JP6651944B2

JP6651944B2 - ピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体

Info

Publication number: JP6651944B2
Application number: JP2016067649A
Authority: JP
Inventors: 直也菊田; 隆明小池; 安紀子今里
Original assignee: Toyo Ink SC Holdings Co Ltd
Current assignee: Toyo Ink SC Holdings Co Ltd
Priority date: 2016-03-30
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2020-02-19
Anticipated expiration: 2036-03-30
Also published as: JP2017179098A

Description

本発明は、１分子中にスチレン骨格ならびにピロリジン-２-カルボン酸残基を有する両性エチレン性不飽和単量体（ａ）およびアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含有するエチレン性不飽和単量体（ｃ）の共重合体に関する。さらに該共重合体を含有してなる生体適合性樹脂組成物に関する。

近年、バイオテクノロジーの急速な発展により、医療ならびにヘルスケアデバイスと生体成分が接触する界面において、優れた生体適合性を発現する両性高分子が注目されている。両性高分子の原料と単量体の開発も活発に検討されており、２−メタクリロイルオキシエチルホスホコリンを代表とするベタイン基含有両性高分子やアミノ酸残基含有両性高分子が開発されている。
特許文献１では、２−メタクリロイルオキシエチルホスホコリンを共重合して得られるホスホベタイン型の高分子材料が開示されている。しかしながら、２−メタクリロリルオキシエチルホスホコリンは、合成工程が多く、純度を高めることが困難であり、生成した結晶も短時間で潮解するという欠点を有する。したがって単量体の取り扱いが難しく、単量体ならびにその重合体は非常に高価である。特許文献２ではアミノ酸残基を有する両性単量体であるメタクリル酸セリンエステルとそれを共重合してなる両性高分子が開示されている。これについても合成工程が複雑であるため、安価かつ高純度、高収率で単量体を得る事は困難である。
また、上述のエチレン性不飽和単量体は、その単量体から製造される高分子の親水基が容易に加水分解される恐れがあり、材料の長期耐久性に課題が残る。

特開Ｈ０９−３１３２号公報特開１９９８−２５１２０９号公報

本発明の目的は、耐加水分解性、生体適合性、フィルム基材への密着性に優れるアミノ酸残基含有共重合体を提供する事にある。

すなわち、本発明は、一般式（１）で表されるエチレン性不飽和単量体（ａ）およびアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含むエチレン性不飽和単量体（ｃ）の共重合体である、ピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体に関する。一般式（１）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基を示す）

また、本発明は、エチレン性不飽和単量体（ｃ）１００重量％中、一般式（１）で表される両性エチレン性不飽和単量体（ａ）が５〜９０重量％含まれる事を特徴とする請求項１記載のピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体に関する。

また、本発明は、前記ピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体を含有する生体適合性材料に関する。

また、本発明は、基材上に、前記生体適合性材料から形成された被膜を有する積層体に関する。

また、本発明は、ピロリジン２−カルボン酸と一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体を反応させ、一般式（１）で表されるエチレン性不飽和単量体（ａ）を得た後、エチレン性不飽和単量体（ａ）とアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含有するエチレン性不飽和単量体（ｃ）を共重合するピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体の製造方法に関する。
一般式（１）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基を示す）

一般式（２）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基、
Ｘは、ＣｌまたはＢｒを示す）

本発明は、一般式（１）で表される両性エチレン性不飽和単量体（a）とアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含むエチレン性不飽和単量体をラジカル重合してなるピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体である。この共重合体は、生体適合性、耐加水分解性に優れており、各種基材への密着性、耐水性も良好な事から、耐久性が求められる医療ならびにヘルスケアデバイスへの利用が期待できる。また、両性エチレン性不飽和単量体（a）は、芳香族骨格からなる疎水性部位とピロリジン２−カルボン酸残基からなる親水性部位を１分子中に有しているため、疎水性相互作用による吸着機能に優れ、水系の各種分散剤への展開も期待できる。保湿剤、増粘剤、凝集剤、帯電防止剤、キレート剤等、両性高分子が使用されている幅広い分野にも応用する事ができる。

エチレン性不飽和単量体（ａ）は、下記一般式（１）で示されるものである。
一般式（１）：

Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基を示し、
直鎖又は分岐アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン、または、１，２−シクロヘキセン基、１，３−シクロヘキセン基、１，４−シクロヘキセン基、２−メチルプロペン基等が挙げられる。好ましくは炭素数が１〜６のアルキレン基である。

一般式（１）で表される両性エチレン性不飽和単量体の好ましい製造方法としては、アミノ酸であるピロリジン２−カルボン酸と塩基性化合物、またはピロリジン２−カルボン酸塩をあらかじめプロトン性溶媒中に溶解させた後、一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体を添加して反応させて得る（第一の工程）方法が好ましい。

一般式（２）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基、Ｘは、ＣｌまたはＢｒを示す）

第一の工程の詳細について説明する。まず、反応溶媒中にピロリジン２−カルボン酸と塩基性化合物、またはあらかじめ塩になっているピロリジン２−カルボン酸塩を加熱しながら溶媒に溶解させる。原料に使用するピロリジン２−カルボン酸は光学異性体を有するため、Ｌ体とＤ体が存在するが、生体への安全性の観点から合成にはＬ体を使用する事が好ましい。ピロリジン２−カルボン酸およびその塩は、非プロトン性溶媒にはほとんど溶解しないため、反応溶媒には、プロトン性溶媒を使用する事が好ましい。

溶媒には、反応を阻害しない溶媒であれば任意のものを使用する事ができる。使用できるプロトン性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、水等が挙げられる。

続いて、一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体を添加する。一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体のハロゲン基とピロリジン２−カルボン酸骨格中の二級アミノ基との間で求核置換反応が起こり、アミノ基が三級化されて目的物が生成する。反応の際、同時にハロゲン化水素も副生成物として発生するが、溶媒中の塩基と反応してハロゲン塩を形成するため、ハロゲン化水素は捕捉される。ハロゲン塩が溶媒に対して不溶な場合、反応の進行に伴って塩が生成、析出してくるのを確認する事ができる。

上記のプロトン性溶媒の中でも、ピロリジン-２-カルボン酸塩の溶解性に優れ、塩の除去が容易な点から、プロトン性溶媒にはアルコール溶媒を使用する事が好ましく、さらに安全性の観点から、プロトン性溶媒には、エタノールを使用する事がさらに好ましい。

本発明で使用する塩基性化合物は、上述のハロゲン化水素を捕捉できるものであれば任意のものを使用する事ができる。塩基性化合物としては、例えば、
ピリジン、トリエチルアミンなどの各種アミン類；
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの各種水酸化物；
等が挙がられる。

上記の塩基性化合物の中でも、プロトン性溶媒に溶解しやすい点、ハロゲン化水素との反応により生成するハロゲン化合物塩の除去が容易である点（プロトン溶媒中での析出）を考慮すると、塩基性化合物には水酸化物を使用する事が好ましく、水酸化カリウムを使用する事がさらに好ましい。

ピロリジン２−カルボン酸塩は、ピロリジン２−カルボン酸と塩基性化合物をあらかじめ反応させたアミノ酸塩である。ピロリジン２−カルボン酸塩としては、例えば、ピロリジン２−カルボン酸ナトリウム、ピロリジン２−カルボン酸カリウム等が挙げられる。

一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体は、１分子中にスチレン骨格とハロゲン化アルキル基を有している。
Ｒは、炭素数１以上の直鎖又は分岐アルキレン基を示し、直鎖又は分岐アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン、または、１，２−シクロヘキセン基、１，３−シクロヘキセン基、１，４−シクロヘキセン基、２−メチルプロペン基等が挙げられる。好ましくは炭素数が１〜６のアルキレン基である。
一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体の好ましい例としては、クロロメチルスチレン、クロロエチルスチレン、クロロプロピルスチレン、クロロブチルスチレン、ブロモメチルスチレン、ブロモエチルスチレン、ブロモプロピルスチレン、ブロモブチルスチレン等が挙げられる。これらは、オルト体、メタ体、パラ体等の構造異性体を含んでいても構わない。

反応温度は５℃から８０℃の範囲で行う事が好ましい。上記反応温度に限定されるわけではないが、反応温度が５℃未満であると、反応が進行しない恐れがある。一方で８０℃を超えた場合、ハロゲン基が、二級アミノ基以外の官能基と反応する副反応の割合が高くなり、収率の低下を招く恐れがある。また、エチレン性不飽和基が重合してしまう恐れもある。

反応時間は、２〜２０時間である事が好ましい。上記反応温度に限定されるわけではないが、２時間未満であると、反応が十分に進行せず、収率が下がる恐れがある。一方、２０時間以上であると、エチレン性不飽和基の重合が起こり、収率が低下する恐れがある。

上述の反応の際に、原料もしくは目的物の重合を防ぐために、重合禁止剤を適量併用する事ができる。

重合禁止剤としては、メトキシフェノールやハイドロキノン、ｔ−ブチルカテコールなどが挙げられる。

反応の進行ならびに終点は、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒はクロロホルム・メタノール混合溶媒。重量比でクロロホルム：メタノール＝３：１）により確認した。

次に生成したハロゲン塩を脱塩処理する第２の工程について説明する。脱塩処理の方法としては、電気透析により分離する方法や、溶媒に対して不溶なハロゲン塩を析出させて濾別する方法等が挙げられる。またこれらの方法を組み合わせる事も可能である。

電気透析で分離する方法は、一般的に知られるアミノ酸と食塩の分離と同様の要領で分離する事ができる。本発明で製造する両性エチレン性不飽和単量体は、アミノ酸に類似した両性構造を有している。したがって、当電点付近で電気透析をかける事でハロゲン化物の塩に由来するイオンを除去する事ができる。

溶媒に対して不溶なハロゲン化物塩を析出させて濾別する方法は、最適な塩基性化合物、プロトン性溶媒を選択する事で、比較的簡単な設備で容易に脱塩処理をおこなう事ができる。例えば、塩基性化合物に水酸化カリウム、プロトン性溶媒にエタノールを使用した場合、反応前の段階では容易に塩基性化合物が溶媒に溶解する一方、反応後にはハロゲン化物の塩がほとんど溶解せずに析出するため、簡単な濾別だけで脱塩処理が可能である。

得られたピロリジン-２-カルボン酸残基含有エチレン性不飽和単量体は、再沈殿や再結晶の工程により純度を上げる事ができる。再沈殿や再結晶の際に使用する溶剤には任意の溶剤を使用する事ができるが、除去のしやすさを考慮すると、低沸点の溶剤を使用する事が好ましい。使用できる溶剤としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶剤；酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル系溶剤；ジエチルエーテル等のエーテル系溶剤；ヘキサン等の炭化水素系溶剤等が挙げられる。

アルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）としては、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ｔーブチルメタクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ウンデシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、テトラデシル（メタ）アクリレート等の直鎖または分岐アルキル基含有エチレン性不飽和単量体；
シクロヘキシル（メタ）アクリレート、イソボニル（メタ）アクリレート等の脂環式ア
ルキル基含有エチレン性不飽和単量体；
等が挙げられる。

次に両性基含有エチレン性不飽和単量体（ａ）とアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含むエチレン性不飽和単量体から製造される共重合体について説明する。本発明のピロリジン-２-カルボン酸残基含有共重合体は、上述の工程で得られた両性基含有エチレン性不飽和単量体（ａ）とアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含むその他のエチレン性不飽和単量体とをラジカル重合により、共重合して得る事ができる。重合方法としては、溶液重合や乳化重合、分散重合など任意の方法が使用できる。

本発明で使用する両性基含有エチレン性不飽和単量体（ａ）は、その他のエチレン性不飽和単量体との共重合性に優れ、親水基として耐加水分解性にも優れる。また、ピロリジン-２-カルボン酸残基が水相に向かって配向するため、水の構造を乱さない両性基の性質から、生体分子の吸着抑制能（生体適合性）を発現する。このピロリジン-２-カルボン酸残基含有エチレン性不飽和単量体にアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を共重合する事で樹脂に柔軟性や疎水性が付与され、フィルム基材との密着性が向上し、高耐久性の生体適合性材料を得る事ができる。

両性エチレン性不飽和単量体（a）は、エチレン性不飽和単量体全体に対して、５〜９０％含有する事が好ましい。５％以上であると、生体分子の吸着抑制の効果に優れる。一方で、９０％以下であると、樹脂の耐水性が向上し、水中に溶出しにくくなるため生体分子の吸着抑制効果に優れる。また、上記範囲であると基材密着性も向上する。

アルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）は、共重合体に柔軟性、基材密着性、耐水性を付与し、共重合体の生体適合性の耐久性を向上させる。

アルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）はエチレン性不飽和単量体全体に対して、１０〜９５％含有する事が好ましい。この範囲で、アルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含有する事で、樹脂の柔軟性およびフィルム界面との疎水性相互作用が向上するため、フィルム基材への密着性が良化する。

エチレン性不飽和単量体（ｃ）に含まれていても良い他の共重合可能なエチレン性不飽和単量体としては、
ベンジルアクリレート、ベンジルメタクリレート、フェノキシエチルアクリレート、フェノキシエチルメタクリレート、フェノキシジエチレングリコールアクリレート、フェノキシジエチレングリコールメタクリレート、フェノキシテトラエチレングリコールアクリレート、フェノキシテトラエチレングリコールメタクリレート、フェノキシヘキサエチレングリコールアクリレート、フェノキシヘキサエチレングリコールメタクリレート、フェニルアクリレート、フェニルメタクリレート等の芳香族エチレン性不飽和単量体；
トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート等のフッ素化アルキル基含有エチレン性不飽和単量体；
アセトアセトキシ（メタ）アクリレート等のケト基含有エチレン性不飽和単量体；
（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メトキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロポキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ペントキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（メトキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−メトキシメチルメタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（エトキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−プロポキシメチルメタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（プロポキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（プロポキシメチル）メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ブトキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（メトキシメチル）メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ペントキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（ペントキシメチル）メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド等のアミド基含有エチレン性不飽和単量体；
ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート（日油社製、ブレンマーＰＥ−９０、２００、３５０、３５０Ｇ、ＡＥ−９０、２００、４００等）ポリエチレングリコール・ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート（日油社製、ブレンマー５０ＰＥＰ−３００、７０ＰＥＰ−３５０等）、メトキシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート（日油社製、ブレンマーＰＭＥ−４００、５５０、１０００、４０００等）等のポリエチレンオキサイド基含有エチレン性不飽和単量体；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、グリセロールモノ（メタ）アクリレート等のヒドロキシル基含有エチレン性不飽和単量体；

アクリル酸、メタクリル酸等のカルボキシル基含有エチレン性不飽和単量体；

アリル（メタ）アクリレート、１−メチルアリル（メタ）アクリレート、２−メチルアリル（メタ）アクリレート、１−ブテニル（メタ）アクリレート、２−ブテニル（メタ）アクリレート、３−ブテニル（メタ）アクリレート、１，３−メチル−３−ブテニル（メタ）アクリレート、ｏ−アリルフェニル（メタ）アクリレート、２−（アリルオキシ）エチル（メタ）アクリレート、アリルラクチル（メタ）アクリレート、シトロネリル（メタ）アクリレート、ゲラニル（メタ）アクリレート、ロジニル（メタ）アクリレート、シンナミル（メタ）アクリレート、２−（２’−ビニロキシエトキシ）エチル（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコール（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレート、１，１，１−トリスヒドロキシメチルエタンジアクリレート、１，１，１−トリスヒドロキシメチルエタントリアクリレート、１，１，１−トリスヒドロキシメチルプロパントリアクリレート等の２個以上のエチレン性不飽和基を有するエチレン性不飽和単量体；
グリシジル（メタ）アクリレート、３，４−エポキシシクロヘキシル（メタ）アクリレート等のエポキシ基含有エチレン性不飽和単量体；
γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルトリブトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、γ−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−アクリロキシプロピルトリエトキシシラン、γ−アクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、γ−メタクリロキシメチルトリメトキシシラン、γ−アクリロキシメチルトリメトキシシラン等のアルコキシシリル基含有エチレン性不飽和単量体が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。これらは１種類または２種以上を併用して用いることができる

重合開始剤としては、溶媒に溶解し、ラジカル重合を開始する能力を有するものであれば特に制限はなく、公知の油溶性重合開始剤や水溶性重合開始剤を使用することができる。

油溶性重合開始剤としては特に限定されず、例えば、ベンゾイルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ（２−エチルヘキサノエート）、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ−３，５，５−トリメチルヘキサノエート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイドなどの有機過酸化物；
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、１，１’−アゾビス−シクロヘキサン−１−カルボニトリルなどのアゾビス化合物を挙げることができる。これらは１種類または２種類以上を混合して使用することができる。

水溶性重合開始剤としては特に限定されず、例えば、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化水素、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジハイドロクロライドなど、従来既知のものを好適に使用することができる。

重合時に使用する溶媒としては、両性エチレン性不飽和単量体（ａ）を溶解するものであれば、任意のものを使用する事ができるが、重合後の除去を考慮すると、水、アルコール溶剤を使用する事が好ましい。また、ピロリジン-２-カルボン酸残基含有エチレン性不飽和単量体を得る際に使用したアルコール溶剤は、そのまま重合工程に進む場合には、反応系から除去せずに重合時の溶剤としても使用する事も可能である。

本発明のピロリジン-２-カルボン酸残基含有共重合体は、生体適合性材料として好適に使用できる。また、生体適合性材料は、生体適合性に悪影響を及ぼさない範囲で、他の樹脂、添加剤、溶剤などが含まれていても構わない。

本発明の生体適合性材料を用いて、基材上に被膜を形成することができる。被膜を形成する方法は、特に限定されず、例えば、基材に、塗布、スプレー、蒸着をした後に、熱乾燥させて被膜を形成する方法、重合前のモノマー組成物と重合開始剤とを混合した液体を基材に塗布した後、熱や光でモノマー組成物を重合させ、被膜を形成する方法などが挙げられる。

本発明のピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体は金属やガラス等の極性基材は勿論の事、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）やポリプロピレン（ＰＰ）などの非極性フィルム基材への密着性に優れる。

基材を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン、ポリウレア、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリ(メタ)アクリル酸、ポリ(メタ)アクリル酸誘導体、ポリアクリロニトリル、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリ(メタ)アクリルアミド誘導体、ポリスルホン、ポリカーボネート、セルロース、セルロース誘導体、ポリシリコーン、ガラス、セラミック、金属などが挙げられる。これらの素材は、それぞれ単独でまたは２種以上を組合せて用いることができる。

以下に、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、以下の実施例は本発明の権利範囲を何ら制限するものではない。なお、実施例における「部」は「重量部」、「％」は「重量％」を表す。

＜エチレン性不飽和単量体（ａ）の製造＞
[製造例１]
撹拌機および温度計、還流器、滴下ロートを備えた反応容器に、ピロリジン−２−カルボン酸３７．７部、水酸化カリウム１８．４部、エタノール１０６．０部を仕込んだ。撹拌しながら７０度まで昇温して原料を溶解させた。溶解後、温度を４０℃まで冷却した。滴下ロートから、４−クロロメチルスチレン５０．０部を１時間かけて滴下した。反応温度を４０℃に維持して６時間反応させた。反応後、溶液を濾過して副生成物の塩化カリウムの結晶を除去し、濾液を分取した。この濾液に酢酸エチルを少しずつ加え、冷却して再結晶をおこなった。再度、得られた結晶をエタノールに溶解させ、酢酸エチルで再結晶下後、室温で２４時間、減圧乾燥して目的物であるエチレン性不飽和単量体の白色結晶を得た。収率は８０．０％であった。
得られた生成物について、¹Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析をおこなった。
[¹Ｈ−ＮＭＲ］
ＮＭＲスペクトルは、日本電子製ＥＣＸ−４００Ｐ（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。測定時の重溶媒には重クロロホルム（ＣＤＣｌ₃）を用いた。
[元素分析]
元素分析は、パーキンエルマー社製、２４００ＣＨＮを使用して測定した。
[¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル]
（δ値）１．８８−２．０１（２Ｈ）、２．２３−２．３４（２Ｈ）、２．８３−２．９０（１Ｈ）、３．６４−３．７０（１Ｈ）、３．７７−３．８１（１Ｈ）、４．１３−４．１９（１Ｈ），４．３０−４.３４（１Ｈ）、５．２８−５．３０（１Ｈ）、５．７２−５．７７（１Ｈ）、６．６４−６．７１（１Ｈ）、７．２７−７．３４（４Ｈ）
[元素分析]
Ｃ１４Ｈ１７Ｎ１として
理論値（％）：Ｈ=８．６０Ｃ=８４．３７Ｎ= ７．０３
実測値（％）：Ｈ=８．５４Ｃ=８４．４２Ｎ= ７．０４
上記の結果から、生成物が次式で表されるエチレン性不飽和単量体であると同定した。

化学式（３）

[製造例２]
還流器および撹拌機を備えた反応容器に、４−ヒドロキシブチルアクリレート１３８．０重量部、ピリジン７６．０重量部を仕込んだ。氷冷しながら、メタクリル酸クロリド１００．０重量部を１時間かけて滴下した。４時間反応させた後、ピリジン塩酸塩をろ過で取り除き、４-(アクリロイルオキシ)ブチルメタクリレートを１３０．０重量部得た。還流器および撹拌機を備えた反応容器に前記で得た４-(アクリロイルオキシ)ブチルメタクリレート１００．０重量部、ピロリジン-2-カルボン酸５１．５重量部、エタノール１５１．５重量部を仕込んだ。撹拌しながら昇温した後、７０℃で５時間反応させた。反応終了後、減圧乾燥によりエタノールを除去し、アセトンで再結晶をおこない目的物を得た。収率は８５％であった。得られた生成物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび元素分析をおこなった。
[¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル]
（δ値）１．６０(４Ｈ)、１．９０−１．９８（５Ｈ）、２．３１（２Ｈ）、２．８９（３Ｈ）、３．２９（１Ｈ）、３．５２（３Ｈ）、３．７３（１Ｈ）、３．８１（１Ｈ）、４．１２（４Ｈ）、５．６１（１Ｈ）、６．１４（１Ｈ）
[元素分析]
Ｃ１６Ｈ２５Ｎ１として
理論値（％）：H=１０．８９ C=８３．０６ N= ６．０５
実測値（％）：H=１０．７５ C=８３．２８ N= ５．９７
上記の結果から、生成物が次式で表されるエチレン性不飽和単量体であると同定した。

化学式（４）

＜ピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体の製造＞
[実施例１]
還流器および撹拌機を備えた反応容器に実施例１で得た両性イオン型エチレン性不飽和単量体３０．０重量部、ブチルメタクリレート７０．０重量部、エタノール１５０．０重量部を仕込んだ。撹拌しながら７０℃に昇温し、窒素置換後、開始剤のアゾビスイソブチルニトリルを５．０重量部添加し、還流条件下で１５時間反応させた。冷却後、目的のピロリジン-２-カルボン酸残基含有重合体を得た。重量平均分子量は３０８００であった。得られた重合体をジエチルエーテルで再沈し、真空乾燥して溶剤を除去し、共重合体の固体を得た。

[重量平均分子量]
重量平均分子量は、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）測定によるポリスチレン換算の値の事をさす。装置：ＨＬＣ−８３２０−ＧＰシステム（東ソー社製）
カラム；ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＭ−Ｍ
溶出溶媒;ジメチルホルムアミド
標準物質；ポリスチレン
流速；０．６ｍＬ／分、試料溶液使用量；１０μＬ、カラム温度；４０℃。

[実施例２〜８および比較例１〜７]
実施例１と同様に表１に示す配合組成で重合体を調製した。得られた重合体を洗浄して減圧乾燥し、共重合体の固体を得た。

表１に記載の略称を下記に示す。
・ＭＰＣ：２−メタクリロリルオキシエチルホスホコリン
・ＣＭＢ：Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタイン
・ＭＭＡ：メチルメタクリレート
・ＢＭＡ：Ｎ−ブチルメタクリレート
・ＥＡ：エチルアクリレート
・ＩＳＴＡ：イソステアリルアクリレート
・ＢＡ：Ｎ−ブチルアクリレート
・ＬＡ：ラウリルアクリレート
・ＣＨＭＡ：シクロヘキシルメタクリレート
・Ｓｔ：スチレン
・ＨＥＡ：２−ヒドロキシエチルアクリレート
・ＰＭＥ−２００：メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレート（エチレンオキサイド鎖付加モル数ｎ＝４)
・ＡＩＢＮ：２,２-アゾビス（２−メチルブチロニトリル）

＜生体適合性材料（塗工用組成物）の調製＞
実施例１で得た樹脂１００部を、ｐＨ４およびｐＨ９の緩衝液１L中で、４０℃・２週間振とうした（加水分解の促進）。その後、水洗浄しながら濾過物を回収し、濾過物を真空乾燥した。この固形樹脂を２０．０部、溶剤としてエタノール８０．０部を混合、溶解して、固形分２０．０％の生体適合評価用の塗工用組成物を調製した。緩衝液は下記の方法で調製した。
ｐＨ４緩衝液（０．１ｍol/L水酸化ナトリウム溶液４ｍＬとフタル酸水素カリウム１０．２ｇを超純水で１０００ｍＬに希釈して調製）
ｐＨ９緩衝液（０．１ｍol/L水酸化ナトリウム溶液２１３ｍＬとホウ酸３．１ｇを超純水で１０００mLに希釈して調製）

＜評価用被膜の調製＞
処理ＯＰＰ基材に実施例１〜８ならびに比較例１〜７の樹脂を含む塗工用組成物をバーコータ―（Ｎｏ.０９）で塗工した。塗工物をオーブンで８０℃・５分乾燥し、さらに４０℃で２４時間、減圧乾燥をおこない評価用被膜を得た。

＜生体適合性（タンパク質吸着抑制）の評価＞
２４ウェルプレートに上述の塗工物の試験片（直径１４ｍｍ）を入れて底面に固定した。次にリン酸緩衝生理食塩水（以下ＰＢＳ溶液と呼ぶ）を２ｍｌ加え、２４時間静置した。続いて１％タンパク質溶液（フィブリノゲンのＰＢＳ希釈溶液）を０．７ｍｌ添加し３７℃のインキュベータで２４時間静置した。その後、ウェルのタンパク質溶液を除去し、ＰＢＳ溶液で１０回洗浄した。さらにウェルを入れ替えてＰＢＳ溶液で５回洗浄した。ＰＢＳ溶液を除去後、１％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を１ｍｌ加えて１時間静置し、吸着しているタンパク質を溶出させ、ＢＣＡ法（ビスコンシン酸試薬を用いたタンパク定量）で定量した。吸着量が少ないほど、生体適合性、耐加水分解性に優れる。

＜基材密着性＞
上述の評価用塗膜にセロハンテープ（ニチバン社製１８ｍｍ幅）を貼り付け、垂直方向に剥離試験をおこない、樹脂被膜の剥がれた面積の割合から基材密着性について評価した。
評価基準は以下の通りである。（実用可能レベルは○以上）
◎；剥がれがない
○；剥がれがややある（１０％未満）
△；剥がれがある（１０％以上、５０％未満）
×；剥がれがかなりある（５０％以上）

表２の結果から、実施例１〜８のピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体を含有した樹脂被膜は、比較例１〜３および７の樹脂被膜と比較して、タンパク質の吸着量が著しく少なく、加水分解促進試験後も生体適合性に優れる事が確認された。また、比較例４から６に対しては、フィルム基材への密着性で優れている事が確認された。

Claims

一般式（１）で表されるエチレン性不飽和単量体（ａ）およびアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含むエチレン性不飽和単量体（ｃ）の共重合体である、ピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体。
一般式（１）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基を示す）
エチレン性不飽和単量体（ｃ）１００重量％中、一般式（１）で表されるエチレン性不飽和単量体（ａ）が５〜９０重量％含まれる事を特徴とする請求項１記載のピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体。
請求項１または２記載のピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体を含有する生体適合性材料。
基材上に、請求項３に記載の生体適合性材料から形成された被膜を有する積層体。
ピロリジン２−カルボン酸と一般式（２）で表されるエチレン性不飽和単量体を反応させ、一般式（１）で表されるエチレン性不飽和単量体（ａ）を得た後、エチレン性不飽和単量体（ａ）とアルキル基含有エチレン性不飽和単量体（ｂ）を含有するエチレン性不飽和単量体（ｃ）を共重合するピロリジン２−カルボン酸残基含有共重合体の製造方法。
一般式（１）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基を示す）

一般式（２）：

（Ｒは、直鎖又は分岐アルキレン基、Ｘは、ＣｌまたはＢｒを示す）