JP6680492B2 - 細胞分析装置および細胞分析方法 - Google Patents
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Description
(5)本発明の第5の観点に係る細胞分析方法は、体液を含む測定試料に光を照射し、光が照射された測定試料中の細胞から得られる前方散乱光を検出し、検出した前方散乱光信号の強度および幅により生成した細胞の分布情報に基づいて、少なくとも白血球、マクロファージおよび中皮細胞から、凝集腫瘍細胞を分離して計数し、体液中の腫瘍細胞に関する情報を出力する。
(6)本発明の第6の観点に係る細胞分析方法は、体液を含む測定試料に光を照射し、光が照射された測定試料中の細胞から得られる蛍光および前方散乱光を検出し、検出した蛍光信号強度および前方散乱光信号強度により生成した細胞の分布情報に基づいて、少なくとも白血球、マクロファージおよび中皮細胞から、非凝集腫瘍細胞を分離して計数し、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する。
本実施形態に係る細胞分析装置1は、体液検体に含まれる白血球、マクロファージ、中皮細胞、腫瘍細胞等の有核細胞を検出し、各細胞を計数する細胞分析装置である。なお、本発明における「体液」は、血液を除く、脳髄液、腹水、胸水、滑液、腹膜透析排液等を意味する。細胞分析装置1は、図1に示されるように、測定ユニット2と、測定ユニット2の前面側に配置された搬送ユニット3と、情報処理ユニット4とを備えている。患者から採取された体液検体は、検体容器Tに収容される。複数の検体容器TがサンプルラックLに支持される。サンプルラックLが搬送ユニット3により搬送されることで、体液検体が測定ユニット2へ供給される。
本実施形態では、フォトダイオードD43、フォトダイオードD53、およびアバランシェフォトダイオードD62が、光検出部を構成している。
第1試薬中の蛍光色素は1種類であってもよいし、2種類以上であってもよい。
R1−R2−(CH2CH2O)n−H (VI)
次に、前述した構成を有する細胞分析装置を用いて体液検体中の腫瘍細胞を検出する方法について説明する。
本発明は、腫瘍細胞の種類と、それぞれの腫瘍細胞の分布図(スキャッタグラム)における分布領域との間に相関関係が存在するという知見に基づいている。本発明は、スキャッタグラムにおいて、異なる種類の腫瘍細胞がそれぞれ特異的に分布する領域を設定し、前記領域に属する細胞の数を計数し、計数された細胞数に基づいて体液中の腫瘍細胞を検出している。
前記陰性検体における腫瘍細胞の割合は0.00%であり、中皮細胞の割合は21.21%である。なお、「%」は、白血球数に対する割合を示しており、中皮細胞の割合が21.21%とは、白血球100個当たり中皮細胞が21.21個含まれていることを意味している。
前記陰性検体からは、凝集細胞検出領域および非凝集細胞検出領域のいずれにおいても腫瘍細胞が検出されない。
この検体からは、図6の(a)において太い黒矢印で示される凝集細胞検出領域において凝集腫瘍細胞が検出されている。
この検体からは、図7の(b)において太い黒矢印で示される非凝集細胞検出領域において非凝集腫瘍細胞が検出されている。
図8は、第1実施形態に係る細胞分析方法における測定ユニット2および情報処理ユニット4による処理を示すフローチャートである。第1実施形態では、腫瘍細胞のうち、凝集腫瘍細胞を検出することができる。凝集腫瘍細胞は、白血球、マクロファージおよび中皮細胞を含む有核細胞よりも大きく、前方散乱光信号強度と前方散乱光信号幅とによるスキャッタグラムにおいて、非凝集粒子が分布する領域よりも前方散乱光信号幅が大きい領域(凝集細胞検出領域)に特異的に分布している。前記領域に特異的に分布することを利用して、腫瘍細胞のうち、凝集腫瘍細胞を検出する。
ついで、CPU401は、ステップS12において、受信した信号に基づいて第1スキャッタグラムを作成する。第1スキャッタグラムは、前方散乱光信号の強度(FSC)を縦軸とし、前方散乱光信号の幅(FSCW)を横軸とするスキャッタグラムである。
ついで、CPU401は、ステップS14において、ステップS13で計数された細胞の数C1が所定値T1以上であるか否かの判定を行う。細胞の数C1が所定値T1以上であると判定される(YES)と、ステップS15に進み、CPU401は、RAM403またはハードディスク404に記憶されている判定フラグの値に1をセットする。一方、細胞の数C1が所定値T1未満であると判定される(NO)と、CPU401は、ステップS16に処理を進める。
図10は、第2実施形態に係る細胞分析方法における測定ユニット2および情報処理ユニット4による処理を示すフローチャートである。第2実施形態では、腫瘍細胞のうち、非凝集腫瘍細胞を検出することができる。非凝集腫瘍細胞は、蛍光信号強度と前方散乱光信号強度とによるスキャッタグラムにおいて、単核白血球細胞および中皮細胞の出現する領域にまたがって出現する。しかしながら、単核白血球細胞が分布する領域よりも蛍光信号強度が大きく且つ中皮細胞が分布する領域よりも蛍光信号強度が小さい領域(非凝集細胞検出領域)において特異的に分布している。前記領域に特異的に分布することを利用して、腫瘍細胞のうち、非凝集腫瘍細胞を検出する。この方法では、非凝集腫瘍細胞が単核白血球細胞および中皮細胞の出現領域のみに出現した場合には検出することができない。しかし、非凝集腫瘍細胞は非凝集細胞検出領域を中心として単核白血球細胞および中皮細胞の出現する領域にまたがって出現するため、非凝集細胞検出領域における細胞の出現数を計数することにより、体液検体中の非凝集腫瘍細胞の出現を高い特異度で検出することができる。
ついで、CPU401は、ステップS24において、ステップS23で計数された細胞の数C2が所定値T2以上であるか否かの判定を行う。細胞の数C2が所定値T2以上であると判定される(YES)と、ステップS25に進み、CPU401は、RAM403またはハードディスク404に記憶されている判定フラグの値に1をセットする。一方、細胞の数C2が所定値T2未満であると判定される(NO)と、CPU401は、ステップS26に処理を進める。
図12は、第3実施形態に係る細胞分析方法における測定ユニット2および情報処理ユニット4による処理を示すフローチャートである。第3実施形態では、腫瘍細胞のうち、凝集腫瘍細胞および非凝集腫瘍細胞のそれぞれを個別に検出することができる。すなわち、第1実施形態と同様にして凝集腫瘍細胞の検出を行い、第2実施形態と同様にして非凝集腫瘍細胞の検出を行う。このため、第3実施形態に係る細胞分析方法は、第1実施形態または第2実施形態に係る細胞分析方法よりも腫瘍細胞の検出精度を向上させることができる。また、凝集腫瘍細胞および非凝集腫瘍細胞の両方が所定数以上検出された場合を確度の高い警告(高)とし、いずれか一方の腫瘍細胞が所定数以上検出された場合をやや確度の低い警告(低)とする等、分析の信頼度に応じて警告の内容を変えてもよい。
ついで、CPU401は、ステップS34において、ステップS33で計数された細胞の数C1が所定値T1以上であるか否かの判定を行う。細胞の数C1が所定値T1以上であると判定される(YES)と、ステップS35に進み、CPU401は、RAM403またはハードディスク404に記憶されている判定フラグの値に1をセットする。一方、細胞の数C1が所定値T1未満であると判定される(NO)と、CPU401は、ステップS36に処理を進める。
ついで、CPU401は、ステップS38において、ステップS37で計数された細胞の数C2が所定値T2以上であるか否かの判定を行う。細胞の数C2が所定値T2以上であると判定される(YES)と、ステップS39に進み、ステップS39において、判定フラグが1であるか否かの判断を行う。判定フラグが1であると判断される(YES)と、ステップS40に進み、ステップS40において、CPU401は、RAM403またはハードディスク404に記憶されている判定フラグの値に2をセットする。一方、判定フラグが1ではないと判断される(NO)と、CPU401は、ステップS41に処理を進める。
また、本実施形態では、2種類の警告を発するようにしているが、1種類の警告とすることもできる。すなわち、計数された凝集腫瘍細胞および非凝集腫瘍細胞の数の少なくとも一方が所定値以上である場合に警告を発するようにしてもよい。この場合でも、凝集腫瘍細胞および非凝集腫瘍細胞のいずれか一方のみの判定により腫瘍細胞の有無の警告を行う場合と比較して、体液検体中の腫瘍細胞の有無をより正確に検出できる。
次に本発明の細胞分析方法の実施例を説明するが、本発明は、もとよりかかる実施例にのみ限定されるものではない。
[実施例1]
220の検体について、第1実施形態に係る細胞分析方法に従って、腫瘍細胞の検出を行った。検体の種類は、脳髄液、胸水であり、凝集することが考えられる腺癌を対象とした。第1試薬としてフルオセル WDFを用い、第2試薬としてライザセル WDFを用いた。目視法との比較結果を表1に示す。表1において、「1」は陽性判定(凝集腫瘍細胞あり)、「0」は陰性判定(凝集腫瘍細胞なし)を示している。
209の検体について、第2実施形態に係る細胞分析方法に従って、腫瘍細胞の検出を行った。検体の種類は、脳髄液、胸水であり、腺癌以外の腫瘍を対象とした。第1試薬としてフルオセル WDFを用い、第2試薬としてライザセル WDFを用いた。目視法との比較結果を表2に示す。
220の検体について、第3実施形態に係る細胞分析方法に従って、腫瘍細胞の検出を行った。検体の種類は、脳髄液、胸水であり、第1試薬としてフルオセル WDFを用い、第2試薬としてライザセル WDFを用いた。目視法との比較結果を表2に示す。凝集腫瘍細胞および非凝集腫瘍細胞の少なくとも一方が所定数以上検出された場合を陽性判定とした。
本発明は前述した実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲内において種々の変更が可能である。
2 :測定ユニット
3 :搬送ユニット
4 :情報処理ユニット
5 :ホストコンピュータ
21 :ハンド部
22 :検体容器セット部
23 :バーコードユニット
24 :検体吸引部
24a:ピアサ
25 :試料調製部
26 :検出部
40 :本体
41 :出力部
42 :入力部
251 :試薬容器(第1試薬)
252 :試薬容器(第2試薬)
253 :試薬容器(シース液)
401 :CPU
402 :ROM
403 :RAM
404 :ハードディスク
404a:プログラム
405 :読取装置
405a:記録媒体
406 :画像出力インターフェース
407 :入出力インターフェース
408 :通信シンターフェース
D :光学検出器
D1:フローセル
D2:シースフロー系
D3:ビームスポット形成系
D4:前方散乱光受光系
D5:側方散乱光受光系
D6:蛍光受光系
H ;ヒータ
L :サンプルラック
T :検体容器
Claims (18)
- 体液を含む測定試料を流すためのフローセルと、
前記フローセルを流れる前記測定試料に光を照射する光照射部と、
光が照射された前記測定試料中の細胞から生じる前方散乱光を検出する光検出部と、
前記光検出部において検出された前方散乱光信号に基づいて前記体液中の細胞を検出する解析部と、
出力部と、を備え、
前記解析部は、前方散乱光信号強度および前方散乱光信号幅に基づいて、体液中の凝集腫瘍細胞に関する情報を前記出力部に出力する、細胞分析装置。 - 前記解析部は、
白血球細胞の分布領域よりも前方散乱光信号強度および前方散乱光信号幅が大きい凝集細胞検出領域に属する細胞数を計数し、
計数された前記凝集細胞検出領域に属する細胞数の情報に基づいて、体液中の凝集腫瘍細胞に関する情報を前記出力部に出力する、請求項1に記載の細胞分析装置。 - 前記フローセルは、体液中の有核細胞の核酸を蛍光染色した測定試料を流し、
前記光検出部は、光が照射された前記測定試料中の細胞から生じる蛍光を検出し、
前記解析部は、蛍光信号強度および前方散乱光信号強度に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を前記出力部に出力する、請求項1または2に記載の細胞分析装置。 - 前記解析部は、
蛍光信号強度が白血球細胞の分布領域と中皮細胞の分布領域の間の領域に位置する非凝集細胞検出領域に属する細胞数を計数し、
計数された前記非凝集細胞検出領域に属する細胞数に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を前記出力部に出力する、請求項3に記載の細胞分析装置。 - 前記体液中の赤血球を溶血させた測定試料を調製する試料調製部を更に備える、請求項1乃至4の何れか一項に記載の細胞分析装置。
- 前記試料調製部は、前記体液中の有核細胞の核酸を蛍光染色した測定試料を調製する、請求項5に記載の細胞分析装置。
- 体液中の有核細胞の核酸を蛍光染色した測定試料を流すためのフローセルと、
前記フローセルを流れる前記測定試料に光を照射する光照射部と、
光が照射された前記測定試料中の細胞から生じる蛍光および前方散乱光を検出する光検出部と、
前記光検出部において検出された蛍光信号および前方散乱光信号に基づいて前記体液中の細胞を検出する解析部と、
出力部と、を備え、
前記解析部は、蛍光信号強度および前方散乱光信号強度に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を前記出力部に出力する、細胞分析装置。 - 前記解析部は、
蛍光信号強度が白血球細胞の分布領域と中皮細胞の分布領域の間の領域に位置する非凝集細胞検出領域に属する細胞数を計数し、
計数された前記非凝集細胞検出領域に属する細胞数の情報に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を前記出力部に出力する、請求項7に記載の細胞分析装置。 - 体液を含む測定試料に光を照射し、
光が照射された前記測定試料中の細胞から生じる前方散乱光を検出し、
前方散乱光信号強度および前方散乱光信号幅に基づいて、体液中の凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する細胞分析方法。 - 白血球細胞の分布領域よりも前方散乱光信号強度および前方散乱光信号幅が大きい凝集細胞検出領域に属する細胞数を計数し、
計数された前記凝集細胞検出領域に属する細胞数の情報に基づいて、体液中の凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する、請求項9に記載の細胞分析方法。 - 体液中の赤血球を溶血させて測定試料を調製する、請求項9または10に記載の細胞分析方法。
- 前記測定試料中の細胞から生じる蛍光を検出し、
蛍光信号強度および前方散乱光信号強度に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する、請求項11に記載の細胞分析方法。 - 蛍光信号強度が白血球細胞の分布領域と中皮細胞の分布領域の間の領域に位置する非凝集細胞検出領域に属する細胞数を計数し、
計数された前記非凝集細胞検出領域に属する細胞数の情報に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する、請求項12に記載の細胞分析方法。 - 体液中の有核細胞の核酸を蛍光染色して測定試料を調製する、請求項12または13に記載の細胞分析方法。
- 体液中の有核細胞の核酸を蛍光染色した測定試料を調製し、
前記測定試料に光を照射し、
前記測定試料中の細胞から発せられた蛍光および前方散乱光を検出し、
蛍光信号強度および前方散乱光強度に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する細胞分析方法。 - 蛍光信号強度が白血球細胞の分布領域と中皮細胞の分布領域の間の領域に位置する非凝集細胞検出領域に属する細胞数を計数し、
計数された前記非凝集細胞検出領域に属する細胞数の情報に基づいて、体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する、請求項15に記載の細胞分析方法。 - 体液を含む測定試料に光を照射し、
光が照射された前記測定試料中の細胞から得られる前方散乱光を検出し、
検出した前方散乱光信号の強度及び幅により生成した細胞の分布情報に基づいて、少なくとも白血球、マクロファージおよび中皮細胞から、凝集腫瘍細胞を分離して計数し、
体液中の凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する、細胞分析方法。 - 体液を含む測定試料に光を照射し、
光が照射された前記測定試料中の細胞から得られる蛍光および前方散乱光を検出し、
検出した蛍光信号強度および前方散乱光信号強度により生成した細胞の分布情報に基づいて、少なくとも白血球、マクロファージおよび中皮細胞から、非凝集腫瘍細胞を分離して計数し、
体液中の非凝集腫瘍細胞に関する情報を出力する、細胞分析方法。
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