JP6711282B2 - 温度制御装置および温度制御方法 - Google Patents
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Description
このようなPCR工程における加熱冷却制御用の温度制御装置として、温度や時間を設定して、温度制御対象を加熱および吸熱するサイクルを繰り返すサーマルサイクラー(温度制御装置)が存在する。このサーマルサイクラーの熱源としてペルチェ素子が用いられる場合がある。このペルチェ素子は、電子式であるために制御性や応答性に優れ、また、デバイスに流す電流の向きを変えることによって単一のデバイスで加熱も吸熱も行うことができる。
このため、従来のペルチェ素子を用いた温度制御装置では、ペルチェ素子の反対面にフィン及びファンからなる空冷式のヒートシンクを設置して、ペルチェ素子の両面の温度差の拡大を抑えている。
また、特許文献1には、液体循環式のヒートシンクを用いて温度調整することが開示されている。
また液体循環式のヒートシンクを用いた場合でも、液体を収容するタンク、循環するためのポンプや温度調整のためのファンやラジエターが必要であることから、装置が大型化すると共に、ファンを駆動するために振動が発生する。
本発明は、上記のような点に着目してなされたもので、装置を小型化し、更に静音性に優れた温度制御方法や温度制御装置を提供することを目的としている。
また本発明によれば、ファンなどの機械的な駆動部が無いため静音性に優れている。
本実施形態では、生体サンプルの温度制御の一例として、生化学反応用の温調制御を対象とした場合を例示する。すなわち、PCR工程における加熱冷却制御用の温度制御装置を例に挙げ、温度制御対象を加熱および吸熱するサイクルを、設定した温度や時間で繰り返す場合を想定して説明する。勿論、温度制御対象への加熱又は温度制御対象からの吸熱のいずれかをペルチェ素子を用いて行うことで、温度制御対象を予め設定した制御温度範囲で温度制御を行う場合であっても良い。
(ペルチェ素子)
ペルチェ素子10は、温度制御対象A側の第1の面10aと、蓄熱材ヒートシンク11側の第2の面10b(放熱面)とを有する。ペルチェ素子10の第1の面10aは、ヒートスプレッダ12を介して温度制御対象Aに面接触する。ヒートスプレッダ12は、温度制御対象Aにおける、図1の断面と垂直な面での温度分布の偏差を低減させるために配置される。ヒートスプレッダ12を設けなくても良い。
(蓄熱材)
蓄熱材15は、潜熱式の蓄熱材からなる。潜熱式の蓄熱材は、小型でより多くの熱を蓄えるため、一般に顕熱式の蓄熱材より蓄熱密度が高い蓄熱材である。本実施形態の潜熱式の蓄熱材15として、その相変化温度が、温度調整する制御温度範囲内に位置する材料からなる蓄熱材を選択する。好ましくは相変化温度が、該制御温度範囲内のうち室温側に近い温度であることが好ましい。制御温度範囲の上限値及び下限値は、実際の制御時に誤差が生じるため、その誤差分だけ広い範囲に設定する。誤差分は、制御の精度にもよるが例えば2℃である。
PCRでは、室温の温度雰囲気で、およそ70℃から90℃の制御温度範囲において加熱と吸熱を繰り返すため、相変化温度が、例えば、80℃前後の材質から蓄熱材15を構成する。例えば、相変化温度が80℃前後に設定されたパラフィンから構成する。
蓄熱材容器16は、蓄熱材15を収容する容器部17と、蓋部18から構成される。本実施形態では、蓄熱材容器16として、容器部17の収容部の形状が直方体形状の場合を例示しているが、収容部が円筒状やボール状その他であっても構わない。
蓄熱材容器16は、伝熱促進のために、銅やアルミその他の金属など、熱伝導性の良い材料で作製されている。ここで、蓋部18は熱伝達部を構成する。容器部17の少なくとも側面部17aは、放熱用の熱伝達体を構成する。
蓋部18の外面18aは、ペルチェ素子10の第2の面10b(ヒートシンク側の面)に接触している。
蓋部18の内面18b(蓄熱材15に向く面)には、上記蓄熱材15内に向けて突出して該蓄熱材15に埋入する複数の突起部19を備える。本実施形態では、突起部19の形状として円柱形状のピンを例示した。蓄熱材15に埋入される突起部19の形状は、円柱形状に限定されず、角柱形状や円錐形状などでも良く、特に限定されない。
また、上記突起部19の蓄熱材15への埋入量Lは、蓄熱材15の深さDの半分以上に設定されていることが好ましい。
突起部19が蓄熱材15の表面側の部分にだけ接触している場合には、蓄熱材15の底側の蓄熱材部分の蓄熱を効率よくペルチェ素子10に伝達出来ないおそれがある。これを考慮して、突起部19の蓄熱材15への埋入量は、蓄熱材15の深さ(突起部の突出方向での深さ)の半分以上に設定することで、蓄熱材15の底側の部分とペルチェ素子10との熱交換も、迅速且つ効率良く出来るようになる。
また、容器部17の下面に予熱ヒーター13が配置され、その予熱ヒーター13を覆うようにして断熱材14が配置されている。断熱材14を配置することで、予熱ヒーター13の熱を蓄熱材15に効率良く入力することが出来る。
また図2に示すように制御部100を有する。制御部100は、予熱ヒーター13への電流制御を行うヒーター制御部104と、ペルチェ素子10への電流制御を行うペルチェ制御部102を備える。制御部100の処理として、予熱工程と、予熱工程が完了後に行われる温度制御工程とを有する。
蓄熱材15には、第1の温度センサ103が配置され、第1の温度センサ103は、検出信号をヒーター制御部104に供給する。ヒーター制御部104は、第1の温度センサ103からの信号を参照しつつ、蓄熱材15が目的の予熱温度となるまで予熱ヒーター13に通電を行う。この通電は、温度制御を実行する温度制御工程の前に行われる。すなわち、予熱ヒーター13に通電するのは、温度制御対象Aの加熱と吸熱を繰り返す前に、蓄熱材ヒートシンク11を室温から制御温度範囲まで予熱する予熱工程においてであり、温度制御対象Aの加熱と吸熱を繰り返す温度制御工程において予熱ヒーター13に通電しない。これは、無駄な通電を防止するためである。
即ち、制御部100は、まず作動すると、予熱工程として、蓄熱材15を室温から制御温度範囲の下限温度に近い蓄熱初期温度である予熱温度まで予熱する。蓄熱材15が予熱温度になったことを検知したら、ヒーター13への通電を停止して予熱を終了する。
予熱工程が終了したら、ペルチェ制御部102を起動して、第2の温度センサ101の温度を参照しながら、予め設定した制御温度範囲及び時間間隔で、温度制御対象Aを加熱および吸熱するサイクルを予め設定した時間間隔で予め設定した回数繰り返すように、ペルチェ素子10に対し電流制御を実行する。
次に、温度制御対象Aを加熱制御する際の温度制御装置の配置構造の例を説明する。
本実施形態では、図3に示すように、上記説明した温度制御装置1,2を2組用意し、それぞれのヒートスプレッダ12を対向するようにして基台4に取り付けられている。本実施形態では、2組の温度制御装置1,2を上下で対向させる場合で例示するが、横方向などで対向するように配置しても良い。
基台4は、上下で対向する底面部4aと天井部4bと備え、更に底面部4aと天井部4bとを繋いで連結する支持部4cを有する。
他方(上側)の温度制御装置2は、ねじ送り機構からなる加圧機構を介して天井部4bに支持されている。加圧機構は、他方の温度制御装置2を昇降(一方の温度制御装置1に接近・離脱)させる装置である。
加圧機構は、天井部4bに形成された雌ねじ部(不図示)に螺合する雄ねじ部3を備える。図3では、一つの雄ねじ部3だけが図示されているが、紙面直交方向に離隔して2本の雄ねじ部3が設けられている。そして、2本の雄ねじ部3の下端部に他方の温度制御装置2が取り付けられている。
加圧機構は、図に示すねじ式以外でも、温度制御装置1と温度制御装置2で、温度制御対象Aを適正に挟み込むことができる機構であればよい。例えば、モーターと歯車を組合わせたもの、モーターと歯車と無端ベルトを組合わせたもの、リンク機構を用いたもの、バネなどの弾性体を用いたもの、油圧、空気圧等の流体圧駆動のものが挙げられる。
この状態で、制御部100を作動して、上述の余熱、及び温度制御対象Aに対する加熱および吸熱するサイクルを予め設定した回数繰り返すための電流制御を実施する。
ここで、ペルチェ素子10の吸加熱量Qは、ペルチェ素子10への入力電流をIin、ペルチェ素子10の両面の温度差をΔTとすると、下記の(1)式で表すことができる。
Q = α・Iin +(1/2)・R・Iin 2 −L・ΔT ・・・(1)
ここで、
α:ペルチェ係数
R:電気抵抗
1/L:熱抵抗(ペルチェ素子10に固有の値)
である。
本実施形態において、3つの項は比較し得る大きさとなり、これらの項の効果により温度制御対象Aの温度が増減する。従来から、ペルチェ素子10への入力電流Iinは積極的に制御されてきたが、加熱と吸熱を繰り返す用途において、ペルチェ素子10の両面の温度差ΔTは積極的に制御されていなかった。
これに対し、本実施形態では、ペルチェ素子10の第2の面10bに予熱した蓄熱材15を配置することで、図5(b)のように、ペルチェ両面の温度差を小さくすることが出来る。このため、温度制御のためにペルチェ素子10に通電する電流を小さく出来ると共に、加熱、吸熱の際の温度変化の立上りを早くすることが出来る。またペルチェ素子10への通電が小さい場合、ペルチェ素子10が発生する熱もその分小さくなる。すなわち、温度制御中にペルチェ素子10の両面の温度差が小さくなり、ペルチェ素子10を少ない入力電力で駆動できることから、温度制御のためのエネルギー効率が上がる。
この構成によれば、蓄熱材15における一番蓄熱密度の良い温度範囲及びその近傍で、当該蓄熱材15を使用出来るようになるため、装置を小型化できたり、蓄熱材15への熱の吸収や放熱を、余裕の蓄熱容量を持って実行可能に設定したり出来る。
ここで、上述の特許文献1の方法では、液体循環式ヒートシンクの温度を変えるために、流す液体それぞれの温調機構と、液体を切り替える可動機構とが必要になり、構造が複雑かつ装置が大型となる。また、系全体を流れる液体を別に温度調整するため、エネルギー効率が低くなる。
また、蓋部18に対し蓄熱材15内に埋入する複数の突起部19を備える。
突起部19を設けることで、蓄熱材15と蓋部18(熱伝達部)との接触面積が増加することから、蓄熱材15とペルチェ素子10との間の熱の授受が迅速且つ効率的に実行可能となる。
この構成によれば、蓋部18から離れた位置にある蓄熱材15の部分とも効率良く熱交換が可能となり、より有効に蓄熱材15の蓄熱容量を使用出来る。
また、蓄熱材15を温度制御する前に予熱するための予熱ヒーター13を備える。
この構成によれば、温度制御前に蓄熱材15を、室温よりも高くして、制御温度範囲若しくはその近傍に加熱可能となる。これによって、上述のように、ペルチェ素子10を少ない入力電力で駆動できるため、温度制御のためのエネルギー効率が上がる。
ここで発明者は、最初、蓄熱材15の予熱温度を制御温度範囲の中央値に設定して実験を行った。このとき、サイクル数が所定以上の場合に、蓄熱材15の温度が制御温度範囲よりも高くなっていくことが分かった。すなわち、通電によって発生するペルチェ素子10からの熱によって、蓄熱材15の温度がサイクル変動を伴いつつ徐々に高くなることが分かった。このため、予熱温度を、室温よりも高く且つ相変化温度よりも低い温度、好ましくは制御温度範囲の下限値より低い温度に設定した。
このように、蓄熱材15の初期温度を相変化温度以下に設定しておくことで、加熱、吸熱処理を行ううちに蓄熱材15の温度は、その温度制御の時間の半分以上を制御温度範囲若しくはその近傍の温度となって、温度制御中にペルチェ素子10の両面の温度差がより小さくなり、確実にペルチェ素子10を少ない入力電力で駆動できるため、エネルギー効率が上がる。
温度制御対象Aを挟んで上記構成の温度制御装置1,2を一対使用する。
温度制御対象Aに対し両側から温度調整することで、より反応良く温度制御対象Aを温度制御することが可能となる。
ここで、一つの温度制御装置1で温度制御対象Aを温度制御しても良い。例えば、図3の装置構成において、他方の温度制御装置2の代わりに、金属板や断熱材14などの押付け板を加圧機構に取り付けて、その押付け板と一方の温度制御装置1で温度制御対象Aを挟み込んで温度制御するような装置構成としても良い。
このような場合でも、温度制御時に機械的な駆動部が無いので、静音且つ装置の小型化が図れる。
蓄熱材15には、放熱用の熱伝達体(側面部17a)が接触している。
この構成によれば、蓄熱材15からの放熱が促進することで、温度制御時の蓄熱材15の温度上昇をその分、抑制することが可能となり、蓄熱材15の予熱温度を制御温度範囲内若しくはその近傍に近づけることが出来る。フィン状の放熱板を、容器部17の側面部17aに別途取り付けても良い。
ここで、本実施形態の温度制御装置1,2は、PCR用に特定されず、患者のベッド近傍での温度制御や、ワインセラーのように空冷ファンの振動除去の要請が高い状態での吸熱用途に好適である。
<第1の実施例>
第1の実施例の温度制御装置として、実施形態で説明した装置(図4)に示す装置を使用した。また比較のために、比較例として、図6に示すような温度制御装置を使用した。比較例の温度制御装置は、蓄熱材ヒートシンク11の代わりに、フィン及びファンからなる空冷式のヒートシンクを採用している。
温度制御対象Aは、特許第5003845号に記載の、内部に23個の反応槽が設けられた遺伝子解析チップとした。遺伝子解析チップは、反応を阻害しないためにポリプロピレンで作製されており、直径75mm、厚さ2mmの円板状の外形をしており、各反応槽は円板の最外周部分に並んで設けられている。各反応槽は、略円柱状の形状となっている。ヒートスプレッダ12は、それぞれの反応槽に等しく温度をかけるために、形状を遺伝子解析チップの外形に合わせて、熱伝導性の良いアルミ合金で作製した。
温度制御対象の温度は、任意の5つの反応槽に熱電対を差し込む穴をあけ、反応槽内に熱電対を設置し、各反応槽には生化学試験用の水を満たし、反応槽内の温度を記録した。
ペルチェ素子10として、フェローテック社9501/242/160BSを用いた。
蓄熱材15としては、パラフィン(JSR社Calgrip)を用いた。この蓄熱材15は、パラフィンの熱伝導率が0.2W/(m・K)と低いため、伝熱促進のために、蓄熱材容器16は、熱伝導率が390W/(m・K)と高いタフピッチ銅合金で作製し、蓋部18に、直径4mm、高さ14mmのピン(突起部19)を73本設けた。蓄熱材15の相変化温度は、約72℃である。
ここで、蓄熱材容器16の外形サイズは、幅80mm、奥行80mm、深さ20mmである。蓄熱材容器16と断熱材14を合わせた高さは41mmである。この実施例は、ピンを断熱材14の深さ方向に14mm埋入した例である。
図6は、温度制御対象Aをセットした状態における、比較例の温度制御装置の構成を示す概略断面図である。ペルチェ素子10の放熱側(第2の面10b)には、空冷ヒートシンクが配置されている。空冷ヒートシンクは、フィン51、ファン52から構成されている。空冷ヒートシンクの高さは110mmである。
実施例及び比較例ともに、それぞれの反応槽においてPCR増幅を行うための条件として、遺伝子解析チップに対して、所定時間間隔毎に90℃への加熱と70℃への吸熱を30サイクル繰り返した。
すなわち、温度センサの検出値に基づきフィードバック制御によって、第2の温度センサの温度が90℃となるよう加熱制御のための通電を実施し、所定時間経過後に、電流の向きを変更して、第2の温度センサの温度が70℃となるように吸熱制御のための通電を実施した。これを30サイクル繰り返した。
なお、蓄熱材15の予熱は、制御温度範囲である70℃〜90℃の範囲より低めの60℃とした。
図7は、上記の温度制御方法で、実施例の温度制御装置の駆動時における、ペルチェ素子10への入力電力の時間変化と温度の時間変化とを表すグラフの一部である。
図8は、上記の温度制御方法で、比較例の温度制御装置の駆動時における、ペルチェ素子10への入力電力の時間変化と温度の時間変化とを表すグラフの一部である。
また図7及び図8に電力が示されているが、温度上昇時と温度下降時では電流の向きが逆に制御されている。また、図7及び図8のグラフは、上下の温度制御装置への両方の蓄熱材の温度のグラフを重ねて記載しているが、ヒートスプレッダの温度については、グラフを分かり易くするため、上側の温度制御対象側の計測値を記載している。
温度制御対象の温度は、上記に示す測定を行った5つのウェルのうち、1つのウェル温度を代表として図7及び図8に記載している。
実施例では、ヒートスプレッダの温度変化に追随して、温度制御対象(解析チップの反応槽内)の温度変化も良いことがわかる。
更に、同じ温度制御となるように電流制御を行っているにも係わらず、電力の波形が異なっており、実施例においては、蓄熱材ヒートシンク11を予熱するために37,000Jのエネルギーが新たに必要になったが、加熱および吸熱を30サイクル繰り返す工程において、比較例では、420,000Jの電力が掛かっていたのに対し、実施例では110,000Jの電力しか掛からず、合計の必要エネルギーは従来の35%に低減されたことを確認した。
また、装置の寸法においても、実施例の装置構成は、比較例の装置構成に比べて、各温度制御装置の高さ方向の大きさが37%削減されたにも関わらず、同等以上の温度制御が実現されていることが分かった。同等以上とは、比較のために最大±9Aの電源にそろえた場合、実施例のほうが、比較例に比べて加熱速度が速いことを指す。
また上記実施例では、蓄熱材15の相変化温度が約72℃のものを使用したが、相変化温度が約65℃の蓄熱材を使用しても、比較例に比べて上記と同様な有利な効果を奏することを確認している。
次に、第2の実施例について説明する。
(実施例の装置)
第1の実施例では、蓋部18にピン(突起部19)を設けた温度制御装置を使用する場合を示した。これに対し、第2の実施例の温度制御装置は、蓋部18にピン(突起部19)を設けず、代わりに蓄熱材15の量を増やした点が、第1の実施例と異なる。その他は第1の実施例の装置と同じ構成とした。
すなわち、第2の実施例は、温度制御装置にピン(突起部19)を設けない場合の実施例である。
また、第2の実施例では、本発明の装置に基づくPCR処理を20サイクルで済むように、後述のように、一次処理を施してから、本発明に基づく温度制御(二次処理)を実施した場合を例示している。但し、二次処理におけるPCR処理の処理サイクル数を増加すれば、一次処理は不要である。
反応液を、表1記載の配列を含む表2に記載の組成となるように調整した。調整した反応液を96穴プレートに入れ、リアルタイムPCRシステム(Roche製、「LightCycler」)にセットし、95 ℃で2分間保持した。その後、95 ℃, 18秒間、66 ℃, 20秒間の2ステップPCRを40サイクル行い、最後に99 ℃, 2分間の加熱により反応を終了させた。
次に、一次処理で得られた溶液を表3に記載の組成となるように調製した。
その調整後の溶液を、特許第5003845号に記載の遺伝子解析チップに260μL送液して、卓上遠心機を利用して遠心を行って、各反応ウェルに溶液を送液し、本第2の実施例の温度制御装置で93℃45秒間、62℃45秒間の2ステップPCRを20サイクル行い、後述のように反応結果を確認した。
なお、この遺伝子解析チップには、表1の各プライマーと表2のHawk Taqが予め各反応ウェルに乾燥固化してある。
なお、約200bpの増幅産物を得られるように表1のプライマーを設計している。
図9は、第2の実施例の温度制御装置の駆動時における、ペルチェ素子10への入力電力の時間変化と温度の時間変化とを表すグラフであり、図10はその一部の拡大図である。
この第2の実施例においても、制御温度を上昇させる際の、温度変化の立ち上がりが良いことが分かる。
ここで、遺伝子解析チップにおける反応後の確認は、12%ポリアクリルアミドゲル(モノアクリルアミド:ビスアクリルアミド=19:1)にて電気泳動を実施し、1x SYBR Goldで染色後、BIO−RAD社のPharos FXにてイメージングで行った。結果を図11に示す。
図11から分かるように、第2の実施例においても、目的のバンド200bp付近に増幅産物を得たことが確認されているため、目的としたものを増幅出来ていることが分かる。
以上、本願が優先権を主張する日本国特許出願2015−008633(2015年1月20日出願)の全内容はここに引用例として包含される。ここでは、限られた数の実施形態を参照しながら説明したが、権利範囲はそれらに限定されるものではなく、上記の開示に基づく各実施形態の改変は当業者にとって自明なことである。
4 基台
4a 底面部
4b 天井部
4c 支持部
10 ペルチェ素子
10a 第1の面
10b 第2の面
11 蓄熱材ヒートシンク
12 ヒートスプレッダ
13 予熱ヒーター
14 断熱材
15 蓄熱材
16 蓄熱材容器
17 容器部
17a 側面部(熱伝達体)
18 蓋部(熱伝達部)
19 突起部
51 フィン
52 ファン
100 制御部
101 第2の温度センサ
102 ペルチェ制御部
103 第1の温度センサ
104 ヒーター制御部
Claims (9)
- 生体サンプルを温度制御対象とし、その温度制御対象への加熱及び上記温度制御対象からの吸熱の少なくとも一方をペルチェ素子を用いて行うことで、上記温度制御対象を予め設定した制御温度範囲に温度制御し、
上記ペルチェ素子の放熱面と熱伝達可能な蓄熱材を有し、
上記蓄熱材は、上記制御温度範囲内、若しくは上記制御温度範囲の下限値より低く且つ使用時の雰囲気温度よりも高い第2の温度範囲内に相変化温度をもつ潜熱式の蓄熱材であり、
上記蓄熱材を予熱するための予熱ヒーターを備え、
上記温度制御対象への温度制御の実施前に上記予熱ヒーターに通電して上記蓄熱材を予熱し、
上記蓄熱材は、室温よりも高く、且つ上記相変化温度よりも低い温度に予熱されることを特徴とする温度制御方法。 - 上記温度制御対象を一対のペルチェ素子で挟み込んで上記温度制御を行い、各ペルチェ素子の放熱面と熱伝達可能に上記蓄熱材を配置することを特徴とする請求項1に記載した温度制御方法。
- 上記ペルチェ素子の面のうち上記温度制御対象と対向する面とは反対側の面側に、蓄熱部が配置され、
上記蓄熱部は、上記ペルチェ素子に接する熱伝達部と、その熱伝達部に接する上記蓄熱材とを備えることを特徴とする請求項1又は請求項2に記載した温度制御方法。 - 上記温度制御は、上記制御温度範囲内で上記温度制御対象への加熱と吸熱を繰り返すことを特徴とする請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載した温度制御方法。
- 温度制御対象への加熱及び上記温度制御対象からの吸熱の少なくとも一方をペルチェ素子を用いて行って上記温度制御対象を予め設定した制御温度範囲で温度制御を行う温度制御装置であって、
上記ペルチェ素子の面のうち上記温度制御対象と対向する面とは反対の面側に、蓄熱部が配置され、
上記蓄熱部は、上記ペルチェ素子に接する熱伝達部と、その熱伝達部に接する蓄熱材とを備え、上記蓄熱材は、上記制御温度範囲内、若しくは上記制御温度範囲の下限値より低く且つ使用時の雰囲気温度よりも高い第2の温度制御範囲内に相変化温度が設定された潜熱式の蓄熱材であり、
上記蓄熱材を予熱する予熱ヒーターを備え、
上記予熱ヒーターで、上記蓄熱材は、上記温度制御前に、室温よりも高く、且つ上記相変化温度よりも低い温度に予熱されることを特徴とする温度制御装置。 - 上記熱伝達部は、上記蓄熱材内に埋入する複数の突起部を備えることを特徴とする請求項5に記載した温度制御装置。
- 上記突起部の上記蓄熱材への埋入量は、上記蓄熱材の深さの半分以上に設定されていることを特徴とする請求項6に記載した温度制御装置。
- 上記温度制御対象を挟んで2組の温度制御装置が配置され、
上記2組の温度制御装置の少なくとも一方が、請求項5〜請求項7のいずれか1項の温度制御装置で構成されることを特徴とする温度制御装置。 - 上記蓄熱材には、放熱用の熱伝達体が接触していることを特徴とする請求項5〜請求項8のいずれか1項に記載した温度制御装置。
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