JP6737856B2 - 高感度蛍光分析のための検出システム及び方法 - Google Patents
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Description
本願の特許請求の範囲及び明細書において用いる用語は,次に掲げるものを除き,当業者が理解する通常の意味に従って解釈するものとする。
本発明は,プローブチップ上の蛍光信号を測定する蛍光検出システムに関する。本発明は,光源及び検出器双方を,プローブの感知面に近い側に取り付けることによって,検出光学系に入射する不要な反射が減少し,検出効率が向上することを開示している。
本発明はまた,蛍光免疫分析によって,液体標本内の分析物を検出する方法にも関する。本発明は,(i)分析物分子を結合する小感知面を有するプローブを用いるステップと,(ii)プローブチップを反応容器内で上下させて,反応溶液を反応容器の横方向に流動させるステップと,(iii)少なくとも5個の結合分子と,少なくとも25個の蛍光標識とに抱合する高分子量重合体を用いるステップと,の組合せが,検出レベルの感度をpg/mlに改善することを開示している。
本発明はまた,(a)少なくとも百万ダルトンの分子量を有する架橋フィコールと,(b)少なくとも5個の結合分子と,(c)少なくとも25個の蛍光染料分子と,を含む蛍光標識混合物にも関し,結合分子及び蛍光染料分子は架橋フィコールに付着している。この混合物は,5〜50個又は5〜100個の結合分子と,25〜100個又は25〜500個の蛍光染料分子とを有することが望ましい。
図10は,架橋フィコール400を調製するフローチャートである。
図11はCy5‐抗体‐架橋フィコール400を調製するフローチャートである。1mlの0.1M炭酸ナトリウム(pH9.5)中の3.2mg/mlの抗FITC(Biospacific)を,DMF中の10mg/mlのCy5‐NHS(GE Healthcare)10μlと混合し,30°Cで30分反応させた。次に混合物をPD10カラムで精製した。1mlのPBS中の1.5mg/mlのCy5‐抗FITCを,DMF中の5mg/mlのSMCC1.9μlと混合して,室温で1時間反応させ,続いてPD10カラムで精製した。
Cy5‐抗体デキストラン(直鎖)抱合体(米国特許第5,650,334号に記載されている)を比較検討のために調製した。
底面に固定されたベンゾフェノン‐ウシ血清アルブミン(BSA)‐ビオチンを有するポリメチルメタクリレート(PMMA)でできた反応ディスクを次のように調製した。ディスク当たり100μlのベンゾフェノンBSA‐ビオチンを60分間紫外線硬化させて,10μl/mlで固定した。
ディスクに40μlの標本容量中0ng/ml,10ng/ml及び50ng/mlのトロポニンIを加え,室温で1時間放置した。そのディスクを分析緩衝液中で3回洗浄した。各ディスクに10μg/mlのフルオルセインで標識付けした抗TnIペプチド3 40μlを加え,室温で25分間放置し,その後3回洗浄した。それぞれ抗体が10μg/mlであるCy5−抗FITC又はCy5抗FITC‐架橋(cx)フィコールいずれか40μlをディスクに加え,室温で25分間放置し,その後3回洗浄した。そして,各ディスク面のCy5フルオルセインを測定した(表1参照)。
ディスクに40μlの標本容量中0ng/ml及び100ng/mlのトロポニンIを加え,室温で1時間放置した。そのディスクを分析緩衝液中で3回洗浄した。10μg/mlのフルオレセインで標識付けした抗TnIペプチド3 40μlを各ディスクに加えて室温にて120分間放置し,その後3回洗浄した。それぞれ抗体が10μg/mlであるCy5−抗FITC‐デキストラン(実施例3参照)又はCy5‐抗FITC‐架橋フィコール(実施例2参照)いずれか40μlをディスクに加え,室温で25分間放置し,その後3回洗浄した。そして,各ディスク面のCy5フルオルセインを測定した(表2参照)。
ストレプトアビジンのCy5による標識付け
DMF中の5mg/mlのCy5‐NHS(GE Healthcare)32μlをpH9.5の0.1M炭酸ナトリウム緩衝液中の2.4mg/mlのストレプトアビジン(Scripps Labs)1mlと30°Cで40分間反応させた。その混合物をPD10カラム(Pharmacia)に加えて,未抱合のCy5を除去した。スペクトル分析によれば,ストレプトアビジン分子当たり2.8個のCy5が結合した。
DMF中の10mg/mlのSMCC(Pierce Chemical)5.8μlを,pH7.4のPBS1ml中のストレプトアビジン2mgと室温で1時間反応させた。その混合物をPD10カラムに加えて,未結合のSMCCを除去した。
上記の方法(実施例2,3及び7)は,結合タンパク質に二つの化学的修正を行う必要がある。一つ目はCy5による標識付けであり,二つ目はSMCCを架橋フィコールに抱合できるようにすることである。いくつかの場合,特に抗体については,二つの化学的修正は,結合能力が失われることになるので,望ましくないことがある。次の方法は,架橋フィコールをCy5で直接標識付けし,次いで結合タンパク質に抱合させる。したがって,この方法は結合タンパク質に一つの化学的修正しか必要としない。
PBS中の20mg/mlのフィコール400kD(Skold Technology)当たり88個のアミンを含むようにアミノ化されたフィコール400(Sigma/Aldrich)2mlに,DMF中の50mg/mlのSPDP(Invitrogen)10μlを加えた。SPDP対フィコールの分子結合比(MCR)は15であった。混合物は室温で1時間反応させ,次いで透析した。チオールの取り込みは,標準の方法でフィコール400kD当たり5.5と推定された。
DMF中の10mg/mlのSMCC(Pierce Chemical)5.8μlを,pH7.4のPBS1ml中のストレプトアビジン2mgと室温で1時間反応させた。混合物をPD10カラムに加えて未結合のSMCCを除去した。
プローブの調製
直径1mm,長さ2cmの石英プローブを,製造業者の手順による化学蒸着処理(Yield Engieering Systems, 1224P)を用いてアミノプロピルシランで覆った。そしてプローブチップをpH7.4のPBS中の10μg/mlのマウス単一クローン抗フルオレセイン(Biospacific)の溶液に浸した。抗体がプローブに吸収されるのを5分間待ち,プローブチップをPBSで洗浄した。そしてプローブチップをPBS中の10μg/mlの親和性精製したフルオレセインで標識付けしたニワトリ抗タンパク質A(Cygnus Technologies)を含む溶液に浸した。抗体は標準の方法でフルオレセイン化した。10分後にプローブをPBSで洗浄した。
分析フォーマットは図13に示されている。
Claims (6)
- 少なくとも25個のLC−SPDP(succinimidyl 6-[3-[2-pyridyldithio]-propionamide]hexanoate)又はSPDP(succinimidyl 3-(2-pyridyldithio)propionate)で標識付けされた、百万ダルトンを超える分子量を有するショ糖及びエピクロルヒドリンの架橋共重合体。
- 2.5mg/mlを超える可溶性がある請求項1に記載の架橋共重合体。
- 100nmを超える平均流体力学直径を有する請求項1に記載の架橋共重合体。
- 少なくとも25個のSH−の官能基を有する、百万ダルトンを超える分子量を有するショ糖及びエピクロルヒドリンの架橋共重合体。
- 2.5mg/mlを超える可溶性がある請求項4に記載の架橋共重合体。
- 100nmを超える平均流体力学直径を有する請求項4に記載の架橋共重合体。
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