JP6655652B2 - 微小流体装置、方法および応用 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第S/N 61/561,007号(2011年11月17日出願)に基づく優先権を主張しており、その対象を言及することによってその全体を本明細書に組み込む。
本発明の分野
本発明の態様は、生物学の分野を対象とする。より具体的には、本発明の態様は、分子生物学の研究において、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルを処理するのに使用する系を対象とする。
組織学の一面は、その後の試験または研究のために、組織を腐敗させずに保存することに依存している。このような組織は、しばしば、組織の自己分解および/または腐敗の双方から腐敗を防ぐ化学薬品(しばしばホルマリン溶液)でそれらを処理することによって保存される。化学固定剤はまた、組織のタンパク質のアミン基間に化学架橋を導入することによって、組織の構造を保存し得る。同組織は、次いでより簡便にそれらを固相で貯蔵し、かつ、より確実に顕微鏡試験するための固定化された組織の薄いスライスを得るために、炭化水素マトリックス(しばしばパラフィン蝋)に埋め込まれる。このように保存された組織は、一般に、ホルマリン固定パラフィン包埋(formalin fixed paraffin embedded (FFPE))と呼ばれる。分子生物学の導入で、FFPE組織は、顕微鏡分析の目的のためのみならず、組織中に保存された遺伝的物質の試験のためにもしばしば興味深い。このような場合において、パラフィン蝋は、組織から取り除かれる必要があり、固定剤から生じた架橋は、FFPE組織から遺伝的物質を分離して、組織の分子生物学的試験に必要とされる化学に適合させるために、戻す必要がある。FFPE組織サンプルは、従来は、包埋組織サンプルをキシレン溶液中に入れることによって、パラフィン蝋から脱蝋される。パラフィン蝋はキシレンに溶解し、その後、組織サンプルは、キシレンから取り出され、連続希釈工程で、エタノール/キシレン混合物で再水和される。あるいは、キシレンを組織サンプルにスプレーし、新しいキシレンを組織サンプルに適用したとき、溶解したパラフィンを“洗い流せ”る。キシレンはサンプルの脱蝋に有効な溶媒であるが、組織処理工程に導入すると、分子生物学に用いられる化学を困難にする。すなわち、それは、研究技術者にとって、扱うのに有害な化学薬品であり(一般的に換気フードと特別な廃液廃棄手段を必要とする)、その有機的性質は、多くの水性緩衝液工程自動化を困難とする。キシレンを使用しないパラフィン蝋の除去を達成できる系は有益である。さらに、次の核酸アッセイのための分子生物学的工程に適合した水性の系ならば、その技術は、キシレンの使用に対して著しい改善である。
本明細書に記載された本発明の態様は、標準的な試験物質および試験法に適合させた液液抽出系である。また、これは、核酸抽出を行うのに用いられる、多くの確立された自動化手順に適合している。水性緩衝溶液に含まれるFFPEサンプルをパラフィンの融点より高い温度まで加熱するとき、脱蝋が起こる。水溶液より密度が低く、かつ水溶液の沸点より高い沸点を有する混合しない液体、例えばシリコンオイルまたは他の油で、水溶液を覆う。このような場合、パラフィンは水溶液と混和せず、水溶液より密度が低いため、融解したパラフィンは水溶液の表面に浮遊し、パラフィンが混和できる油相に入り、それによって、組織サンプルが存在する水溶液から永久に分離する。
・1個の微小流体デバイス(microfluidic device)中で、液液抽出工程および核酸精製工程を行うことをさらに含む;
・非混和性液体としてシリコンオイルを提供することをさらに含む;
・非混和性液体としてミネラルオイルを提供することをさらに含む;
・非混和性液体またはその前駆相として、固体シリコンオイル/蝋混合物を提供することをさらに含む;
・液液抽出工程が、パラフィン包埋組織サンプルの融点より高い温度まで、容器中の水溶液の温度を上げることをさらに含む;
・溶液が、カオトロピック緩衝液および界面活性剤の混合物である;
・タンパク質消化酵素を溶液に加え、次に組織サンプルからパラフィンを除去することをさらに含む。
図1A〜1Cに示した通り、チューブ(液液抽出工程専用容器)(100)は、閉じた底の末端(114)に向かって細くなる円錐形アンプルの形態である。チューブは、図1Aにあるようにチューブの内部表面の低い位置(底の方)で、または、図1Bにあるようにチューブの内部表面の高い位置(トップの方)で、または、図1Cにあるようにチューブの内部表面の一部(低い位置または高い位置の何れか)でリング状コーティングとして、シリコンオイル(95%)/蝋(5%)混合物(104)を含み得る。
1. 3つの10mgのホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルを、10μlのシリコンオイル/蝋混合物小滴で予めコートしたチューブに入れるか、または、微小流体系にチューブを取り付ける前に、または微小流体系にチューブを取り付けた後に管腔で、高純度オイルを供給する;
2. チューブを微小流体系に取り付ける;
3. 15μlのTween 20+15μlの溶解緩衝液を、サンプルチューブに供給する;
4. 加熱して、反応温度を95℃で10分間維持する;
5. チューブの温度を56℃に下げる;
6. 5μlのTween 20+5μlの溶解緩衝液+4μlのプロテイナーゼKをチューブに供給する;
7. 反応温度を56℃で30分間維持する;
8. 15μlのEtOHをチューブに供給する;
9. チューブの温度を35℃に下げる;
10. サンプル溶液を、チューブから、微小流体系精製装置(125)(図5;シリカビーズをベースとするか、またはシリカフィルターをベースとする系)に直接移す;
11. 反応溶液を精製装置から廃液リザーバーに移す;
12. 精製装置を2×50μlの洗浄緩衝液で洗浄する;
13. 精製装置を2×50μlの洗浄緩衝液で再度洗浄する;
14. 50μlの水を精製装置に入れる;
15. 精製装置のサイドチャネルから廃液リザーバーに水を移す;
16. 14〜15を繰り返す;
17. 精製装置から廃液リザーバーに残りの水を移す;
18. 20μlの溶出溶液を精製装置に入れる;
19. 30秒間インキュベートする;
20. 溶出溶液のフラクションを精製装置から取り出し、増幅反応装置に直接入れる;
21. 適切な増幅マスターミックスを増幅装置に入れる(増幅反応装置に充填する前に溶出液をマスターミックスと混合してもよい);
22. 溶出液を増幅する;
23. 増幅産物を分析する。
本明細書の表現は、本発明の実施に本質的なものとして、何らかのクレームされない要素を示すと解釈されるべきではない。
Claims (4)
- 容器に水溶液中のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織サンプルを提供する;
容器に、水溶液の密度より小さい密度を有し、水溶液の沸点より高い沸点を有し、シリコンオイルまたは固体シリコンオイル/蝋混合物である、非混和性液体またはその前駆相を提供する;
組織サンプルを包埋するパラフィンの融点より高い温度まで、容器中の水溶液の温度を上げて、融解パラフィンを水溶液表面に浮遊させて非混和性液体に移行させ、こうして浮遊したパラフィンを除去する工程を含む液液抽出を行って、組織サンプルからパラフィンを除く;そして
その後組織サンプルで核酸精製工程を実施する
ことを含み、
ここで、液液抽出工程および核酸精製工程が1個の微小流体デバイス中で実施される、
核酸精製方法。 - 溶液がカオトロピック緩衝液および界面活性剤の混合物である、請求項1に記載の方法。
- 組織サンプルからパラフィンを除去した後にタンパク質消化酵素を水溶液に加えることをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 該デバイスが
少なくとも1個の液液抽出工程専用容器;
第1微小流体チャネルを介して容器に流体的に結合している核酸精製工程用部品;および
第1微小流体チャネルと異なる第2微小流体チャネルの少なくとも1個を介して核酸精製工程用部品に流体的に結合している少なくとも1個の核酸増幅反応装置
を含み、
ここで、少なくとも1個の液液抽出工程専用容器および少なくとも1個の核酸増幅反応装置の間に、直接微小流体連結部が存在しない、
請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
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