JP6701412B2 - 水溶性高分子を含む水性液剤 - Google Patents
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Description
ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤。
[項2]
ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.05w/v%〜0.2w/v%であり、水溶性高分子の含有量が0.05w/v%〜3w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.001w/v%〜0.01w/v%である、項1に記載の水性液剤。
[項3]
ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1である、項1又は項2に記載の水性液剤。
[項4]
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び/又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒアルロン酸及び/又はその塩よりなる群から選択される少なくとも1種である、項1〜項3のいずれか一項に記載の水性液剤。
[項5]
ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.1w/v%であり、カルボキシメチルセルロース及び/又はその塩の含有量が0.5w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.0025w/v%〜0.005w/v%である、項1〜4のいずれか一項に記載の水性液剤。
[項6]
水性液剤を60℃で4週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該4週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、90%以上である、項1〜項5のいずれか一項に記載の水性液剤。
[項7]
該水性液剤が眼科用である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の水性液剤。
[項8]
該眼科用の水性液剤が点眼剤である、請求項7に記載の水性液剤。
[項9]
緑内障を治療するための、項1〜項8のいずれか一項に記載の水性液剤。
[項10]
水性液剤の粘度低下を抑制する方法であって、水性液剤中にブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を共存させる工程を含む、粘度低下を抑制する方法。
[項11]
水性液剤中にブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を共存させる工程を含む、項10に記載の方法。
[項12]
ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.05w/v%〜0.2w/v%であり、水溶性高分子の含有量が0.05w/v%〜3w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.001w/v%〜0.01w/v%である、項10又は項11に記載の方法。
[項13]
ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1である、項10〜項12のいずれか一項に記載の方法。
[項14]
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び/又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒアルロン酸及び/又はその塩よりなる群から選択される少なくとも1種である、項10〜項13のいずれか一項に記載の方法。
[項15]
水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含有する粘度低下抑制剤。
[項16]
ブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有する、項15に記載の粘度低下抑制剤。
[項17]
ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.05w/v%〜0.2w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.001w/v%〜0.01w/v%となるように配合される、項15又は項16に記載の粘度低下抑制剤。
[項18]
ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1となるように配合される、項15〜項17のいずれか一項に記載の粘度低下抑制剤。
[項19]
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロース及び/又はその塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒアルロン酸及び/又はその塩よりなる群から選択される少なくとも1種である、項15〜項18のいずれか一項に記載の粘度低下抑制剤。
[項20]
水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量低下を抑制する方法であって、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する水性液剤中に、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を共存させる工程を含む、含有量低下を抑制する方法。
[項21]
水溶性高分子を含む水性液剤におけるpHの安定化方法であって、水溶性高分子を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び/又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを共存させる工程を含む、pHの安定化方法。
[項22]
ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤を、その必要のある対象の眼に投与することを含む、緑内障の治療方法。
本明細書において「ブリモニジン」は、選択的アドレナリンα2受容体作動薬であり、一般的な水性液剤、特に点眼剤において有効成分として配合される。ブリモニジン及びその塩は商業的に入手可能である。ブリモニジンの塩としては、限定するものではないが、酒石酸塩、塩酸塩又は酢酸塩が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン及び/又はその塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された含有量又は濃度を意味する。
以下に好ましい実施形態の説明を記載するが、この実施形態は本発明の例示であり、本発明の範囲はそのような好ましい実施形態に限定されないことが理解されるべきである。当業者はまた、以下のような好ましい実施例を参考にして、本発明の範囲内にある改変、変更などを容易に行うことができることが理解されるべきである。これらの実施形態について、当業者は適宜、任意の実施形態を組み合わせ得る。
本発明の第1の態様は、ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含む水性液剤に関する。
本発明の水性液剤において、ブリモニジン及び/その塩は、限定するものではないが、水性液剤に配合された水溶性高分子により付与される粘度が低下するのを抑制するための粘度低下抑制剤の1成分として水性液剤に配合される。
本発明の水性液剤において、クロルヘキシジングルコン酸塩は、限定するものではないが、水性液剤に配合された水溶性高分子により付与される粘度が低下するのを抑制するための粘度低下抑制剤の1成分として水性液剤に配合される。クロルヘキシジングルコン酸塩の濃度については、限定するものではないが、例えば0.001w/v%〜0.01w/v%、好ましくは0.002w/v%〜0.007w/v%、より好ましくは0.002w/v%〜0.005w/v%である。
本発明の水性液剤において、水溶性高分子は、限定するものではないが、水性液剤に所望の粘度を付与するための増粘剤又は粘稠剤として用いられる。水溶性高分子は、増粘剤又は粘稠剤として水性液剤に一般的に使用されるものであれば、特に限定されず、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー(架橋ポリアクリル酸ポリマー等)等のポリビニル系高分子化合物;カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース系高分子化合物;及びキサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の天然高分子が挙げられる。本発明の水性液剤は、上記した水溶性高分子を1種単独で含んでもよく、また2種以上の組合せを含んでもよい。
1つの実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1であり、好ましくは1:2〜10:0.02〜0.07、より好ましくは1:3〜7:0.02〜0.05である。この例において、水性液剤は、更に、ホウ酸及びホウ砂を含む(浸透圧比:0.9〜1.1、pH:6.7〜7.5)。
本発明の水性液剤の粘度は、限定するものではないが、配合された水溶性高分子によって付与される。1つの実施形態において、本発明の水性液剤の粘度は、少なくとも1種の水溶性高分子の配合によって調整される。1つの実施形態において、本発明の水性液剤の粘度は、CMC及び/又はその塩の配合によって調整される。他の実施形態において、本発明の水性液剤の粘度は、CMC及び/又はその塩と本明細書に記載の他の水溶性高分子との組合せの配合によって調整される。
本発明の水性液剤の粘度安定性の程度は、水性液剤を60℃で4週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該4週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出される。1つの実施形態において、水性液剤を60℃で4週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該4週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、80%以上である。該粘度安定性は、好ましくは83%以上、より好ましくは85%以上、更により好ましくは90%以上、最も好ましくは92%以上である。
1つの実施形態において、粘度低下抑制の程度は、ブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を配合した水溶性高分子含有水性液剤についての粘度安定性と、ブリモニジン及び/又はその塩もクロルヘキシジングルコン酸塩も配合していないこと除いて同一の水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度安定性との差で表される。当該粘度低下抑制の程度は、10%以上、12%以上、15%以上又は20%以上であることが好ましい。
本発明の水性液剤の製剤形態は、限定するものではないが、眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用等、様々な用途の局所投与製剤が挙げられる。1つの実施形態として、本発明の水性液剤は眼科用、歯科用、耳鼻科用、皮膚科用であり、好ましくは眼科用である。
1つの実施形態において、本発明の水性液剤は、緑内障を治療するためのものである。
本発明の水性液剤は、前記成分の他に、必要に応じて、防腐剤又は保存剤(クロルヘキシジングルコン酸塩以外)、緩衝剤、キレート剤、清涼化剤、等張化剤などの任意の添加剤を更に含有してもよい。
1つの実施形態において、水性液剤は、ブリモニジン及び/又はその塩以外に、本発明の効果を妨げない範囲で、緑内障に対して治療効果を示す他の薬理成分を含んでもよい。このような他の薬理成分としては、例えば、タフルプロスト、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストンなどのプロスタグランジン類;ピロカルピン塩酸塩などの副交感神経刺激薬;ジスチグミン臭化物などの抗コリンエステラーゼ薬;ジピベフリン塩酸塩などの交感神経刺激薬;チモロールマレイン酸塩などのβ遮断剤;ベタキソロール塩酸塩などのβ1遮断薬;ニプラジロール、レボブノロール塩酸塩などのα1・β遮断薬;ブナゾシン塩酸塩などのα1遮断薬が挙げられる。これらの薬理成分は、1種単独で使用してもよく、また2種以上を組み合わせて配合してもよい。
本発明の水性液剤のpHについては、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、pHは6.7〜7.5であるが、より粘度安定性を向上させるという観点からは、好ましくはpH6.7〜7.3、より好ましくはpH6.9〜7.1、更に好ましくはpH7.0である。
本発明の水性液剤の浸透圧については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、浸透圧は250〜350ミリオスモルである。また、本発明の水性液剤の浸透圧比については、目的とする用途に適用可能であることを限度として特に制限されない。例えば眼粘膜に適用される場合、浸透圧比は0.85〜1.15である。より粘度安定性を向上させるという観点からは、好ましくは浸透圧比0.9〜1.1、更に好ましくは浸透圧比1.0である。浸透圧は、常法に従って調整される。1つの実施形態において、浸透圧は、水性液剤に等張化剤として薬学上許容される塩を配合することにより調整される。
点眼剤は、限定するものではないが、1回数滴を、1日1回又は複数回点眼される。1つの実施形態において、点眼剤は、1回1滴を1日2回点眼される。点眼剤は、用法及び用量に応じて配合される各成分の濃度は適宜設定される。
本発明の第2の態様は、水溶性高分子(例えばCMC及び/又はその塩)を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び/又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を共存させる工程を含む、水性液剤の粘度低下を抑制する方法に関する。
本発明の第3の態様は、水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含有する粘度低下抑制剤に関する。
本発明の第4の態様は、ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子及びクロルヘキシジングルコン酸塩を、薬学上許容される水性媒体に混合する工程を含む、水性液剤の製造方法に関する。「薬学上許容される水性媒体」は、眼への局所適用に使用可能な水性媒体を意味し、限定するものではないが、精製水であってよい。1つの実施形態において、前記配合工程は、水溶性高分子(例えばCMC)と精製水を配合し、次いで、ブリモニジン及び/又はその塩、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を配合してもよい。前記製造方法は、限定するものではないが、追加の添加成分を配合する工程を更に含んでよい。前記製造方法は、限定するものではないが、滅菌処理する工程を更に含んでよい。1つの実施形態において、滅菌処理はフィルター濾過である。
本発明の第5の態様は、ブリモニジン及び/又はその塩を含有する水性液剤中に、水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを共存させる工程を含む、水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量低下を抑制する方法に関する。
1つの実施形態において、水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量低下を抑制する方法は、ブリモニジン及び/又はその塩と水溶性高分子とを含有する水性液剤に、クロルヘキシジングルコン酸塩を配合して、ブリモニジン及び/又はその塩と水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを水性液剤中に共存させることを含む。
1つの実施形態において、含有量低下抑制の程度は、保管後の水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量を、保管前の当該水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量で除して算出される値で表すことができる([保管後の水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量]/[保管前の水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量]×100)。当該含有量低下抑制の程度は、98%以上、好ましくは98.5%以上、より好ましくは99%以上である。
第5の態様の1つ実施形態として、水性液剤中のブリモニジン及び/又はその塩の「含有量低下抑制剤」又は「安定化剤」であって、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含む前記含有量低下抑制剤又は安定化剤が提供される。前記含有量低下抑制剤又は安定化剤は、限定するものではないが、液体又は固体(例えば粉剤又は錠剤)の形態であってよい。前記粉剤又は錠剤は、常法により製造することができる。1つの実施形態において、含有量低下抑制剤又は安定化剤は、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有している。
本発明の第6の態様は、水溶性高分子を含有する水性液剤に、ブリモニジン及び/又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを共存させる工程を含む、水溶性高分子を含む水性液剤におけるpHの安定化方法を提供する。
1つの実施形態において、水溶性高分子を含む水性液剤におけるpHの安定化方法は、
水溶性高分子を含有する水性液剤中に、ブリモニジン及び/又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合して、ブリモニジン及び/又はその塩と水溶性高分子とクロルヘキシジングルコン酸塩とを水性液剤中に共存させることを含む。
本発明のpHの安定化方法において、水溶性高分子の濃度は、限定するものではないが、例えば0.1w/v%〜5w/v%であり、好ましくは1w/v%〜5w/v%であり、より好ましくは2w/v%〜4w/v%である。
1つの実施形態において、本発明の水性液剤における、ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜50:0.01〜0.1であり、好ましくは1:10〜50:0.02〜0.07、より好ましくは1:20〜40:0.02〜0.05である。この例において、水性液剤は、更に、ホウ酸及びホウ砂を含む(浸透圧比:0.9〜1.1、pH:6.7〜7.5)。
1つの実施形態において、pHの安定化の程度は、60℃にて2週間保管した後の水性液剤のpHと、保管前の当該水性液剤のpHとの差で表すことができる。当該pH安定化の程度は、pHの差が1.0以内、好ましくは0.5以内、より好ましくは0.3以内である。
第6の態様の1つの実施形態として、水溶性高分子を含む水性液剤用の「pHの安定化剤」であって、ブリモニジン及び/又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とのいずれか一方又は両方を含有するpHの安定化剤が提供される。前記pHの安定化は、限定するものではないが、液体又は固体(例えば粉剤又は錠剤)の形態であってよい。前記粉剤又は錠剤は、常法により製造することができる。1つの実施形態において、pHの安定化剤は、ブリモニジン及び/又はその塩とクロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有する。
本発明の第7の態様は、ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤を、その必要のある対象の眼に投与することを含む、緑内障の治療方法を提供する。
1つの実施形態において、ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤は、点眼により、その必要のある対象者の眼に投与される。
[水性液剤の調製]
表1に示す処方に従って、水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH7.0に調整した。
CMC(カルボキシメチルセルロースナトリウム): 第一工業製薬(株)製
クロルヘキシジングルコン酸塩: 大日本住友製薬(株)製
0.22μmフィルターで濾過した水性液剤5mLを、5mL容の無色ガラスアンプルに充填した。各ガラスアンプルを卓上恒温恒湿器(NST−80、ナガノサイエンス(株))に入れ、遮光条件下、60℃で4週間保管した。
水性液剤の粘度[mPa・s]は、日局一般試験法に定める粘度測定法 第2法 回転粘度計法(TVE−25形粘度計(コーンプレート)、TVE−25L、東機産業(株))に従って、25℃、回転速度50rpmにて測定した。なお、コーンロータは0.8°×R24(ロータコード:00)を用いた。粘度測定は、前記加速劣化試験の前後に実施した。水性液剤の粘度安定性(%)を下記式に従って算出した。
[数1]
粘度安定性[%]=保管後の水性液剤の粘度[mPa・s]/保管前の水性液剤の粘度[mPa・s]×100
得られた粘度安定性の結果を表1に示す。CMCを含有する水性液剤(01処方)の粘度は、加速劣化試験前は5.681[mPa・s]であり、加速劣化試験後は3.956[mPa・s]であった。01処方の粘度安定性は69.6%(=3.956[mPa・s]/5.681[mPa・s]×100)であり、70%を下回った。
本発明の水性液剤の具体的態様として、表2〜5に示す組成の水性液剤が挙げられる。なお、表2〜5において、各含有成分の含有量の単位は「g」である。
[水性液剤の調製]
表6に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH7.0に調整した。
PVA(ポリビニルアルコール): 日本合成化学工業(株)製
HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース): 信越化学工業(株)製
クロルヘキシジングルコン酸塩: 大日本住友製薬(株)製
試験例1と同様に操作した。
得られた粘度安定性の結果を表6に示す。HPMCを含有する水性液剤である07処方の粘度安定性は、84.3%(=3.769[mPa・s]/4.473[mPa・s]×100)であった。一方、HPMCを含有する水性液剤に更にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を含有した水性液剤である08処方及び09処方の粘度安定性は、それぞれ91.7%(=3.898[mPa・s]/4.251[mPa・s]×100)及び91.6%(=3.792[mPa・s]/4.141[mPa・s]×100)であった。08処方及び09処方の粘度安定性は90%を上回った。これらの結果は、HPMCを含有する水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合すると、優れた粘度安定性を付与すること示している。
表7に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH7.0に調整した。
HA(ヒアルロン酸ナトリウム): 生化学工業(株)製
クロルヘキシジングルコン酸塩: 大日本住友製薬(株)製
調製した水性液剤5mLを、5mL容の無色ガラスアンプルに充填した。各ガラスアンプルを卓上恒温恒湿器(NST−80、ナガノサイエンス(株))に入れ、遮光条件下、60℃で2週間保管した。
試験例1と同様に操作した。
得られた粘度安定性の結果を表7に示す。HAを含有する水性液剤である11処方の粘度安定性は、75.4%(=1.518[mPa・s]/2.014[mPa・s]×100)であった。一方、HAを含有する水性液剤に更にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を含有した水性液剤である12処方の粘度安定性は、93.0%(=1.905[mPa・s]/2.049[mPa・s]×100)であった。これらの結果は、HAを含有する水性液剤において、ブリモニジン酒石酸塩とクロルヘキシジングルコン酸塩とを配合すると、優れた粘度安定性を付与すること示している。
表8に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH7.0に調整した。
CMC(カルボキシメチルセルロースナトリウム): 第一工業製薬(株)製
HPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース): 信越化学工業(株)製
PVA(ポリビニルアルコール): 日本合成化学工業(株)製
HA(ヒアルロン酸ナトリウム): 生化学工業(株)製
クロルヘキシジングルコン酸塩: 大日本住友製薬(株)製
各水性液剤5mLを、5mL容のポリエチレン容器に充填して密封し、60℃で2週間暗所に保管した。
保管後の水性液剤を下記条件でHPLCに供し、ブリモニジンの含有量を分析した。
・試料溶液の作製
各水性液剤を2mL正確に量り、精製水を加えて正確に20mLとし、試料溶液とした。
・標準溶液の作製
ブリモニジン酒石酸塩標準品を10mg精密に量り、精製水を加えて正確に100mLとし、標準溶液とした。
・液体クロマトグラフィーによる測定
試料溶液及び標準溶液25μLにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより測定を行った。
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム:Symmetry C18、3.5μm、Φ4.6mm×150mm、Waters Corporation製
カラム温度:40℃
面積測定時間:60分
移動相A:4.3mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル(容積比:84/8/8)の混液
移動相B:4.3mMリン酸水溶液/メタノール/アセトニトリル(容積比:40/30/30)の混液
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比率を表9に示すように変えて直線濃度勾配制御する。
洗浄液:アセトニトリル/水(容積比:1/1)の混液
注入量:25μL
流量:1.0mL
得られた結果を表10に示す。ブリモニジン酒石酸塩及び水溶性高分子であるCMC、HPMC、PVAまたはHAを配合した各処方(13処方、15処方、17処方、19処方)と、これらにクロルヘキシジングルコン酸塩を加えた処方(14処方、16処方、18処方、20処方)とを比較すると、クロルヘキシジングルコン酸塩を加えた処方の方が、高い残存率[%](=[保管後の水性液剤におけるブリモニジン及び/又はその塩の含有量]/[保管前のブリモニジン及び/又はその塩の含有量]×100)を示した。これらの結果は、ブリモニジン酒石酸塩及び水溶性高分子を含有する水性液剤に、クロルヘキシジングルコン酸塩を配合することにより、ブリモニジンの分解が抑制され、優れた安定性を示すブリモニジン及び/又はその塩を含有する水性液剤が提供できることを示している。
表10に示す処方に従って水性液剤を調製した。各水性液剤は適量の塩化ナトリウムを添加することで等張化し、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いてpH7.0に調整した。
PVP(ポリビニルピロリドン): BASFジャパン(株)製
試験例3と同様に操作した。
水性液剤のpHはガラス電極を用いてpH計により測定した。
得られた結果を表10に示す。PVPを含有する水性液剤である21処方では、60℃で2週保管することによって、pHの低下が認められた。これに反して、PVPを含有する水性液剤に更にブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸を配合した水性液剤である22処方では、pHの低下が抑制されていた。これらの結果は、水溶性高分子を含有する水性液剤に、ブリモニジン酒石酸塩及びクロルヘキシジングルコン酸塩を配合することにより、pHの優れた安定性を有する水性液剤が提供できることを示している。
Claims (13)
- ブリモニジン及び/又はその塩、水溶性高分子、及びクロルヘキシジングルコン酸塩を含有する水性液剤であって、
ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.05w/v%〜0.2w/v%であり、水溶性高分子の含有量が0.05w/v%〜3w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.001w/v%〜0.01w/v%であり、
該水溶性高分子が、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、及び天然高分子化合物から選択される1種又は2種以上の組合せを含む、水性液剤。 - ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1である、請求項1に記載の水性液剤。
- 該ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される1種又は2種の組合せを含み、
該セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種又は2種以上の組合せを含み、
該天然高分子が、キサンタンガム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選択される1種又は2種の組合せを含む、請求項1又は2に記載の水性液剤。 - 水性液剤を60℃で4週間保管した後の該水性液剤の粘度を当該4週間保管する前の該水性液剤の粘度で除して算出した粘度安定性が、90%以上である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 該水性液剤が眼科用である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 該眼科用の水性液剤が点眼剤である、請求項5に記載の水性液剤。
- 緑内障を治療するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の水性液剤。
- 水性液剤の粘度低下を抑制する方法であって、水溶性高分子を含有する水性液剤中にブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を共存させる工程を含み、ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.05w/v%〜0.2w/v%であり、水溶性高分子の含有量が0.05w/v%〜3w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.001w/v%〜0.01w/v%であり、
該水溶性高分子が、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、及び天然高分子化合物から選択される1種又は2種以上の組合せを含む、粘度低下を抑制する方法。 - ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1である、請求項8に記載の方法。
- 該ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される1種又は2種の組合せを含み、
該セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種又は2種以上の組合せを含み、
該天然高分子が、キサンタンガム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選択される1種又は2種の組合せを含む、請求項8又は9に記載の方法。 - 水溶性高分子を含有する水性液剤の粘度低下を抑制するための、ブリモニジン及び/又はその塩と、クロルヘキシジングルコン酸塩との両方を含有する粘度低下抑制剤であって、
水溶性高分子の濃度が0.05w/v%〜3w/v%となるように用いられ、
ブリモニジン及び/又はその塩の含有量が0.05w/v%〜0.2w/v%であり、クロルヘキシジングルコン酸塩の含有量が0.001w/v%〜0.01w/v%となるように配合され、
該水溶性高分子が、ポリビニル系高分子化合物、セルロース系高分子化合物、及び天然高分子化合物から選択される1種又は2種以上の組合せを含む、粘度低下抑制剤。 - ブリモニジン及び/又はその塩と、水溶性高分子と、クロルヘキシジングルコン酸塩との重量比が1:1〜15:0.01〜0.1となるように配合される、請求項11に記載の粘度低下抑制剤。
- 該ポリビニル系高分子化合物が、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される1種又は2種の組合せを含み、
該セルロース系高分子化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される1種又は2種以上の組合せを含み、
該天然高分子が、キサンタンガム、及びコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる群より選択される1種又は2種の組合せを含む、請求項11又は12に記載の粘度低下抑制剤。
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