能強化剤。 - ビタミンE及びその誘導体、銅葉緑素及びその塩、並びに塩化リゾチームからなる群から選ばれる少なくとも1つを含有し、
ビタミンEの誘導体が、酢酸dl−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール、及びコハク酸dl−α−トコフェロールからなる群から選ばれる化合物である、
歯肉上皮の抵抗力強化剤。 - さらに、メントン、カルボン、シネオール、リモネン、アネトール、オイゲノール、メントール及びシンナミックアルデヒドから選ばれる1種又は2種以上、
を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の強化剤。
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