JP6676088B2 - 質量分析によってエストロンを検出するための方法 - Google Patents
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Description
期の調節を担う。エストロンは、閉経期を経た女性でエストロゲンレベルを決定するために測定され得る。卵巣、精巣または副腎のガンを有し得る男性または女性でも測定され得る。閉経前の女性ではエストロンのレベルは一般にエストラジオールのレベルと平行である。閉経期の後、エストロンのレベルは、おそらく、アンドロステンジオンのエストロンへの変換の増大に起因して増大する。
J.M. Wallace,John Wiley & Sons,Inc.,(2000);An Introduction to Turbulent Flow,Jean Mathieu & Julian Scott,Cambridge University Press(2001))。
and Apparatus for Tandem Mass Spectrometry」と題された同第6,107,623号、「DNA Diagnostics Based On Mass Spectrometry」と題された同第6,268,144号、「Surface−Enhanced Photolabile Attachment And Release For Desorption And Detection Of Analytes」と題された同第6,124,137号、Wright et al.,Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2:264〜76(1999);ならびにMerchantおよびWeinberger,Electrophoresis 21:1164〜67(2000)を参照のこと。
中の気相イオン化は、極性の低い種を分析するためにはESIよりも有効であり得る。
、質量分析の形態であって、分子Mの光イオン化の機構が、光吸収および電子入射であって分子イオンM+を形成する形態を指す。光エネルギーは典型的にはイオン化電位のすぐ上なので、分子イオンは解離を受けにくい。多くの場合、クロマトグラフィーの必要なしにサンプルを分析することが可能であり得、従って時間および費用がかなり節約される。水蒸気またはプロトン性溶媒の存在下では、分子イオンは、Hを抽出してMH+を形成し得る。これは、Mが高いプロトン親和力を有する場合に生じる傾向である。これは、定量の精度には影響しない。なぜならM+およびMH+の合計は、一定であるからである。プロトン性溶媒における薬物化合物は、通常MH+として観察されるが、非極性化合物、例えば、ナフタレンまたはテストステロンは通常は、M+を形成する。Robb,D.B.,Covey,T.R.およびBruins,A.P.(2000):例えば、Robb
et al.,Atmospheric pressure photoionization:An ionization method for liquid chromatography−mass spectrometry.Anal.Chem.72(15):3653〜3659を参照のこと。
ンは、質量分析の前に誘導体化されない。特定の好ましい実施形態では、この方法は、エストロン前駆イオンの1つ以上の断片イオンを作製する工程をさらに含んでいてもよく、ここでこの断片イオンの少なくとも1つが145.03±0.5の質量/電荷比を有する。いくつかの好ましい実施形態では、この方法は、体液サンプル中に存在し得るタンパク質由来の遊離エストロンに対して十分な量で体液サンプルに対して試薬を添加する工程を含み得る。関連の好ましい実施形態では、この方法は、体液サンプルを酸性化する工程;好ましくはイオン化の前に酸性化する工程;さらに好ましくは精製の前に酸性化する工程;好ましくはギ酸を用いて酸性化する工程を含み得る。特に好ましい実施形態では、この体液サンプルは血清、血漿または尿である。
い実施形態では、質量分析計で検出可能な内部エストロン標準イオンは、273.06±0.5、147.07±0.5および145.04±0.5の質量/電荷比を有するイオンからなる群より選択される。特に好ましい実施形態では、内部エストロン標準の前駆イオンは、273.06±0.5の質量/電荷比を有し;かつ1つ以上の断片イオンは、147.07±0.5および145.04±0.5の質量/電荷比を有しているイオンからなる群より選択される。
の存在または量に関連付ける。
サンプル中の他の成分(例えば、タンパク質)に対してエストロンを富化するために用いられ得る方法としては、例えば、濾過、遠心分離、薄層クロマトグラフィー(TLC)、電気泳動、例えば、キャピラリー電気泳動、アフィニティ分離、例えば、イムノアフィニティー分離、抽出方法、例えば、酢酸エチル抽出およびメタノール抽出、ならびにカオトロピック剤の使用または上記の任意の組み合わせなどが挙げられる。
よい。特定の実施形態では、このタンパク質沈殿、例えば、アセトニトリルタンパク質沈殿などの使用によって、HPLCおよび質量分析の前の高乱流液体クロマトグラフィー(HTLC)または他のオンライン抽出の必要性が省略される。このような実施形態によれば、この方法は、(1)目的のサンプルのタンパク質沈殿を行う工程;および(2)オンライン抽出または高乱流液体クロマトグラフィー(HTLC)を用いることなくHPLC−質量分析計に上清を直接ロードする工程を含む。
以上の工程は、オンラインで、自動的な方式で行ってもよい。例えば、一実施形態では、工程(i)〜(v)をオンラインで自動方式で行う。別法では、イオン化および検出の工程はオンラインで工程(i)−(v)に従って行う。
ポリマーベースのカラム(60μmの粒子、50×1.0mmのカラム、100Åの細孔)を用いる。関連の好ましい実施形態では、親水性のエンドキャップを備える、Phenomenex IncのSynergi Polar−RP(登録商標)エーテル連結フェニル、分析カラム(4μmの粒子、150×2.0mmのカラム、80Åの細孔)を用いる。特定の好ましい実施形態では、HTLCおよびHPLCは、移動相としてHPLC等級の超純水および100%のメタノールを用いて行う。
種々の実施形態では、試験サンプル中に存在するエストロンを当業者に公知の任意の方法によってイオン化してもよい。質量分析は、質量分析計を用いて行い、この質量分析計には、さらなる分析のために断片化されたサンプルをイオン化し、荷電された分子を作製するためのイオン源を備える。例えば、サンプルのイオン化は、電子イオン化、化学的イオン化、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、光子イオン化、大気圧化学イオン化(APCI)、光イオン化、大気圧光イオン化(APPI)、高速原子衝撃(FAB)、液体二次イオン化(LSI)、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI)、フィールド・イオン化、フィールド・デソープション、熱スプレー/プラズマスプレーイオン化、表面増強レーザー脱離イオン化(SELDI)、誘導結合プラズマ(ICP)および粒子ビームイオン化によって行ってもよい。当業者は、イオン化方法の選択は、測定されるべき分析物、サンプルの種類、検出器の種類、正対負のモードの選択などに基づいて決定できることを理解するであろう。
g mode)(SIM)を用いる)、あるいはイオンは、走査モード、例えば、多重反応モニタリング(multiple reaction monitoring)(MRM)または選択反応モニタリング(selected reaction monitoring)(SRM)を用いて検出してもよい。好ましくは、質量対電荷比は、四重極アナライザーを用いて決定される。例えば、「四重極(quadrupole)」または「四重極イオントラップ(quadrupole ion trap)」装置では、振動高周波電界中のイオンは電極間で印加されるDC電位、RFシグナルの振幅および質量/電荷比に対して比例する力を受ける。この電圧および振幅は、特定の質量/電荷比を有しているイオンのみが四重極の長さを移動するが、他の全てのイオンは偏向されるように選択され得る。従って、四重極装置は、「質量フィルター」として、および「質量検出器」として両方で、この装置に注入されたイオンのために作用し得る。
を関連付けるための多数の他の方法が当業者に周知である。
のイオンのピークに基づいた較正標準曲線を用いて、元の分析物、例えば、エストロンの絶対量に変換してもよい。
血液は、添加物なしでVacutainer中に収集して、室温、18〜25℃で30分間凝固させた。全体的な溶血、脂肪血症および/または黄疸を呈したサンプルは除外した。
913−1000または等価物)を用いて、1mg/mLのd4−エストロンストック標
準(2,4,16,16−d4エストロン)を調製し、これを用いて1,000,000
pg/mLの中間体ストック標準を重水素化メタノールで調製した。このd4−エストロ
ン中間体ストック標準を用いて、DI水中で5000pg/mLの作業用d4−エストロ
ン内部標準を調製した。1mLのd4−エストロン中間ストック標準を、200mLのメ
スフラスコでDI水を用いて容積希釈した。
液体クロマトグラフィー(LC)サンプルは、200μLの標準、コントロール、または患者サンプルを96−ウェルのプレートにピペッティングすることによって準備した。さらに、300μLの20%ギ酸を、各々のウェルに約11%(V/V)の最終濃度で与えた。最終的に、50μLの5000pg/mLのd4−エストロン標準を各々のウェル
に添加した。このサンプルをLCの前に30分間室温でインキュベートした。
Extractionカラム)中に75μLの上記で調製したサンプルを自動的に注入
した。サンプルを高い流速でロードして(5mL/分、ローディング試薬100%DI水)、抽出カラムの内側に乱流を形成した。この乱流によって、カラム中の大きい粒子に対するエストロンの最適化結合、および残りのタンパク質および砕片の廃棄物への通過を確実にした。
MS/MSは、Finnigan TSQ Quantum Ultra MS/MSシステム(Thermo Electron Corporation)を用いて行った。全てがThermoElectronの以下のソフトウェアプログラムを、本明細書に記載の実施例に用いた:Tune Master V1.2、またはそれより新しいもの、Excalibur V2.0 SR1、またはそれより新しいもの、TSQ Quantum 1.4またはそれより新しいもの、LCQuan V2.5 SUR1またはそれより新しいもの、およびXReport 1.0またはそれより新しいもの。分析HPLCカラムを出ていく液体の溶媒/分析物は、Thermo Finnigan MS/MSアナライザーの加熱されたネブライザー界面に流れた。その溶媒/分析物混合物を、界面の加熱配管中で蒸気に変換した。噴霧された溶媒中の分析物を、界面のコロナ放電針によってイオン化し、これによって噴霧された溶媒/分析物混合物に電圧を印加した。
3つの品質管理(QC)プールをチャコール剥離血清から調製して、25、200および800pg/mLの濃度までエストロンでスパイクした。
エストロンのゼロ標準を、10個の複製で行って、測定された値の方がそれにともなう不確実度よりも大きいポイントである、アッセイの検出限界を決めた。LODは、ゼロ濃度からの2標準偏差(SD)として適宜決定した。ゼロ標準についての得られたピーク面積比を統計学的に分析し、ここでは0.014の平均値および0.004のSDであった。エストロンのアッセイのLODは2.0pg/mLであった。
アッセイ中のエストロン検出の直線性を確立するため、ゼロ標準に割り当てた1つのブランク、および10個のスパイクした血清標準を調製して、5つの別の日に分析した。5つの連続試行からの二次回帰で0.995以上の相関係数が得られ、ここでは±20%の精度で10〜2000pg/mLの定量可能な線形範囲が明らかになった。
基質特異性は、水、剥離血清およびBiocell正常ヒト血清を用いて評価して、患者サンプルが線形の方式で希釈できるか否かを決定した。中間のコントロール(MC)および高いコントロール(HC)を2倍および4倍希釈した。このサンプルは、較正実施後に二連で行った。精度は以下のとおりであった:
、除外される物質が本明細書に特に引用されるか否かにかかわらず、その属からなんらかの対象を取り除く。
Claims (7)
- 体液サンプル中のエストロンの量を決定するための方法であって:
(a)前記体液サンプル中に存在し得るタンパク質由来の遊離のエストロンに対して十分な量で試薬を用いて前記体液サンプルを酸性化する工程;
(b)前記体液サンプルからエストロンを液体クロマトグラフィーによって精製する工程;
(c)前記体液サンプルから精製されたエストロンをイオン化して、タンデム型質量分析によって検出可能な1つ以上のイオンを生成する工程;及び
(d)エストロンイオンの量を負のイオンモードのタンデム型質量分析によって検出して、エストロンイオンの量を前記体液サンプル中のエストロンの量に対して関連付ける工程を含み、
前記エストロンイオンは1つ以上のエストロン前駆イオンの断片イオンを含み、少なくとも1つの前記断片イオンが143.02±0.5の質量/電荷比を有し、
500pg/mL以下の定量限界を有する、方法。 - 酸性化試薬が、ギ酸である、請求項1記載の方法。
- 前記エストロンイオンが、269.07±0.5及び145.03±0.5の質量/電荷比を有するイオンからなる群から選択される1つ以上のイオンを含む、請求項1又は2記載の方法。
- 前記エストロンが、質量分析前には誘導体化されない、請求項1記載の方法。
- 前記液体クロマトグラフィーが、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)であり、
前記精製工程が、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の前にさらに高乱流液体クロマトグラフィー(HTLC)を任意に含む、請求項1又は3−4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記体液サンプル中に存在するグルクロン酸化エストロン及び非グルクロン酸化エストロンの両方が検出及び測定される、請求項1又は3−5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液サンプルが血清、血漿又は尿である、請求項1又は3−6のいずれか一項に記載の方法。
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