JP6650929B2 - 腫瘍関連エキソソーム用のバイオマーカーとしてのtm9sf4の使用 - Google Patents
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Description
悪性(または癌性)腫瘍とは反して、良性腫瘍は、一般的に、隣接組織に侵入する、または転移する能力を欠く細胞の塊である。また、良性腫瘍は、通常悪性腫瘍よりも遅い成長速度を有し、その腫瘍細胞は、たいてい、より分化している。
エキソソームなどの細胞外小胞のミセルの性質に起因して、これらの小胞に存在するいくつかの生体分子は、膜上に存在するために、小胞を溶解することなく検出可能であり、一方、他のいくつかの生体分子は、小胞内に位置するために、小胞を溶解後に初めて検出できる。
a)対象から取得した生体試料を提供すること、
b)当該試料から細胞外小胞を単離すること、ここで、細胞外小胞を単離する本ステップは、TM9SF4陽性細胞外小胞を単離することを含む、
c)ステップb)で単離した細胞外小胞から、好適なバイオマーカーのレベルまたは存在を決定すること、および
d)ステップc)で決定したバイオマーカーのレベルまたは存在と、1つ以上の参照値とを比較すること、
を含む方法が提供される。
a)対象から取得した生体試料を提供すること、
b)当該試料から細胞外小胞を単離すること、ここで、細胞外小胞を単離する本ステップは、TM9SF4陽性細胞外小胞を単離することを含む、
c)ステップb)で単離した細胞外小胞から、好適なバイオマーカーのレベルまたは存在を決定すること、および
d)ステップc)で決定したバイオマーカーのレベルまたは存在と、1つ以上の参照値とを比較すること、
を含む方法が提供される。
したがって、本発明は例えば以下の実施形態を提供する。
[1]
対象における腫瘍の存在をインビトロで決定する方法であって:
a)対象から取得した生体試料を提供すること、
b)当該試料から細胞外小胞を単離すること、ここで、細胞外小胞を単離する本ステップは、TM9SF4陽性細胞外小胞を単離することを含む、
c)ステップb)で単離した細胞外小胞から、好適なバイオマーカーのレベルまたは存在を決定すること、および
d)ステップc)で決定したバイオマーカーのレベルまたは存在と、1つ以上の参照値とを比較すること、
を含む方法。
[2]
TM9SF4陽性細胞外小胞を、抗TM9SF4抗体との結合により単離する、前記[1]に記載の方法。
[3]
細胞外小胞の少なくとも一部がエキソソームである、前記[1]または[2]に記載の方法。
[4]
腫瘍が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系腫瘍またはMPNSTからなるリストから選択される、前記[1]−[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5]
ステップc)のバイオマーカーが、CD9蛋白質、miR−21またはRNU6からなるリストから選択される、前記[1]−[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6]
対象における腫瘍の転換状態をインビトロで決定する方法であって:
a)対象から取得した生体試料を提供すること、
b)当該試料から細胞外小胞を単離すること、ここで、細胞外小胞を単離する本ステップは、TM9SF4陽性細胞外小胞を単離することを含む、
c)ステップb)で単離した細胞外小胞から、好適なバイオマーカーのレベルまたは存在を決定すること、および
d)ステップc)で決定されたバイオマーカーのレベルまたは存在と、1つ以上の参照値とを比較すること、
を含む方法。
[7]
ステップa)の生体試料が、良性腫瘍の患者から取得されたものである、前記[6]に記載の方法。
[8]
TM9SF4陽性細胞外小胞が抗TM9SF4抗体との結合により単離される、前記[6]または[7]に記載の方法。
[9]
細胞外小胞の少なくとも一部がエキソソームである、前記[6]−[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
腫瘍の転換状態が、MPNSTまたは結腸直腸癌への転換である、前記[6]−[8]のいずれか一項に記載の方法。
[11]
好適なバイオマーカーが、CD9蛋白質、miR−21またはRNU6からなるリストから選択される、前記[6]−[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12]
対象における腫瘍の存在または腫瘍の転換状態を決定するための試験において用いられるTM9SF4陽性細胞外小胞。
[13]
細胞外小胞がエキソソームである、前記[12]に記載のTM9SF4陽性細胞外小胞。
[14]
腫瘍が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系腫瘍またはMPNSTからなるリストから選択される、前記[12]または[13]に記載のTM9SF4陽性細胞外小胞。
[15]
腫瘍の転換状態が、MPNSTまたは結腸直腸癌への転換である、前記[12]または[13]に記載のTM9SF4陽性細胞外小胞。
[16]
対象における腫瘍の存在または腫瘍の転換状態をインビトロで決定するために用いられるキットであって、抗TM9SF4抗体を含むキット。
[17]
抗CD9抗体、miR−21プライマーまたはRNU6プライマーからなるリストから選択される試薬をさらに含む、前記[16]に記載のキット。
[18]
腫瘍が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系腫瘍またはMPNSTからなるリストから選択される、前記[16]または[17]に記載のキット。
[19]
腫瘍の転換状態が、MPNSTまたは結腸直腸癌への転換である、前記[16]または[17]に記載のキット。
[20]
好適な操作上のパラメーターの説明書を、ラベルまたは別紙の形態でさらに含む、前記[16]〜[19]のいずれか一項に記載のキット。
以下は、エキソソームを単離および解析するために実施例で用いられている方法の説明である。当業者であれば、代替の、等価の方法が存在することは理解するであろう。
エキソソームの調製および解析のためのならし培地は、80−90%集密した目的の細胞から回収されるべきである。
エキソソーム濃度は、蛋白質定量のためのブラッドフォード法を用いて定量する。
組み入れ基準(inclusion criteria)には、新規に癌と診断された症例のみが含まれ、どの患者も、血液採取前に、放射線治療または化学療法治療を受けたことがなく、または手術を受けたことがなかった。全ての患者は、本研究に関与する前に、同意のサインを行った。本研究はRiga East university Hospitalによって行われ、地域の倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言を遵守していた。血液は10mlのEDTAチューブに採取され、優しく反転させ、血液採取の瞬間から30分以内に、10分間、室温で、1500gで遠心分離した。
組織切片を、TM9SF4陽性である細胞を可視化するために、免疫染色した。スライドを、科学的マイクロ波を照射して、30分間、pH=9.0にて、Tris/EDTAバッファーでインキュベートすることにより、抗原賦活化を達成した。内在性のペルオキシダーゼ活性を、3.0%H2O2で10分間処理することで、遮断した。非特異的一次抗体の結合を、抗体とのインキュベーションの前に、正常ウマ血清により遮断した。スライドを、ウサギポリクローナルTM9SF4抗体(希釈度1:400)と、4℃で一晩インキュベートした。スライドを、希釈度1:100で、1時間、室温にてインキュベートした。抗体結合を、EnVision 試薬を用いて(室温で1時間)、検出した。免疫ペルオキシダーゼ反応の色は、スライドをジアミノベンジジンと7分間インキュベートすることにより発生させた。各実験は、一次抗体を除いたネガティブコントロールを含んだ。
全ての検体に対し、核または細胞質の染色の強度に応じたスコア(染色されず=0、弱い染色=1、中程度の染色=2、強い染色=3)と、染色された細胞の程度に応じたスコア(0%=スコア0;1−10%=1:11−50%=2:51>=スコア3)を与えた。陰性は、0%のエリアの染色を意味する。局所的な陽性は、1−80%のエリアの染色を意味し、散在性の陽性は、81−100%のエリアの染色を意味する。乳房、肺およびメラノーマに対しては、1mm2当たりの癌陽性細胞の数を数えている。
形態学的データの結果は、平均値±SDで表した。形態学的データおよび免疫組織科学的データは、二元配置ANOVAで解析し、その後、群間の比較のためのボンフェローニ事後検定を行った。臨床データと病理組織学的データとの相関は、スピアマン検定により評価した。全ての検定において、<0.05のp値を統計学的に有意であると見なした。SPSS 21. バージョンソフトウェアを、統計解析に用いた。
超遠心したならし培地により精製したエキソソームに対するELISAアッセイ:100μl PBS中の40、20、10および5μgの単離したエキソソームと、ネガティブコントロールとして100μlのPBS(0μg)とを、TM9SF4(2μg/ml)抗体で予め被覆した96穴プレート(透明プレート)上に載せる。簡潔に言うと、96穴プレートを適切な捕捉抗体で予め被覆し、PBS+0.05%TWEEN(洗浄バッファー)で3回洗浄し、単離したエキソソームを添加して、37℃で一晩インキュベートする。洗浄バッファーで3回洗浄後、プレートをCD9検出抗体とインキュベートし、37℃で2時間インキュベートし、洗浄バッファーで3回洗浄し、対応する二次抗体と37℃で1時間インキュベートし、洗浄バッファーで3回洗浄する。100μlのTMB(テトラメチルベンジジン)を各ウェルへ添加し、5分後に、100μlの停止液(1N硫酸)を添加することにより反応を停止する。
血漿および血清サンプルを−80℃で保管し、室温で解凍して、1:500のプロテアーゼインヒビター混合物の添加後に、4℃、1200gで20分間遠心分離してプレクリアし、上清を別のバイアルに移して再度4℃、10000gで30分間遠心分離する。得られた上清は、プレクリアされていると呼び、以下の解析に用いられる。簡潔に言うと、100μlのプレクリアした血漿または血清は、TM9SF4抗体(2μg/ml)で予め被覆した96穴プレートにおいて、4℃で一晩インキュベートする。洗浄バッファーで3回洗浄後、プレートをCD9検出抗体とインキュベートし、4℃で2時間インキュベートして、洗浄バッファーで3回洗浄し、対応する二次抗体と4℃で1時間インキュベートし、洗浄バッファーで3回洗浄する。100μlのTMB(テトラメチルベンジジン)を各ウェルへ添加し、5分後に、100μlの停止液(1N硫酸)を添加することにより、反応を停止する。
TM9SF4抗体で被覆したビーズは、当業者に知られている方法またはその改変法により、獲得することができる。
TM9SF4で予め被覆したビーズを使った免疫捕捉によるエキソソームの単離:培地または体液(血漿および血清)
miRNAは、miScript II RT Kit (Qiagen)を用いて逆転写され、0.3ngのcDNAを、qRT−PCRにより、CFX96TM リアルタイムPCR 検出システム (BIORAD)で、miScript SYBR Green PCR キット(Qiagen)により、miR−21(Cat.Num:MS00009079)、RNU6(Cat.Num:MS00033740)、並びに、参照miRNAである、miR−451(Cat.Num.:MS00004242)、miR−574(Cat.Num.:MS00032025)およびmiR−223(Cat.Num.:MS00003871)をターゲットにした miScript プライマーアッセイ (Qiagen)を使用して、増幅した。
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Claims (13)
- 対象における腫瘍の存在をインビトロで決定する方法であって:
a)対象から取得した生体試料を提供すること、
b)当該試料から細胞外小胞を単離すること、ここで、細胞外小胞を単離する本ステップは、TM9SF4陽性細胞外小胞を単離することを含む、
c)ステップb)で単離した細胞外小胞から、好適なバイオマーカーのレベルまたは存在を決定すること、ここでバイオマーカーは、CD9蛋白質、miR−21またはRNU6からなるリストから選択される、および
d)ステップc)で決定したバイオマーカーのレベルまたは存在と、1つ以上の参照値とを比較すること、
を含む方法。 - TM9SF4陽性細胞外小胞を、抗TM9SF4抗体との結合により単離する、請求項1に記載の方法。
- 細胞外小胞の少なくとも一部がエキソソームである、請求項1または2に記載の方法。
- 腫瘍が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系腫瘍またはMPNSTからなるリストから選択される、請求項1−3のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における腫瘍の転換状態をインビトロで決定する方法であって:
a)対象から取得した生体試料を提供すること、
b)当該試料から細胞外小胞を単離すること、ここで、細胞外小胞を単離する本ステップは、TM9SF4陽性細胞外小胞を単離することを含む、
c)ステップb)で単離した細胞外小胞から、好適なバイオマーカーのレベルまたは存在を決定すること、ここでバイオマーカーは、CD9蛋白質、miR−21またはRNU6からなるリストから選択される、および
d)ステップc)で決定されたバイオマーカーのレベルまたは存在と、1つ以上の参照値とを比較すること、
を含む方法。 - ステップa)の生体試料が、良性腫瘍の患者から取得されたものである、請求項5に記載の方法。
- TM9SF4陽性細胞外小胞が抗TM9SF4抗体との結合により単離される、請求項5または6に記載の方法。
- 細胞外小胞の少なくとも一部がエキソソームである、請求項5−7のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍の転換状態が、MPNSTまたは結腸直腸癌への転換である、請求項5−7のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における腫瘍の存在または腫瘍の転換状態をインビトロで決定するために用いられるキットであって、抗TM9SF4抗体を含み、抗CD9抗体、miR−21プライマーまたはRNU6プライマーからなるリストから選択される試薬をさらに含むキット。
- 腫瘍が、結腸癌、胃癌、乳癌、肺癌、メラノーマ、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、中枢神経系腫瘍またはMPNSTからなるリストから選択される、請求項10に記載のキット。
- 腫瘍の転換状態が、MPNSTまたは結腸直腸癌への転換である、請求項10に記載のキット。
- 好適な操作上のパラメーターの説明書を、ラベルまたは別紙の形態でさらに含む、請求項10−12のいずれか一項に記載のキット。
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