JP6744959B1 - キサントリゾールの調製方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】容易な操作によって、高純度のキサントリゾールを高収率にて得ることができるキサントリゾールの調製方法。【解決手段】キサントリゾールを調製する方法であって、クルクマ・キサントリーザ抽出物とアミノ酸類とを縮合剤の存在下において溶媒中で撹拌して、キサントリゾールアミノ酸エステルを含む反応混合物を得る工程、前記反応混合物に、エステル系溶媒を加えて混合溶液を調製し、前記混合溶液を酸性条件下で水抽出する工程、および前記水抽出された抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る工程を含む、キサントリゾールの調製方法。【選択図】なし

Description

本発明は、キサントリゾールの調製方法に関する。
キサントリゾール（Ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚｏｌ）は、ウコン属植物のクルクマ・キサントリーザ（Ｃｕｒｕｃｕｍａ Ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ Ｒｏｘｂ．）の特に根の部分に豊富に含まれる天然有機化合物である。その含有率は、約２０〜３０質量％である。
キサントリゾールの活性および作用として、抗酸化活性、抗菌活性、抗がん活性、抗炎症活性、および美白作用等の様々な生物活性および作用が報告されている。そのため、キサントリゾールは、医薬品、食品、化粧品、医薬部外品等の候補として魅力的なタ−ゲットとなっている（非特許文献１参照）。
これまでに、天然物からキサントリゾールを単離する方法として、カラム精製法を用いる方法（非特許文献２および３参照）、誘導体化とカラム精製を組み合わせる方法（特許文献１参照）やＯＤＳ分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ−）を用いる方法（特許文献２参照）が報告され、利用されている。
一方、これまでに、キサントリゾールの化学合成方法もいくつか報告されている。
例えば、リパ−ゼを用いた速度論的分割の後、ジュリア・リスゴ−（Ｊｕｌｉａ−Ｌｙｔｈｇｏ）オレフィン化によって側鎖を伸長してキサントリゾールを得る方法が報告されている(非特許文献４および５参照)。さらに、他のキサントリゾールの化学合成方法としては、原料としてキラルな（Ｒ）−シトロネラ−ルを用いる合成方法（非特許文献６および７参照）、クロトン酸から合成したオキサゾリジン誘導体を不斉補助基として用いてキサントリゾールの不斉炭素を構築する合成方法（非特許文献８参照）、不斉根岸カップリング（非特許文献９参照）やオレフィンの不斉還元を利用する合成方法（非特許文献１０参照）も報告されている。
国際公開第００／６７７１１号 国際公開第２０１２／１６９５４１号
Ｓｅｏｋ Ｆａｎｇ Ｏｏｎ ｅｔ ａｌ．， "Ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚｏｌ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ"， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｉｎｔ． （２０１５） １５： １００ Ｈ． ＲＩＭＰＬＥ ｅｔ ａｌ．， "Ｘａｎｔｈｏｒｈｉｚｏｌ， ｅｉｎ ｎｅｕｅｓ Ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎ ａｕｓ Ｃｕｒｃｕｍａ ｘａｎｔｂｏｒｒｂｉｚａ"， Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｈ． ２５ｂ， ９９５−９９８ ［１９７０］ ＨＩＤＥＫＩ ＩＴＯＫＡＷＡ ｅｔ ａｌ．， "Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｂｉｓａｂｏｌａｎｅ Ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ Ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｃｕｍａ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ"， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３３ （８） ３４８８−３４９２ （１９８５） Ｓｔｅｆａｎｏ Ｓｅｒｒａ， "Ｌｉｐａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ａｒｙｌ−ｐｒｏｐａｎｏｌｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｈｅｎｏｌｉｃ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅｓ"， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， ２２ （２０１１） ６１９−６２８ Ｓｔｅｆａｎｏ Ｓｅｒｒａ， "Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ ｏｆ ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ ２−ａｒｙｌｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｖａｌｕａｂｌｅ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｓａｂｏｌａｎｅ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅｓ"， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， ２５ （２０１４） １５６１−１５７２ Ｈｉｓａｈｉｒｏ Ｈａｇｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．， "Ｔｏｔａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｓａｂｏｌａｎｅ ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ， α−ｂｉｓａｂｏｌ−１−ｏｎｅ， ｃｕｒｃｕｍｅｎｅ， ｃｕｒｃｕｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ｅｌｖｉｒｏｌ： ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｎａｍｉｎｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｏｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． １， ２００２， ８９５−９００ Ｓｕｂｈａｓｈ Ｐ． Ｃｈａｖａｎ ｅｔ ａｌ．， "Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｅｎａｎｔｉｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （−）−ｈｅｒｉｔｏｌ： ａｂｓｏｌｕｔｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ", Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４８ （２００７） ６４３−６４６ Ａ． Ｉ． Ｍｅｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， "Ｓｈｏｒｔ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ （＋）−α−Ｃｕｒｃｕｍｅｎｅ ａｎｄ （＋）−Ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚｏｌ"， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９９７， ６２， ５２１９−５２２１ Ｆｅｉｐｅｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， "Ｃｏｂａｌｔ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｏｆ Ｒａｃｅｍｉｃ ａ−Ｂｒｏｍｏ Ｅｓｔｅｒｓ ｗｉｔｈ Ａｒｙｌｚｉｎｃｓ"， Ｃｈｅｍ． Ｅｕｒ． Ｊ．， ２０１８， ２４， ２０５９−２０６４ Ｓｏｎｇ Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， "Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｒｉｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｏｆ β，γ−Ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ： Ａｎ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ ４−Ａｌｋｙｌ−４−ａｒｙｌ Ｂｕｔａｎｏｉｃ Ａｃｉｄｓ"， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２０１２， ５１， ２７０８−２７１１
前述したように、キサントリゾールは、医薬品、食品、化粧品、医薬部外品等において様々な有益な用途をもたらす。そのため、純度の高いキサントリゾールを大量に供給できるように大規模において実施可能なキサントリゾールの単離、調製、化学合成または製造方法の開発が望まれている。
しかしながら、前述したような天然物からキサントリゾールを単離する既存の方法は、いずれの方法もカラム精製や分取ＨＰＬＣを使用する方法である。そのため、一度に単離可能な量は少なく、多量に単離するためには、コスト面において不利となる。従って、このような方法によってキサントリゾールの単離を大規模に実施して工業化するには困難と考えられる。
また、前述したようなキサントリゾールの化学合成方法を利用する場合でも、多くの問題を抱えている。リパ−ゼを用いた速度論的分割は低収率をまねき、かつジュリア・リスゴ−オレフィン化は−５０℃以下の低温環境での反応を必要とする。さらに、原料としての（Ｒ）−シトロネラ−ルは、（Ｓ）−シトロネラ−ルに比べて天然物含有量が少なく、高価であるため、コスト的に不利である。さらには、（Ｒ）−シトロネラ−ルを用いる合成方法では、−７８℃の低温環境での反応も含み得る。クロトン酸を出発原料とする合成方法では、発火性の高いｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いる必要があり、さらにオレフィン部分の導入に用いるメチルプロペニルリチウムも容易に入手できる化合物ではない。また、不斉根岸カップリングや不斉還元を利用する合成方法は、いずれも特殊なキラルリガンドを用いる必要がある。このように、これらの化学合成方法についても、キサントリゾールの合成を大規模に実施して工業化する方法としては不向きと考えられる。
これらの事情から、本発明者らは、キサントリゾールの単離または合成を大規模で実施して工業化するためには、まず、容易な操作で高純度のキサントリゾールを高収率にて得る方法を想到する必要があると考えた。
そこで、本発明は、容易な操作によって、高純度のキサントリゾールを高収率にて得ることができるキサントリゾールの調製方法を提供することを目的とする。
本発明者らは鋭意検討を重ね、下記構成によって上記課題が解決できることを見出した。
すなわち、本発明の一局面に係るキサントリゾールの調製方法は、キサントリゾールを調製する方法であって、クルクマ・キサントリーザ抽出物とアミノ酸類とを縮合剤の存在下において溶媒中で撹拌して、キサントリゾールアミノ酸エステルを含む反応混合物を得る工程、前記反応混合物に、エステル系溶媒を加えて混合溶液を調製し、前記混合溶液を酸性条件下で水抽出する工程、および前記水抽出された抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る工程を含むことを特徴とする。
前記酸性条件下で水抽出する工程に使用される酸性水溶液は、クエン酸水溶液、酒石酸水溶液、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液、およびメタンスルホン酸水溶液からなる群から選択される１つ以上であることが好ましい。
さらに、前記反応混合物に前記エステル系溶媒を加える前に、前記反応混合物を濃縮する工程をさらに含むと好ましい。
また、前記縮合剤は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ）からなる群から選択される１つ以上であることが好ましい。
また、さらに、前記アミノ酸類は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシン、無水ベタイン、サルコシン、Ｎ−メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）グリシン、イミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸、１，３−プロパンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニンおよびそれらの塩からなる群から選択される１つ以上であることが好ましい。
さらに、前記溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、エチルアセテート、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される１つ以上であることが好ましい。
また、さらに、前記水抽出された抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る工程は、前記抽出物を濃縮して、濃縮残渣を得て、前記濃縮残渣に水および有機溶媒を加えてアルカリ性条件下で加水分解し、前記加水分解した溶液を濃縮し、その後蒸留することによりキサントリゾールを得る工程であることが好ましい。
本発明によれば、容易な操作によって、高純度のキサントリゾールを高収率にて得ることができるキサントリゾールの調製方法を提供することができる。さらに、本発明のキサントリゾールの調製方法は、キサントリゾールの製造を大規模で実施して工業化することへと繋がる。
前述したように、従来のキサントリゾールの単離方法または化学合成方法は、容易な操作で効率的にキサントリゾールを得ることができる方法とは言えない。
そこで、本発明者らは、クルクマ・キサントリーザ抽出物を所定の条件下で所定の化合物と直接反応させることによって、原料抽出物中のキサントリゾールがキサントリゾールのエステルへと効率的に誘導体化されることを見出した。
そして、当該知見に基づいてさらに研究を重ね、本発明に至った。すなわち、本発明では、クルクマ・キサントリーザ抽出物とアミノ酸類とを縮合剤の存在下において適切な溶媒中で撹拌して、キサントリゾールアミノ酸エステルを含む反応混合物を得る工程、反応混合物に適切な溶媒を加えて酸性条件下で水抽出する工程、および当該抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る工程を含むことを特徴とする。
それにより、カラム精製やその他の複雑な操作および特殊な材料等を必須とすることなく、容易な操作によって、クルクマ・キサントリーザ抽出物から高純度のキサントリゾールを高収率にて得ることができる。
以下に、本発明の実施形態におけるキサントリゾールの調製方法の化学反応式の概略を示す。
Figure 0006744959
上記化１のアミノ酸類およびキサントリゾールアミノ酸エステルにおける、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、特に限定されないが、それぞれ独立して、炭素原子を有する置換基または水素原子であり得る。
さらに、本発明の実施形態についてより具体的に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
（クルクマ・キサントリーザ抽出物）
まず、クルクマ・キサントリーザ抽出物を準備する。
本開示において、クルクマ・キサントリーザ抽出物とは、ウコン属植物のクルクマ・キサントリーザ（Ｃｕｒｕｃｕｍａ Ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ Ｒｏｘｂ．）を溶媒中に長時間浸した後、含浸液から固形物を除去して例えば煮沸濃縮、減圧濃縮等の手段によって濃縮された、キサントリゾールと残留している溶媒を含有する液体抽出物をいう。なお、溶媒中に浸すクルクマ・キサントリーザは、好ましくは、クルクマ・キサントリーザの根の部分である。これは、クルクマ・キサントリーザの根の部分は当該根の部分の総質量に対して約２０〜３０質量％ものキサントリゾールを含有しているので、１回の調製でより効率的にキサントリゾールを得ることができるためである。
溶媒は、クルクマ・キサントリーザからキサントリゾールを抽出可能な溶液であれば、特に限定されない。例えば、水、メタノ−ル、エタノ−ル、２−プロパノ−ル、アセトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、石油エーテル、二酸化炭素およびそれらの組み合わせ等を挙げることができる。
具体的には、クルクマ・キサントリーザ抽出物は、全質量に対して、好ましくは５質量％以上、より好ましくは１０質量％以上、さらに好ましくは１５質量％以上、特に好ましくは２０質量％以上において、キサントリゾールを含有している。より多くのキサントリゾールを含有するクルクマ・キサントリーザ抽出物を使用することによって、１回の調製でより多くのキサントリゾールを得ることができる。クルクマ・キサントリーザ抽出物が含有するキサントリゾールの上限値は、特に限定されない。ただし、後述する撹拌工程、水抽出工程および加水分解工程において、適切に、かつコスト面等に関して無駄なく脱水縮合反応、水抽出および加水分解反応を実施できるキサントリゾールの含有量が好ましい。例えば、全質量に対して、４０質量％以下である。
なお、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾールの含有量（質量％）は、ガスクロマトグラフィ−、液体クロマトグラフィ−、ＮＭＲ等によって測定することができる。
このようなクルクマ・キサントリーザ抽出物は、クルクマ・キサントリーザの植物から抽出および濃縮することにより準備してもよいし、あるいは市販のクルクマ・キサントリーザ抽出物をそのまま使用してもよい。市販のクルクマ・キサントリーザ抽出物としては、例えば、ＰＴ．ＰＨＹＴＯＣＨＥＭＩＮＤＯ ＲＥＫＳＡ社製のＣｕｒｃｕｍａ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ、ＦＬＡＶＥＸ社製のＣｕｒｃｕｍａ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ ＣＯ２−ｓｅ ｅｘｔｒａｃｔ等を挙げることができる。
（撹拌工程）
本撹拌工程では、前述のクルクマ・キサントリーザ抽出物とアミノ酸類とを縮合剤の存在下において溶媒中で撹拌する。これにより、キサントリゾールアミノ酸エステルを含む反応混合物が得ることができる。
アミノ酸類は、分子内にアミノ基とカルボキシ基とを有する化合物またはその誘導体である。本開示において、アミノ酸類とは、１つのヒドロキシ基を有するキサントリゾールと困難性なく、例えば構造上の困難性なく、脱水縮合反応を起こし、キサントリゾールアミノ酸エステルを生成するものであれば特に限定されない。
アミノ酸類は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシン、無水ベタイン、サルコシン、Ｎ−メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）グリシン、イミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸、１，３−プロパンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニンおよびそれらの塩からなる群から選択される１つ以上である。これらのアミノ酸類を使用することによって、クルクマ・キサントリーザ抽出物中に含まれているキサントリゾールを、より安定的かつ効率的にキサントリゾールアミノ酸エステルへと誘導体化させることができ、最終的にはキサントリゾールの高い収率へと繋がり得る。これらのうち、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンである。これは、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンのキサントリゾールとのアミノ酸誘導体であるＮ，Ｎ−ジメチルグリシンエステルについて、後述する水抽出工程における抽出効率が、他のアミノ酸誘導体と比較して、より良好であるためである。その結果、大規模で実施して工業化するために、より有利と考えられる。
溶媒中に投入され撹拌されるアミノ酸類の量は、使用されるアミノ酸類の種類（特にアミノ酸類のカルボキシ基の数）、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾールの量、クルクマ・キサントリーザ抽出物中に残留している溶媒の種類および量、ならびに、縮合剤および溶媒の種類および量に応じて適宜調製すればよく、特に限定されない。
例えば、使用されるアミノ酸類が１つのカルボキシ基を有する構造である場合、アミノ酸類は、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾール１モル当量あたり、好ましくは２モル以上、より好ましくは４モル以上において使用される。特定の量以上のアミノ酸類が使用されることによって、キサントリゾールを適切に誘導体化させることができる。アミノ酸類の上限は特に限定されないが、例えば、アミノ酸類は、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾール１モル当量あたり、好ましくは１５モル以下、より好ましくは１０モル以下において使用される。特定の量以下のアミノ酸類が使用されることによって、使用するアミノ酸類を無駄にすることなくキサントリゾールと反応させることができ、かつ撹拌後の溶液中の残留不純物を減少させることができる。
縮合剤は、キサントリゾールと前述したアミノ酸類とを脱水縮合させることができ、一般的に縮合剤として使用されている化合物であれば、特に限定されない。具体的には、縮合剤は、キサントリゾールのヒドロキシ基とアミノ酸類のカルボキシ基とに脱水縮合反応を生じさせるものであればよい。
縮合剤は、好ましくは、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ）からなる群から選択される１つ以上である。これらの縮合剤を使用することによって、クルクマ・キサントリーザ抽出物中に含まれているキサントリゾールと前述したアミノ酸類との脱水縮合反応を、より安定的かつ効率的に生じさせることができ、最終的にはキサントリゾールの高い収率へと繋がり得る。これらのうち、より好ましくは、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。これは、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）は安価で大量に入手し易く、化合物自体も安定的であり、従って、大規模で実施して工業化適用するために有利と考えられるためである。特に、アミノ酸類としてＮ，Ｎ−ジメチルグリシンが使用される場合、縮合剤として１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いることによって、より効率的にコスト面等に関して無駄なく脱水縮合反応を生じさせることができる。その結果、最終的に、より高純度のキサントリゾールをより高収率で得ることができる。
溶媒中に投入され撹拌される縮合剤の量は、使用される縮合剤の種類、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾールの量、クルクマ・キサントリーザ抽出物中に残留している溶媒の種類および量、ならびに、アミノ酸類および溶媒の種類および量に応じて適宜調製すればよく、特に限定されない。
例えば、使用されるアミノ酸類が１つのカルボキシ基を有する構造である場合、縮合剤も、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾール１モル当量あたり、好ましくは２モル以上、より好ましくは４モル以上において使用される。特定の量以上の縮合剤が使用されることによって、キサントリゾールを効率的に誘導体化させることができる。縮合剤の上限は特に限定されないが、例えば、縮合剤は、使用されるアミノ酸類が１つのカルボキシ基を有する構造である場合、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾール１モル当量あたり、好ましくは１５モル以下、より好ましくは１０モル以下において使用される。特定の量以下の縮合剤が使用されることによって、使用する縮合剤を無駄にすることなくキサントリゾールを脱水縮合反応させることができ、かつ撹拌後の溶液中の残留不純物を減少させることができる。
溶媒は、当該溶媒中においてクルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾールとアミノ酸類とが縮合剤の存在下で脱水縮合反応を生じることができれば、特に限定されない。
溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、エチルアセテート、ベンゼンおよびトルエンからなる群から選択される１つ以上である。これらの化合物は容易に入手することができ、さらにはこれらの化合物を溶媒として使用することによって、危険性なく安定的に脱水縮合反応を生じさせることができる。これらのうち、コスト面および高い反応安定性の観点から、ジクロロメタンが好ましい。
溶媒の量は、使用される溶媒の種類、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾールの量、クルクマ・キサントリーザ抽出物中に残留している溶媒の量および種類、ならびに、アミノ酸類および縮合剤の種類および量に応じて適宜調製すればよく、特に限定されない。
例えば、溶媒は、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾール、アミノ酸類および縮合剤の合計量１００質量部に対して、好ましくは１５０質量部以上、より好ましくは２００質量部以上において使用される。特定の量以上の溶媒中で撹拌することによって、キサントリゾールとアミノ酸類との脱水縮合反応を良好に進行させることができる。また、例えば、溶媒は、クルクマ・キサントリーザ抽出物中のキサントリゾール、アミノ酸類および縮合剤の合計量１００質量部に対して、好ましくは１０００質量部以下、より好ましくは５００質量部以下において使用される。特定の量以下の溶媒が使用されることによって、コスト面等に関して無駄なく撹拌工程を行うことができ、さらには後述する反応工程においてかかる時間を短縮することができる。その結果、工業化適用へと有利に機能する。
限定されることはないが、以下に本撹拌工程の１つの具体例を説明する。
まず、所定の量のアミノ酸類と所定の量の縮合剤とを任意の容器に仕込み、次いで適量の溶媒を加えて軽く撹拌する。その後、クルクマ・キサントリーザ抽出物を加えてさらに長時間撹拌する。この際の撹拌時間は、特に限定されないが、好ましくは６時間以上１８時間以下、より好ましくは約１２時間である。撹拌手段は、例えば市販の撹拌装置を用いればよい。その間、縮合剤により、クルクマ・キサントリーザ抽出物中に含有されているキサントリゾールのヒドロキシ基とアミノ酸類のカルボキシ基とが直接反応して脱水縮合し、キサントリゾールアミノ酸エステルが生成する。最終的に本撹拌工程で得られる反応混合物は、キサントリゾールアミノ酸エステルだけでなく、クルクマ・キサントリーザ抽出物が元々含有していた溶媒および不純物、未反応のキサントリゾール、未反応のアミノ酸類、未反応および反応済みの縮合剤、ならびに添加した溶媒を含み得る。
ここで、好ましくは、続く水抽出工程にて反応混合物にエステル系溶媒を加える前に、本撹拌工程で得られた反応混合物を濃縮する工程をさらに含む。
反応混合物を濃縮する工程とは、例えば、必要に応じて反応混合物に所定の溶媒を滴下および撹拌し静置後有機相を分離し、再度必要に応じて分離した有機相を溶媒でさらに数回洗浄後、減圧下にて濃縮して粗キサントリゾールアミノ酸エステルの濃縮残渣（濃縮物）を得る工程である。この際使用される溶媒は、特に限定されない。ただし、反応混合物中のキサントリゾールアミノ酸エステルを分解させることなく、かつキサントリゾールアミノ酸エステルが溶媒の有機相中に留まる状態を維持するように、反応混合物中の不純物を効果的に分離および洗浄することができる溶媒を選択する必要がある。このような溶媒としては、例えば、低濃度（好ましくは２％〜１５％、より好ましくは８％〜１２％）クエン酸水溶液、あるいは、低濃度（好ましくは２％〜１５％、より好ましくは８％〜１２％）酒石酸水溶液等を挙げることができる。
このような反応混合物を濃縮する工程をさらに前もって含むことによって、後述する水抽出工程および加水分解工程での作業の手間を減らすことができ、かつ最終的により高純度のキサントリゾールをより高収率にて得ることができる。
（水抽出工程）
次いで、前述の工程で得られた反応混合物に、エステル系溶媒を加えて混合溶液を調製し、かかる混合溶液を酸性条件下で水抽出する。なお、前述の撹拌工程において、反応混合物を濃縮する工程を経て、粗キサントリゾールアミノ酸エステルの濃縮残渣（濃縮物）を得る場合、濃縮残渣（濃縮物）にエステル系溶媒を加えて混合溶液を調製し、かかる混合溶液を酸性条件下で水抽出する。
エステル系溶媒は、特に限定されないが、好ましくは、酢酸エステルである。これは、酢酸エステルは、コスト面および抽出効率の観点から、有利であるためである。
酢酸エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等が挙げられる。これらのうち、極性、親油性および混合溶液の酸性条件下でのエステル体の水相への移動効率の観点から、より好ましくは酢酸エチルである。エステル系溶媒の量は、特に限定されない。しかし、前述の工程で得られた反応混合物の形態および量等に応じて続く工程の水抽出に適した混合溶液を調製するために必要な量を適宜設定すればよい。
限定されることはないが、以下に本抽出工程の１つの具体例を説明する。
前述の工程で得られた反応混合物は、例えば混合液等の液体形態、例えば濃縮残渣等の固体形態、または濃縮物等の液体形態、固体形態もしくは分散液形態であり得る。このような反応混合物に、適量のエステル系溶媒を加えて混合溶液を調製する。
その後、調製した混合溶液に、酸性水溶液を加えながら水溶性成分を抽出、すなわち酸性条件下で水抽出する。酸性水溶液は、特に限定されないが、好ましくは、クエン酸水溶液、酒石酸水溶液、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液、およびメタンスルホン酸水溶液からなる群から選択される１つ以上である。これらのうち、特に好ましくはクエン酸水溶液である。クエン酸水溶液を使用することによって、例えば塩酸水溶液等の強酸の水溶液を使用する場合よりも、キサントリゾールアミノ酸エステルの大部分を分解させることなく抽出することができる。さらに、前述の酸性水溶液について、低濃度の酸性水溶液を使用するよりも高濃度の酸性水溶液（例えば、高濃度クエン酸水溶液）を使用することによって、キサントリゾールアミノ酸エステルの抽出効率を向上させることができる。高濃度の酸性水溶液は、例えばクエン酸水溶液の場合、好ましくは２０％〜８０％クエン酸水溶液、より好ましくは２５％〜６５％クエン酸水溶液、さらに好ましくは３０％〜５０％クエン酸水溶液、よりさらに好ましくは３５％〜４５％クエン酸水溶液である。水溶性部分の抽出方法、具体的には水相の部分の分離方法は、当業者に公知の様々な方法を用いることができる。例えば、市販されている液液抽出装置を使用する方法、分液ロ−トによる抽出等を挙げることができる。
本水抽出工程を経ることによって、前述の撹拌工程で得られた反応混合物中の不純物等は有機相中に残して取り除き、キサントリゾールアミノ酸エステルのみが水相中へ移動して水抽出された抽出物を得ることができる。
（加水分解工程）
最後に、前述の工程で水抽出された抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る。
加水分解の方法および加水分解後生成されたキサントリゾールを得る方法は、当業者に公知の任意の試薬および任意の手法を用いて実施すればよい。
本加水分解工程は、好ましくは、次のようなより具体的な４つの工程に分かれる。まず、（ｉ）前述の水抽出工程で得られた抽出物を濃縮して、濃縮残渣を得る。次いで、（ｉｉ）濃縮残渣に水および有機溶媒を加えてアルカリ性条件下で加水分解する。さらに、（ｉｉｉ）加水分解した溶液を濃縮する。最後に、（ｉｖ）濃縮物を蒸留することによりキサントリゾールを得る。
限定されることはないが、以下に上記４つ（ｉ）〜（ｉｖ）の各々の工程の具体例を説明する。
例えば、上記（ｉ）の工程では、前述の工程で得られた抽出物を適量の溶媒（例えばエステル系溶媒およびエステル系溶媒と他の有機溶媒との混合溶媒等）にて数回洗浄する。その後、水相を分離してさらに適量の溶媒（例えばエステル系溶媒等）を加えて冷却する。冷却をすることによって、続く中和工程においてキサントリゾールアミノ酸エステルがより多く分解してしまう可能性を抑制することができる。冷却後、アルカリ性水溶液（例えば炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液等）を低温で滴下して中和し、撹拌後、有機相を分離する。ここで、中和を経ているために、キサントリゾールアミノ酸エステルは有機相に移る。その後、分離した有機相を減圧下で濃縮して、キサントリゾールアミノ酸エステルからなる濃縮残渣を得る。
例えば、上記（ｉｉ）の工程では、上記（ｉ）で得られた濃縮残渣に水および有機溶媒（例えば２−プロパノ−ル、メタノ−ル等）を加えて混合し（例えば水／有機溶媒＝０．５／１〜１／０．５）、さらに適量のアルカリ性水溶液を加えて、好ましくは４０℃〜６０℃、より好ましくは５０℃〜５５℃にて、好ましくは１時間〜３時間、より好ましくは１．５時間〜２．５時間撹拌する。アルカリ性水溶液は、コスト面および取扱い易さ等の観点から、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液である。撹拌後、キサントリゾールアミノ酸エステルは加水分解するため、脱水縮合前のキサントリゾールとアミノ酸類に戻り、これらの化合物を含む溶液が得られる。添加するアルカリ性水溶液の濃度および量は、加水分解の対象であるキサントリゾールアミノ酸エステルの含有量に合わせて調整すればよい。
例えば、上記（ｉｉｉ）の工程では、上記（ｉｉ）で得られた溶液を減圧下で濃縮することにより有機溶媒を留去した後、溶媒、特にエステル系溶媒を用いて抽出する。その後、様々な溶媒を用いて順次洗浄し、最終的に濃縮してキサントリゾールの濃縮物を得る。このように抽出および様々な溶媒での洗浄を繰り返すことによって、最終的により高純度のキサントリゾールをより高収率にて得ることができる。
例えば、上記（ｉｖ）の工程では、上記（ｉｉｉ）で得られたキサントリゾールの濃縮物を、減圧下で蒸留することにより、より高純度のキサントリゾールをより高収率にて得ることができる。蒸留の方法は、当業者に公知の任意の方法を用いればよい。例えば、減圧蒸留装置などにより蒸留することができる。このように、最後に蒸留を行うことによって、濃縮物中の着色性、不揮発性等の不純物をより少なくすることができ、極めて高純度のキサントリゾールを得ることができる。
このように、本発明の実施形態のキサントリゾールの調製方法では、カラム精製やＨＰＬＣを使用する必要がなく、特殊な条件下での反応を必須とせず、かつ一般的でない化合物も使用していない。具体的には、抽出等による容易な操作のみで、クルクマ・キサントリーザ抽出物からキサントリゾールを調製することが可能である。
さらに、本発明の実施形態のキサントリゾールの調製方法によると、最終的に得られるキサントリゾールが、調製物の全質量に対して、例えば９５質量％以上の高純度を有するようにすることができる。
また、収率（最終的に得られたキサントリゾールの質量／原料のクルクマ・キサントリーザ抽出物の全質量（キサントリゾールと溶媒とを含む原料抽出物の全質量））も、例えば１５％以上の高い値とすることができる。
（実施例）
まず、アミノ酸類としてＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（４７２．３０ｇ、４．５７７４モル）と、縮合剤として１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（７４２．７０ｇ、４．５８０３モル）を、フラスコに仕込んだ。次いで、フラスコに、溶媒としてジクロロメタン（３０００．０ｍＬ）をさらに加えて、室温で１時間撹拌した。その後、クルクマ・キサントリーザ抽出物（１０００．０ｇ、このうち２１．２質量％がキサントリゾール）（ＰＴ．ＰＨＹＴＯＣＨＥＭＩＮＤＯ ＲＥＫＳＡ社製）を加えて、室温下で一晩撹拌した。翌日、室温下において、反応混合物に１０％クエン酸水溶液（１０００．０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、その後３０分撹拌した。静置後、有機相を分離した。さらに、分離した有機相を、１０％クエン酸水溶液（１０００．０ｍＬ）を用いて２回洗浄した。その後、洗浄した有機相を減圧下で濃縮して、粗キサントリゾールジメチルグリシンエステルの濃縮残渣（１１１６．３ｇ）を得た。
得られた濃縮残渣に、酢酸エチル（３０００．０ｍＬ）を加えて混合溶液を調製し、４０％クエン酸水溶液（無水クエン酸８８０．００ｇ、４．５８０５モル）を用いて該混合溶液の水溶性部分を抽出、すなわち水相部分を分離した。
分離した水相部分を酢酸エチル（１０００．０ｍＬ）にて洗浄した後、酢酸エチル−トルエン（７：３（ｖ：ｖ）、１０００．０ｍＬ（総容量））にてさらに３回洗浄した。洗浄後、分離した水相に酢酸エチル（１０００．０ｍＬ）を加え、５℃に冷却した。この溶液に、４０％炭酸カリウム水溶液（固体炭酸カリウム９４９．５４ｇ、６．８７０３モル）を、１０℃以下で滴下した。反応混合液を１０℃以下で３０分間撹拌した後、有機相を分離した。分離した有機相を濃縮して、キサントリゾールジメチルグリシンエステルの濃縮残渣（３１７．０４ｇ、７７％純度）を得た。
次いで、キサントリゾールジメチルグリシンエステルの濃縮残渣に、有機溶媒として２−プロパノ−ル（７９０．０ｍＬ）と水（７９０．０ｍＬ）とを混合した。この混合物中に、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６２５．００ｇ、１．５６２３モル）を加えて、５０℃〜５５℃において２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で濃縮して２−プロパノ−ルを留去して、酢酸エチル（３１６ｍＬ）を用いて２回抽出した。抽出後、有機相を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３１６ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（３１６ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３１６ｍＬ）で順次洗浄し、減圧下で濃縮して濃縮物を得た。得られた濃縮物を、減圧蒸留装置によって減圧蒸留し、高純度（９５モル％）のキサントリゾール（１５９．６３ｇ、収率：１５．９６３％）を得た。なお、キサントリゾールの純度は、ガスクロマトグラフィ−および液体クロマトグラフィーで測定した。
以下に本実施例における化学反応式を示す。
Figure 0006744959
（参考例）
本実施例と比較するための参考例として、ＭＩＫＩＯ ＹＡＭＡＺＡＫＩ ｅｔ ａｌ．， “Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｄｏｎｅｓｉａｎ Ｃｒｕｄｅ Ｄｒｕｇｓ．Ｉ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ Ｐｒｏｌｏｎｇｉｎｇ Ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｔｉｍｅ ｆｒｏｍ Ｃｕｒｃｕｍａ ｘａｎｔｈｏｒｒｈｉｚａ ＲＯＸＢ．”， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３６ （６） ２０７０−２０７４ （１９８８）（以下、引用参考文献という）に開示されている方法を考察した。
以下に、引用参考文献に記載されているクルクマ・キサントリーザ抽出物からキサントリゾールを調製する化学反応式を示す。
Figure 0006744959
上記化３では、クルクマ・キサントリーザ抽出物２００グラムを原材料として使用しており、ヘキサン／アセトンまたはベンゼン／アセトンでのシリカゲルクロマトグラフィ−（シリカゲルは、Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−２００またはＦｕｊｉ ｇｅｌ ＣＱ−３）を３回繰り返している。最終的には、０．２７％の収率で５４１ｍｇのキサントリゾールを得ている。このように、本実施例で達成し得るキサントリゾールの収率は、引用参考文献に記載されている従来のクロマトグラフィ−を使用するキサントリゾールの調製方法による収率と比較して著しく大きいものである。さらに、引用参考文献の調製方法では、シリカゲルと溶媒が必要であるため、コスト面から考慮しても、大規模な実施によるキサントリゾールの大量供給は困難と考えられる。
上記実施例と参考例とを比較すると、実施例はキサントリゾールをより高収率にて得られるだけでなく、シリカゲル等も必要とせず容易な操作によって高純度のキサントリゾールを調製することができる。そのため、キログラムスケ−ルで実施して工業化することも容易と考えられる。

Claims (7)

  1. キサントリゾールを調製する方法であって、
    クルクマ・キサントリーザ抽出物とアミノ酸類とを縮合剤の存在下において溶媒中で撹拌して、キサントリゾールアミノ酸エステルを含む反応混合物を得る工程、
    前記反応混合物に、エステル系溶媒を加えて混合溶液を調製し、前記混合溶液を酸性条件下で水抽出する工程、および
    前記水抽出された抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る工程を含む、キサントリゾールの調製方法。
  2. 前記酸性条件下で水抽出する工程に使用される酸性水溶液は、クエン酸水溶液、酒石酸水溶液、塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液、トリフルオロ酢酸水溶液、およびメタンスルホン酸水溶液からなる群から選択される１つ以上である、請求項１に記載のキサントリゾールの調製方法。
  3. 前記反応混合物に前記エステル系溶媒を加える前に、前記反応混合物を濃縮する工程をさらに含む、請求項１または２に記載のキサントリゾールの調製方法。
  4. 前記縮合剤は、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェ−ト（ＨＡＴＵ）からなる群から選択される１つ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキサントリゾールの調製方法。
  5. 前記アミノ酸類は、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシン、無水ベタイン、サルコシン、Ｎ−メチルイミノ二酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）グリシン、イミノ二酢酸、エチレンジアミン四酢酸、１，３−プロパンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニンおよびそれらの塩からなる群から選択される１つ以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキサントリゾールの調製方法。
  6. 前記溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、エチルアセテート、ベンゼン、およびトルエンからなる群から選択される１つ以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のキサントリゾールの調製方法。
  7. 前記水抽出された抽出物に含まれるキサントリゾールアミノ酸エステルを加水分解して、キサントリゾールを得る工程は、前記抽出物を濃縮して、濃縮残渣を得て、前記濃縮残渣に水および有機溶媒を加えてアルカリ性条件下で加水分解し、前記加水分解した溶液を濃縮し、その後蒸留することによりキサントリゾールを得る工程である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキサントリゾールの調製方法。
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