CN110036276A - 使用干涉仪的生物分子光学传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合件，其用于基于薄膜光谱干涉检测样品中的分析物。所述组合件包括：发射光信号的光源；检测光信号的光检测器；将所述光源和所述光检测器光学耦合到波导尖端的耦合器；具有耦合侧和传感侧的单块衬底；和在所述波导尖端和所述单块衬底之间的透镜。所述透镜在所述波导尖端和所述单块衬底之间中继光信号。

Description

使用干涉仪的生物分子光学传感器
发明领域
本发明涉及一种改进样品中一个或多个分析物的存在、数量或结合速率的检测的设备，并且特别是一种使用薄膜干涉仪技术的设备。
背景技术
基于分析物-抗-分析物结合对成员之间结合事件的分析测试广泛用于医学、兽医、农业和研究应用。通常，这些方法用于检测样品中分析物的存在或量，和/或分析物与抗分析物的结合/分离速率。典型的分析物-抗-分析物对包括互补核酸链、抗原-抗体对和受体-受体结合剂，其中分析物可以是对的成员，并且抗分析物分子是相反的成员。
这种类型的分析方法经常使用具有固定的抗分析物分子的固体表面，样品分析物分子将特异性结合到所述固定的抗分析物分子上。在这种称为固相测定的测定中，固体表面在促进分析物与固定的抗分析物分子结合的条件下暴露于样品。结合事件可以直接检测，例如，通过质量、反射率、厚度、颜色或指示结合事件的一些其它特征的变化。在分析物被预标记的情况下，例如用发色团或荧光或放射性标记，结合事件可通过检测区域处可检测标记的存在和/或量来检测。替代地，分析物可以在其在检测区域处结合后进行标记，例如，用二级荧光标记的抗分析物抗体。
美国专利第5,804,453公开了一种使用光纤探针确定样品溶液中物质浓度的方法，所述光纤探针在其远端处具有物质结合的试剂，所述方法包含以下步骤：a)将光纤探针的远端浸入样品溶液中；b)光学耦合光源与光纤探针的近端；c)检测在光纤探针的远端反射的第一光束和第二光束；d)在第一时间检测由第一和第二光束形成的干涉图案；e)在第二时间检测由第一和第二光束形成的干涉图案；f)基于干涉图案中是否发生移位，确定物质是否存在于样品溶液中。
美国专利第7,394,547号涉及一种组合件，其用于基于干涉检测样品中的分析物，所述组合件包含：具有尖端的光纤；第一光学元件，适用于通过机械耦合将第一光学元件与光纤接合并提供第一光学元件与光纤之间的气隙，从而耦合到光源；和第二光学元件，其附接到第一光学元件，所述第二光学元件与光纤尖端尺寸相称并适用于耦合到第一光学元件，所述第二光学元件包含透明材料、第一反射表面和通过透明材料与第一反射表面分离的第二反射表面，所述第一和第二反射表面分离至少50nm，其中所述第一反射表面包含分析物结合分子层，并且从所述第一和第二反射表面反射到光纤的光之间的干涉随着样品中的分析物与分析物结合分子结合而变化。在此参考文献中描述了基于光谱干涉的变化检测样品中的分析物的原理，其以引入的方式并入本文中。
需要改进干涉仪的性能。
附图说明
图1A示出了包括至少一个透镜的生物传感器干涉仪的实例。
图1B和1C示出了薄膜干涉仪中的检测原理。
图1D示出了波导的实例。
图2示出了包括分束器的生物传感器干涉仪的实例。
图3示出了包括分束器和一个或多个透镜的生物传感器干涉仪的另一个实例。
图4示出了集成生物传感器干涉仪的另一个实例。
图5A和5B示出了生物传感器干涉仪的透镜的光学原理。
具体实施方式
定义
权利要求书和说明书中使用的术语应根据本领域技术人员理解的通常含义来解释，除了如下所定义的。
如本文所用，“约”是指在所述值的±10％内。
如本文所用，“分析物结合”分子是指能够参与与分析物分子的特异性结合反应的任何分子。实例包括但不限于，(i)抗原分子，以用于检测特异性针对其抗原的抗体的存在；(ii)抗体分子，以用于检测抗原的存在；(iii)蛋白质分子，以用于检测其蛋白质的结合伴侣的存在；(iv)配体，以用于检测结合伴侣的存在；或(v)单链核酸分子，以检测核酸结合分子的存在。
如本文所用，“套圈”是指将波导限制或保持为连接器组合件的一部分的刚性管。
如本文所用，“干涉”是两个波叠加以形成更大、更低或相同幅度的合成波的现象。
如本文所用，“干涉仪”是指合并多个光源以产生可被测量和分析的干涉图案的装置。
如本文所用，“单块衬底”是指单一块固体材料，如具有一个折射率的玻璃、石英或塑料。
如本文所用，“探针”是指在传感侧涂有薄膜层的单块衬底。
如本文所用，“波导”是指设计成限制和引导电磁波传播(作为光)的装置(例如，管道、同轴电缆或光纤)；举例来说，波导为用于引导超高频波的金属管。
如本文所用，“波导连接器”是指用于光学连接波导系统的可分离配合部分的机械装置。其也被称为波导耦合器。
技术概述
图1A示出了包括透镜16的生物传感器干涉仪10的实例。生物传感器干涉仪10包含光源11、检测器12、波导耦合器19、波导13和光学组合件14。光学组合件14包含波导的尖端(也称为波导尖端)15、透镜16、单块衬底17、薄膜层(干涉层)22和生物分子层21。薄膜层22可包括透明材料。薄膜层22具有表面24和反射表面23。生物分子分子层21在表面24处附接到薄膜层22。反射表面23在薄膜层22和单块衬底17之间。薄膜层22和生物分子层21之间的表面24也称为“传感表面。”
生物传感器干涉仪10中的光源11可以是白光源，例如发光二极管(LED)，其在宽光谱上产生光，例如400nm或更小至700nm或更大，通常在至少100nm的光谱范围内。替代地，光源11可以是多个光源，每个光源具有不同特征的波长，例如设计用于在可见光范围内的不同所选择的波长下发光的LED。相同的功能可以通过单个光源(例如，白光源)实现，任选地具有合适的滤光器，用于将具有不同所选择的波长的光引导到光学组合件14上。
检测器12优选地是光谱仪，如海洋光学USB4000，能够记录来自光学组合件14的反射干涉光的光谱。替代地，在光源11操作以将不同所选择的波长引导到光学组合件11上的情况下，检测器12可以是用于在每个不同的照射波长下记录光强度的简单光电检测器。在又一个实施例中，检测器12可以包括多个滤光器，其允许在干涉反射波的多个所选择的波长中的每一个处检测例如来自白光源的光强度。
波导13将来自光源11的光信号传输到光学组合件14，并将来自光学组合件14的反射光信号传输到检测器12。通常，波导13包含光纤束。波导耦合器19耦合波导13的光纤束，使得光学组合件14光学耦合到光源11和检测器12。
透镜16光学耦合波导13和单块衬底17。透镜16不一定，但也可以与波导13和/或单块衬底17直接接触。在操作中，透镜16接收来自波导尖端15的入射光信号25并将入射光信号25中继到单块衬底17中。透镜16还接收来自单块衬底17的反射光信号26和27，并将反射光信号26和27中继回波导尖端15。
透镜16可以是例如准直透镜，其使光信号变窄以使光信号在特定方向上更加对准，如准直光或平行光线。举例来说，离开波导尖端15的入射光信号25可以具有甚至大于单块衬底17的横截面的空间横截面。准直透镜可以使入射光信号25的空间横截面变小，使得大部分或全部入射光信号25进入单块衬底17。
类似地，透镜16可以是例如聚焦透镜，所述聚焦透镜聚焦入射光信号25，其焦点在波导尖端15的附近或内部，并且聚焦反射光信号26和27，其焦点在单块衬底17的附近或内部。焦距通常在1毫米(mm)和100mm之间，优选2-20mm、5-10mm或4-6mm。在一些实施例中，透镜16可以是透镜组合件，其包括多个透镜组件，以便实现更复杂的光学轮廓。
透镜16也可以是例如GRIN(梯度折射率或渐变折射率)透镜。GRIN透镜包括材料折射率的逐渐变化。折射率的变化使GRINS透镜具有平坦的表面。由于折射率的逐渐变化，GRIN透镜可以聚焦入射光信号25，其焦点在波导尖端15的附近或内部。
由单块电介质材料制成的单块衬底17通过透镜16耦合到波导13的尖端。单块衬底17的横截面可以是圆形、方形、三角形、椭圆形或矩形。在优选的实施例中，单块衬底的纵横比(长度与宽度或长度与直径)至少为5∶1。当入射光信号25以仍允许全内反射的特定角度进入单块衬底的近端表面时，单块衬底17作为光波导有效地工作。在此实施例中，此角度由照明光纤的数值孔径、单块衬底17以及单块衬底17和照明光纤之间的机械耦合角的组合定义。
干涉层22(还被称作“薄膜层”)为涂覆在单块衬底17的传感侧上的大体上透明材料。薄膜为薄的材料层，其厚度为几分之纳米(单层)至几微米。电子半导体装置和光学涂层是受益于薄膜结构的主要应用。本发明的薄膜层22通常具有至少50nm，且优选至少100nm的厚度。示例性厚度在约100-5,000nm之间，优选在400-1,000nm之间。薄膜层22的折射率优选类似于生物分子层21的折射率，使得来自光学组合件14的下远端的反射主要产生自生物分子层21，而不是来自单块衬底17和分析物结合分子之间的界面。生物分子层21最初由分析物结合分子形成。在一段时间之后，生物分子层21还可以包括与分析物结合模块结合的分析物分子。因此，生物分子层21可包括分析物分子和/或分析物结合分子。
类似地，当分析物分子结合到光学组合件14的下层时，光反射形成光学组合件14的下端，其主要产生自由分析物结合分子和结合分析物形成的生物分子层21，而不是界面区域。形成薄膜层的一种示例性材料为二氧化硅(SiO2)。薄膜层22也可以使用与单块衬底17类似的透明聚合物形成，例如聚苯乙烯(PS)或聚乙烯(PE)。
生物分子层21的厚度设计成基于特异性硬件和光学组件来优化整体灵敏度。常规的固定化学物质以化学方式，例如共价使用，将分析物结合分子层附接到光学元件的下表面。举例来说，各种双功能试剂，其含有用于化学附接到SiO2的硅氧烷基团，以及用于附接生物分子(例如蛋白质(例如抗原、抗体)或核酸)的羟基、胺、羧基或其它反应基团。众所周知，蚀刻或以其它方式处理玻璃表面以增加可以结合分析物结合分子的羟基密度。当薄膜层22由聚合物如聚苯乙烯形成时，有多种方法可用于暴露可用的化学活性表面基团，例如胺、羟基和羧基。
分析物结合层优选在光学元件的远端表面被密集涂覆的条件下形成，使得分析物分子与层的结合迫使层的厚度变化，而不是填充层。分析物结合层可以为单层或多层基质。
分析物对光学组合件的存在、浓度和/或结合/分离速率的测量是通过来自光学组合件中的两个反射表面的反射光束的干涉来进行的。具体地，当分析物分子附接到表面或从表面脱离时，生物分子层21的平均厚度相应地改变。因为所有其它层的厚度保持相同，所以由两个表面反射的光波形成的干涉波根据分析物结合引起的厚度变化而相移。
在操作中，入射光信号25从光源11发射并通过波导13传输。入射光信号25通过透镜16透射到单块衬底17，并且然后透射到薄膜层22和生物分子层21。在光学组合件14内，光在反射表面23处被反射，从而产生反射光信号26。另外，光在生物分子层21的反射表面28处被反射，产生反射光信号27。在分析物结合之前，生物分子层21的反射表面28是生物分子(分析物结合分子)层和样品溶液之间的表面。分析物结合后，反射表面28成为分析物分子层和样品溶液之间的表面。
从第一和第二反射表面23、28之间的边界反射的两个光信号26、27产生光谱干涉图案，如图1C所示。当生物分子与薄膜层22的外周表面上的分析物分子结合以形成干涉层时，第二反射信号27的等效光路延伸。结果，光谱干涉图案从T0移位到T1，如图1C所示。通过实时连续测量图案的相移，可以测量动力学结合曲线作为移位量与时间的关系。分析物与固定在表面上的捕获分子的缔合速率可用于计算分析物的浓度。因此，此相移的测量为薄膜干涉仪的检测原理。在一些实施例中，检测器12识别从反射表面23、28反射到波导尖端的光之间的光谱干涉。换句话说，检测器12可以确定光谱干涉，因为样品中的分析物分子与分析物结合分子结合或分离。
参考图1B，当AC组件最大化并且DC偏移最小化时，也可以改进生物传感器干涉仪的性能。为了实现这些目标，必须提高从光源11到传感表面24的入射光信号25的耦合效率以及从第一和第二折射表面23、28到光谱仪12的反射光信号26、27的耦合效率。同时，应尽可能减少来自其它界面的反射。
如图1A所示，波导13可以连接到光源11和检测器12(例如，光谱仪)，使得光将被传输到光学组合件14的传感表面，并且反射光将被传输到检测器12用于测量。可以设置多个这样的系统以实现并行检测。检测器12可以测量来自光学组合件14的传感端的反射光，并且然后实时输出光谱干涉图案，其是每个波长的波长和光强度的函数。峰和谷的左移形式的相变表示薄膜厚度的减小(例如，分子在传感表面上的解离)，而右移表示薄膜厚度的增加(例如，分子在传感表面上的缔合)。通过将干涉图案转换为数字形式，计算装置(例如，个人计算机)可以在任何时间实例确定厚度变化量。结合曲线(或缔合曲线和解离曲线)也可以相对于时间的图示。因此可以分析两种不同分子之间的分子相互作用的动力学，一种在溶液中，并且一种固定在光学组合件的传感表面上。在量化测定中，溶液中分析物分子的浓度可衍生自动力学，例如，更快的结合动力学通常意味着更高浓度的分析物。
图1D示出了波导13的实例。更具体地，这里示出的波导13包括“分叉”光纤束，其具有用于从光源11朝向单块衬底17引导的光的单独光纤和从单块衬底17朝向检测器12引导的反射光。波导13还可以包括将光纤保持在一起的机械耦合器19。通常，机械耦合器19位于波导13的远端附近，以将光纤的端部保持在彼此附近。
图2示出了包括分束器216的生物传感器干涉仪200的实例。生物传感器干涉仪200包含光源211、检测器212、波导213A、波导213B、分束器216和单块衬底217。
分束器216将单块衬底217光学耦合到检测器212(通过波导213A)和光源211(通过波导213B)。在一些实施例中，分束器216可包括通过树脂层连接在一起的两个棱镜。调节树脂层的厚度，使得(对于特定波长)入射的光的一半被反射，而另一半由于受抑全内反射而被透射。替代地，分束器216可包括双折射材料，以将光分离成不同偏振的光束。在一些其它实施例中，分束器216可包括液晶组件。液晶组件可以用作开关，以非常快的速度打开和关闭光闸，使得一部分光被反射而另一部分光被透射。生物传感器干涉仪200可包括干涉层222(也称为“薄膜层”)和生物分子层221，类似于图1A中所示的干涉层22和生物分子层21。
生物传感器干涉仪200的一个优点是装置不一定包括任何庞大的波导耦合器。由于分束器216的尺寸可以远小于波导耦合器的尺寸，因此干涉仪200的尺寸可以很小。在一些实施例中，分束器216的宽度可以是例如2mm。在一些实施例中，分束器216的宽度可以是0.5至10mm，或0.2至20mm。
图3示出了包括分束器316的生物传感器干涉仪300的另一个实例。生物传感器干涉仪300包含光源311、检测器312、波导313A、波导313B、透镜315A、透镜315B、分束器316和单块衬底317。代替将波导313B直接连接到分束器316，透镜315B可以接收来自光源311的光(通过波导313B)并将光中继到分束器316。类似地，透镜315A可以将波导313A与分束器316光学耦合。类似于图1A中所示的透镜16，透镜315A和315B可以是例如准直透镜、聚焦透镜、GRIN透镜或可以中继光信号的任何类型的光学透镜。生物传感器干涉仪300可包括干涉层322(也称为“薄膜层”)和生物分子层321，类似于图1A中所示的干涉层22和生物分子层21。
在一些实施例中，生物传感器干涉仪不一定包括任何波导或光纤。图4示出了包括集成光学元件的生物传感器干涉仪400的实例。集成生物传感器干涉仪400包含光源411、检测器412、分束器416和单块衬底417。光源411、检测器412、分束器416和单块衬底417都可以集成到单个集成光学装置中。在一些实施例中，集成生物传感器干涉仪400可以是光子集成电路或平面光波电路。集成生物传感器干涉仪400的光学组件可以例如被制造在一些晶体材料的表面上。
在一些实施例中，因为集成干涉仪中的分束器416通过空气(或真空)光学耦合到光源411、检测器412和单块衬底417，所以不需要包括用于中继光信号的任何光纤。因此，集成生物传感器干涉仪400的另一个优点是制造成本低，因为这种集成生物传感器干涉仪400不一定含有任何昂贵的光纤。在一些替代实施例中，集成生物传感器干涉仪400可包括用于中继光信号的透镜。那些透镜可以类似于图1A中所示的透镜16或图3中所示的透镜315A、315B。集成生物传感器干涉仪400可包括干涉层422(也称为“薄膜层”)和生物分子层421，类似于图1A中所示的干涉层22和生物分子层21。
图5A-B示出了生物传感器干涉仪500A-B的透镜516的光学原理。如上所述，透镜516可以是例如聚焦透镜，其将离开波导尖端515的光聚焦在单块衬底517附近(内部或外部)的焦点529处，并且将离开单块衬底517的光聚焦在波导尖端515附近(内部或外部)的焦点530处。
焦距可以基于透镜516的一个或多个特征而变化。这些特征可以包括透镜516的曲率、透镜材料等。虽然焦距通常与透镜516相距1mm和100mm之间，但是可以选择具有特定焦距的特定透镜。举例来说，可以选择透镜516，使得焦距约为4mm。在这样的实施例中，波导尖端515和单块衬底517也都可以定位在与透镜516相距约4mm。还可以选择透镜516，使得焦距约为2-20mm、5-10mm等。
通常，波导尖端515定位成使得通过透镜516朝向波导尖端515引导的基本上所有光实际上进入波导尖端515。类似地，单块衬底517通常被定位成使得通过透镜516朝向单块衬底517引导的基本上所有光实际上进入单块衬底517。然而，波导尖端515和/或单块衬底517的位置可以相对于焦点529、530略微变化。这里，举例来说，因为透镜516将在单块衬底517处引导的光聚焦在焦点529处，所以单块衬底可以向上或向下移动指定距离(此处为Δ(Δ))并且仍然捕获基本上所有的光。
指定距离可以基于焦点的位置、离开透镜516的光的尺寸等而变化。举例来说，如果焦距较短，则离开透镜516的光的宽度将快速改变。在这种情况下，Δ通常较小，因为单块衬底517或波导尖端515的过多竖直移动将导致光落在单块衬底517或波导尖端515的空间横截面之外。
本申请中描述的设备可用于以下应用：(i)在尖端上携带抗物种抗体，用于筛选具有高抗体表达的细胞系的杂交瘤表达系；(ii)在尖端上携带抗原，以表征针对所述抗原的高亲和力抗体；(iii)在尖端上携带蛋白质，用于识别和表征所述蛋白质的结合伴侣(例如，DNA、RNA、蛋白质、碳水化合物或有机分子)；(iv)在尖端上携带碳水化合物或糖基部分，用于识别和表征所述碳水化合物的结合伴侣(例如，DNA、RNA、蛋白质、碳水化合物或有机分子)；(v)在参与尖端上携带的多蛋白复合物的蛋白质上，用于表征复合物形成的结合组件和/或动力学；(vi)在尖端上携带一个小的蛋白质结合分子，用于识别和表征所述分子的蛋白质结合物；(vii)在尖端上携带抗体，用于使用一组分析物标准物构建分析物的校准曲线。使用此校准曲线，然后可以确定未知溶液中的分析物浓度(例如，细胞培养上清液、生物样品、工艺混合物等)。(viii)在尖端上携带单链核酸(例如，ssDNA或RNA)，用于识别与核酸特异性结合的分子。
通过以下实例进一步说明本发明，所述实例并不视为将本发明的范围限制于其中所述的特定过程。
实例
实例1.制备抗生蛋白链菌素涂覆的探针
制备氨丙基丙硅烷涂覆的探针
玻璃棒(单块衬底)直径为1mm，并且长度为2cm，耦合端和传感端都经过抛光。传感端为首先使用物理气相沉积技术涂有厚度为650nm的SiO2涂层(薄膜层)，并且然后使用化学气相沉积法(Yield Engineering Systems，1224P)沉积氨基丙基硅烷(APS)，其遵循制造商的方案。沉积APS以使蛋白质固定。APS通过疏水和离子相互作用的组合将蛋白质吸附到探针表面。APS仅为单层，厚度约7nm。
制备交联抗生蛋白链菌素
以下列方式制备交联抗生蛋白链菌素(SA)。将10mg抗生蛋白链菌素单体(斯克利普斯实验室(Scripps Labs))以10mg/ml溶解在含有150mM NaCl，pH 7.2(PBS)的100mM磷酸钠缓冲剂中，其用10M过量的双功能试剂N-琥珀酰亚胺基-A-乙酰硫代乙酸酯(SATA)衍生，在二甲基甲酰胺(DMF)中以40mg/ml溶解2小时。同时，将10mg抗生蛋白链菌素以10mg/ml溶解在PBS中，其用10M过量的双功能试剂磺基丁二酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸盐(磺酸基-SMCC)衍生，在水中以40mg/ml溶解1小时。使用10mL交联的葡聚糖脱盐柱纯化样品以去除过量的双功能试剂。将纯化的样品以相等摩尔比组合并在真空下脱气。确定组合的体积，并且然后添加预先在真空下脱气的1M量的盐酸羟胺，使得样品中盐酸羟胺的最终浓度为50mM。盐酸羟胺的添加使SATA改性蛋白上的乙酰化硫氢基解封，产生游离的硫氢基以与磺酸基-SMCC改性蛋白上的马来酰亚胺基团反应。反应在室温下进行1小时30分钟。将过量的马来酰亚胺基团用β-巯基乙醇封端15分钟。将过量的巯基用N-乙基马来酰亚胺封端15分钟。然后将样品针对5L PBS透析。然后将交联的SA在S-300柱(GEHealthcare？)中纯化。
制备抗生蛋白链菌素途覆的探针
在回旋振荡(1000rpm)下将APS探针浸入交联的SA(100μg/mL PBS)10分钟；然后将探针在PBS中洗涤15秒三次。然后将探针浸入15％蔗糖溶液中，然后在常规烘箱中在37℃下干燥30分钟。
实例2.C-反应蛋白(CRP)测定(预示的实例)
抗CRP抗体通过标准方法被生物素化。
在200-1000rpm回旋振荡下实例1的抗生蛋白链菌素探针涂有生物素化的抗CRP抗体5至10分钟。CRP的动力学测定开始于将抗CRP涂覆的探针平衡到缓冲液中5分钟。之后，将探针浸入含有CRP的样品中15至30分钟，以观察抗CRP和CRP之间的实时缔合。然后探针返回缓冲液以使CRP与抗CRP解离，其通过本发明的干涉仪监测5至60分钟。通过分析缔合曲线和解离曲线，可以推导出k开，k关和Kd等动力学参数。
实例3.制备蛋白A涂覆的探针
在回旋振荡(1000rpm)下将实例1的APS探针浸入1mg/mL生物素化BSA溶液中1分钟；然后将探针在PBS中洗涤15秒三次。然后在回旋振荡(1000rpm)下将探针浸入实例1的交联的SA(100μg/mL PBS)10分钟；然后将探针在PBS中洗涤15秒三次。
通过在1000rpm回旋振荡下将探针浸入200μg/mL生物素化蛋白质A中2分钟，将探针涂有第三层的生物素化蛋白质A。然后将探针浸入15％蔗糖溶液中，然后在常规烘箱中在37℃下干燥30分钟。
实例4.IgG测定(预示的实例)
IgG的动力学测定开始于将蛋白A涂覆的探针平衡到缓冲液中5分钟。之后，将探针浸入含有IgG的样品中2分钟，以通过本发明的干涉仪观察蛋白质A和IgG之间的实时缔合。蛋白A的未知浓度可以从缔合结合曲线的标准曲线进行定量。
本发明和制造和使用其的方式和方法现描述于这些完全、清楚、简洁和精确术语中，以便使其涉及的本领域的技术人员制造并且使用其。应该理解，前文描述了本发明的优选实施例，并且可以在不脱离权利要求所述的本发明的范围的情况下进行修改。为特别指出并且清楚地要求视为本发明的主题，以下权利要求书总结本说明书。

Claims (20)

1.一种光学装置，其用于基于薄膜光谱干涉分析样品中的分析物，所述光学装置包含：
发射光信号的光源；
检测光信号的光检测器；
将所述光源和所述光检测器光学耦合到波导尖端的波导；
具有耦合侧和传感侧的单块衬底；
设置在所述波导尖端和所述单块衬底之间的透镜，
其中所述透镜在所述波导尖端和所述单块衬底之间中继光信号；和
直接结合到所述单块衬底的所述传感侧的薄膜层，
其中所述薄膜层包含
包含分析物结合分子层的第一反射表面，和
所述薄膜层和所述单块衬底之间的第二反射表面；
由此，从所述第一和所述第二反射表面反射到所述波导尖端的光之间的光谱干涉随着所述样品中的分析物分子与所述分析物结合分子结合或分离而变化。
2.根据权利要求1所述的光学装置，其中所述波导包括分叉光纤，其具有用于从所述光源引导到所述波导尖端的光的第一光纤和用于从所述波导尖端引导到所述光检测器的光的第二光纤。
3.根据权利要求1所述的光学装置，其中所述光检测器是光谱仪。
4.根据权利要求1所述的光学装置，其中所述单块衬底由玻璃、石英或塑料构成。
5.根据权利要求1所述的光学装置，其中所述光源是发光二极管(LED)，其能够在至少100纳米(nm)的光谱范围内产生光。
6.一种光学装置，其用于基于薄膜光谱干涉分析样品中的分析物，所述光学装置包含：
发射光信号的光源；
检测光信号的光检测器；
具有耦合侧和传感侧的单块衬底；
分束器；
用于光学耦合所述光源和所述分束器的第一波导，
其中所述分束器将光信号从所述第一波导中继到所述单块衬底；
用于光学耦合所述光检测器和所述分束器的第二波导，
其中所述分束器将光信号从所述单块衬底中继到所述第二波导；
直接结合到所述单块衬底的所述传感侧的薄膜层，
其中所述薄膜层包含
包含分析物结合分子层的第一反射表面，和
所述薄膜层和所述单块衬底之间的第二反射表面；
由此，从所述第一和所述第二反射表面反射到所述分束器的光之间的光谱干涉随着所述样品中的分析物分子与所述分析物结合分子结合或分离而变化。
7.根据权利要求6所述的光学装置，其进一步包含：
所述第一波导和所述分束器之间的第一透镜，
其中所述第一透镜将光信号从所述第一波导中继到所述分束器；和
所述第二波导和所述分束器之间的第二透镜，
其中所述第二透镜将光信号从所述分束器中继到所述第二波导。
8.根据权利要求7所述的光学装置，其中所述第一和第二透镜是聚焦透镜、准直透镜、梯度折射率或渐变折射率(GRIN)透镜，或其组合。
9.根据权利要求6所述的光学装置，其中所述分束器包括由树脂层紧固到一起的两个棱镜。
10.根据权利要求6所述的光学装置，其中所述分束器包括双折射材料，其配置成将光信号分离成不同偏振的光束。
11.根据权利要求6所述的光学装置，其中所述分束器包括可操作以操控光闸的一个或多个液晶组件，以使至少一些光信号被反射且至少一些光信号被透射。
12.一种光学装置，其用于基于薄膜光谱干涉分析样品中的分析物，所述光学装置包含：
发射光信号的光源；
检测光信号的光检测器；
具有耦合侧和传感侧的单块衬底；
分束器，其配置成
将光信号从所述光源中继到所述单块衬底，和
将光信号从所述单块衬底中继到所述光检测器；
直接结合到所述单块衬底的所述传感侧的薄膜层，
其中所述薄膜层包含
包含分析物结合分子层的第一反射表面，和
所述薄膜层和所述单块衬底之间的第二反射表面；
由此，从所述第一和所述第二反射表面反射到所述分束器的光之间的光谱干涉随着所述样品中的分析物分子与所述分析物结合分子结合或分离而变化。
13.根据权利要求12所述的光学装置，其中所述光源、所述光检测器、所述单块衬底和所述分束器被集成到光子集成电路中。
14.根据权利要求12所述的光学装置，其中所述光源、所述光检测器、所述单块衬底和所述分束器被集成到平面光波电路中。
15.根据权利要求12所述的光学装置，其中所述光源、所述光检测器、所述单块衬底和所述分束器被制造在结晶衬底的表面上。
16.一种光学装置，其用于基于薄膜光谱干涉分析样品中的分析物，所述光学装置包含：
发射光信号的光源；
检测光信号的光检测器；
具有耦合侧和传感侧的单块衬底；
波导组合件，其包含：
将光信号从所述光源中继到所述单块衬底的第一波导，
将反射光信号从所述单块衬底中继到所述光检测器的第二波导，和
将所述第一和第二波导在波导组合件尖端附近捆在一起的机械耦合器，光信号通过所述波导组合件尖端传播；
设置在所述波导组合件尖端和所述单块衬底之间的透镜，
其中所述透镜在所述波导组合件尖端和所述单块衬底之间中继光信号；和
直接结合到所述单块衬底的所述传感侧的薄膜层，
其中所述薄膜层包含
包含分析物结合分子层的第一反射表面，和
所述薄膜层和所述单块衬底之间的第二反射表面；
由此，从所述第一和所述第二反射表面反射到所述波导组合件尖端的光之间的光谱干涉随着所述样品中的分析物分子与所述分析物结合分子结合或分离而变化。
17.根据权利要求16所述的光学装置，其中所述薄膜层由透明材料构成。
18.根据权利要求16所述的光学装置，其中所述透镜定位在与所述波导组合件尖端相距第一指定距离，并且其中所述透镜定位在与所述单块衬底相距第二指定距离。
19.根据权利要求18所述的光学装置，其中所述第一指定距离和所述第二指定距离是相同的距离。
20.根据权利要求18所述的光学装置，其中所述第一和所述第二指定距离是基于所述透镜的特征，并且其中所述特征选自：外透镜表面的曲率、构成所述透镜的材料或其某一组合。
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