JP6612131B2 - 鉄(ii)イオン検出剤及びそれを用いた検出方法 - Google Patents
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Description
R1及びR2は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、
R1及びR2が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよく、
R1及びR3が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R2及びR4が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R5は水素原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ基又は式(A):−NR51R52(式中、R51及びR52は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、或いはR51及びR52が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R6及びR7は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、
R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR6が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R52及びR7が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
環Aは置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロ芳香環であり、
VはO又はSiR10R11(R10及びR11は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。)であり、
WはCH2、CO又はS(O)pであり、
ZはO又はNR9(R9は水素原子又はアルキル基を示す。)であり、
m及びnは同一又は異なって、0又は1であり、
pは1又は2である。)
で表される化合物(蛍光プローブ)、並びに3個以上の配位座(coordinating positions)を有する化合物を組み合わせてなる鉄(II)イオン検出剤。
で表される環である項1〜3のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤。
(1)鉄(II)イオンを含む検体と、項1〜8のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤とを混合する工程、及び
(2)得られた混合物の蛍光スペクトルを測定する工程
を含むことを特徴とする検出方法。
(1)鉄(II)イオンを含む検体と、項1〜8のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤とを混合する工程、及び
(2)得られた混合物の蛍光スペクトルを測定する工程
を含むことを特徴とする検出感度の増強方法。
R1及びR2は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、
R1及びR2が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよく、
R1及びR3が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R2及びR4が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R5は水素原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ基又は式(A):−NR51R52(式中、R51及びR52は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、或いはR51及びR52が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R6及びR7は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、
R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR6が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R52及びR7が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
環Aは置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロ芳香環であり、
VはO又はSiR10R11(R10及びR11は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。)であり、
WはCH2、CO又はS(O)pであり、
ZはO又はNR9(R9は水素原子又はアルキル基を示す。)であり、
m及びnは同一又は異なって、0又は1であり、
pは1又は2である。)
で表される化合物(蛍光プローブ)と、3個以上の配位座を有する化合物とを混合することを特徴とする製造方法。
1.本発明の鉄(II)イオン検出剤
本発明の鉄(II)イオン検出剤は、一般式(I)で表される化合物(蛍光プローブ)、及び3個以上の配位座を有する化合物(以下、「多座配位子化合物」と表記する場合がある)を組み合わせてなる。
一般式(I)で表される化合物はN−オキシド部位を有し、この部位が鉄(II)イオンと選択的に反応してアミノ基に変換される。得られたアミノ基含有化合物は強い蛍光を発することから、一般式(I)で表される化合物は、鉄(II)イオンを高選択的かつ高感度で検出できる蛍光特性を有しているため、鉄(II)イオン選択的な蛍光プローブとして有用である。
で示される基が、式:
で示される基であることを意味する。
で示される基が、式:
で示される基であることを意味する。
で示される基が、式:
で示される基であることを意味する。
で示される基が、式:
で示される基であることを意味する。
で表される環である。
が挙げられる。 WはCH2、CO又はS(O)pであり、好ましくはCH2又はCOであり、より好ましくはCOである。
で表される化合物が挙げられる。
で表される化合物となる。別の例として、基R5が水酸基の場合には、開環して一般式(Ib):
で表わされる化合物となる。
一般式(I)で表される化合物及び/又は一般式(Ia)で表される化合物を媒体(溶媒)に溶解した場合には、通常、一般式(I)で表される化合物及び一般式(Ia)で表される化合物の平衡状態にあり、その媒体(溶媒)の極性やpH等によりその平衡の偏りが変動し得る。そのため、本明細書では、一般式(I)で表される化合物及び一般式(Ia)で表される化合物をまとめて、一般式(I)で表される化合物として表記することとする。
一般式(II)で表される化合物は容易に入手できるか、或いは公知の方法に従い又は準じて製造することができる。
で表される化合物となる場合もある。この化合物は、通常、強い蛍光を発する。一般式(II)で表される化合物及び/又は一般式(IIa)で表される化合物を媒体(溶媒)に溶解した場合には、通常、一般式(II)で表される化合物及び一般式(IIa)で表される化合物の平衡状態にあり、その媒体(溶媒)の極性やpH等によりその平衡の偏りが変動し得る。そのため、本明細書では、一般式(II)で表される化合物及び一般式(IIa)で表される化合物をまとめて、一般式(II)で表される化合物として表記することとする。
(2)3個以上の配位座を有する化合物
3個以上の配位座を有する化合物(多座配位子化合物)としては、例えば、アミノ基、水酸基、エーテル基(−O−)、カルボキシル基、ホスホン酸基及び含窒素ヘテロ芳香環からなる群より選ばれる同一又は異なる3個以上の配位座を有する化合物が挙げられる。
本発明の鉄(II)イオン検出剤は、一般式(I)で表される化合物(蛍光プローブ)と3個以上の配位座を有する化合物(多座配位子化合物)を組み合わせてなるものである。
本発明の鉄(II)イオンを測定(又は検出)する方法は、(1)鉄(II)イオンを含む検体と、本発明の鉄(II)イオン検出剤とを混合する工程、及び(2)得られた混合物の蛍光スペクトルを測定する工程を含むことを特徴とする。具体的には、適当な緩衝液中で鉄(II)イオンを含む検体及び本発明の鉄(II)イオン検出剤を混合しインキュベートした後、この混合物に励起光を当てて蛍光を測定することで鉄(II)イオンを測定できる。
3’−(ジエチルアミノ)−N,N−ジエチル−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−6’−アミンオキサイド(以下、「RhoNox-1」と表記する)を、特許文献6に従って合成した。
(1)3'−(ジメチルアミノ)−N,N−ジメチル−3Hスピロ[イソベンゾフラン−1,9'−キサンテン]−6'−アミンオキシド(以下、「HMRhoNox-M」又は「RhoNox-2」と表記する)を次のようにして合成した。
13C NMR ( MHz, CDCl3) δ: 154.5, 151.5, 151.3, 150.9, 144.5, 139.1, 129.9, 129.2, 128.4, 128.2, 128.2, 125.7, 123.8, 120.7, 114.2, 111.7, 109.2, 109.0, 98.5, 83.3, 72.1, 63.2, 63.1, 40.3.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C24H25N2O3 +: 389.1860, found 389.1871.
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ : 151.7, 151.0, 149.0, 148.8, 144.4, 139.2, 129.6, 129.4, 128.3, 128.1, 125.5, 123.8, 120.6, 115.5, 111.1, 110.7, 108.5, 97.5, 83.3, 71.9, 66.9, 44.4, 12.5, 8.3.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C28H33N2O3 +: 445.2486, found 445.2501.
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 159.8, 153.7, 151.5, 151.0, 144.4, 139.0, 129.9, 129.4, 128.4, 128.2, 126.1, 124.0, 120.6, 113.7, 113.4, 112.8, 110.5, 103.1, 83.3, 72.1, 63.1, 62.2.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C22H20NO4 + : 362.1387, found 362.1389.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 158.8, 151.1, 150.1, 148.3, 144.6, 138.7, 130.0, 129.8, 128.3, 126.0, 123.2, 120.8, 115.8, 115.2, 112.2, 110.8, 101.7, 83.3, 72.2, 66.4, 29.3, 22.2, 13.0, 7.22.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C24H24NO4 +: 390.1700, found 390.1695.
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ:169.7, 160.1, 155.2, 115.3, 113.0, 109.9, 109.2, 102.4, 82.4, 66.9, 61.6.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C24H20NO6 +: 418.1285, found: 418.1304.
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ:169.2, 168.9, 168.8, 152.7, 152.4, 152.0, 151.8, 151.7, 135.0, 129.7, 129.0, 128.7, 126.4, 124.9, 123.9, 117.2, 116.6, 112.2, 110.1, 109.2, 102.2, 82.5, 48.1, 47.9, 45.6, 40.8, 21.2, 21.0.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C28H24N2O6Na+: 507.1527, found 507.1554.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C28H24N2O7Na+: 523.1476, found 523.1483.
13C NMR (CD3OD, 125 MHz) δ:170.5, 169.6, 160.2, 155.3, 152.8, 152.1, 151.7, 135.6, 130.2, 129.3, 128.9, 126.2, 124.8, 123.8, 120.8, 115.4, 112.9, 109.9, 109.2, 102.3, 66.6, 41.1, 36.3, 19.7.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C26H23N2O6 +: 459.1551, found 459.1553.
13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 171.8, 171.7, 154.6, 152.1, 135.9, 131.0, 130.1, 129.6, 126.4, 125.8, 113.5, 111.3, 102.7, 46.9, 42.3, 21.2.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C32H32N4NaO5 +: 575.2265, found 575.2288.
13C NMR (CD3OD, 500 MHz) δ: 170.5, 170.4, 169.7, 155.3, 153.1, 152.8, 152.1, 151.9, 135.5, 130.2, 129.3, 128.4, 126.3, 124.7, 123.8, 120.8, 115.3, 112.6, 109.9, 108.4, 101.8, 82.3, 66.6, 45.7, 41.1, 41.0, 36.3, 19.8, 19.7.
HRMS (ESI+): m/z calculated for C32H33N4O6 +: 569.2395, found 569.2390.
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: −2.12, 8.01, 8.03, 12.13. 18.11, 43.92, 66.43, 66.51, 76.89, 90.45, 112.06, 115.59, 121.67, 124.48, 125.77, 126.53, 126.64, 127.34, 128.14, 128.92, 133.53, 136.47, 138.43, 145.18, 146.49, 152.51, 169.76;
HRMS (ESI+): m/z calculated for C30H37N2O3Si+: 501.2568, found 501.2571.
本実験ではRhoNox-1を蛍光プローブとして用いた。ここではすべて1 mMのRhoNox-1のジメチルスルホキシド溶液を調製し、これを希望の最終濃度となるよう緩衝溶液に加えて使用した。
本実験ではHMRhoNox-Mを蛍光プローブとして用いた。ここではすべて1 mMのHMRhoNox-Mのジメチルスルホキシド溶液を調製し、これを希望の最終濃度となるよう緩衝溶液に加えて使用した。
本実験ではHMFluNox-Mを蛍光プローブとして用いた。ここではすべて1 mMのHMFluNox-Mのジメチルスルホキシド溶液を調製し、これを希望の最終濃度となるよう緩衝溶液に加えて使用した。
本実験では、蛍光プローブとしてFluNox-1、FluNox-2、RhoNox-1、RhoNox-2、RhoNox-3、又はSi-RhoNox-1を、多座配位子化合物としてIDA、NTA、EDTA、又はTPAを、金属化合物としてMnSO4、CoSO4、NiSO4、FeSO4、FeCl3、CuSO4、ZnSO4、NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、又は[Cu(MeCN)4PF6]を用いた。まず、以下のストック溶液を調製した。
[Cu(MeCN)4PF6]以外の遷移金属化合物:1 mM水溶液
アルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物:100 mM水溶液
[Cu(MeCN)4PF6]:1 mMアセトニトリル溶液
1 mMジメチルホルムアミド溶液
IDA(ナトリウム塩):100 mM水溶液
NTA(ナトリウム塩):100 mM水溶液
EDTA(ナトリウム塩):100 mM水溶液
TPA:100 mMジメチルスルホキシド溶液。
本実験では、蛍光プローブとしてFluNox-1、FluNox-2、RhoNox-1、RhoNox-2、RhoNox-3、又はSi-RhoNox-1を、多座配位子化合物としてIDA、NTA、EDTA、又はTPAを、金属化合物としてFeSO4を用いた。ストック溶液は試験例4と同様に調製した。
Claims (10)
- 一般式(I):
R1及びR2は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R1及びR2が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよく、
R1及びR3が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R2及びR4が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R5は保護されていてもよい水酸基又は式(A):−NR51R52(式中、R51及びR52は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、或いはR51及びR52が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R6及びR7は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR6が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R52及びR7が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
環Aは置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロ芳香環であり、
VはO又はSiR10R11(R10及びR11は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。)であり、
WはCH2、CO又はS(O)pであり、
ZはO又はNR9(R9は水素原子又はアルキル基を示す。)であり、
m及びnは同一又は異なって、0又は1であり、
pは1又は2である。)
で表される化合物(蛍光プローブ)、並びに3〜10個の配位座を有する多座配位子化合物を組み合わせてなり、
前記多座配位子化合物がアミノカルボン酸化合物及びピリジルメチルアミン化合物からなる群より選択される少なくとも1種を含み、
前記一般式(I)で表される化合物(蛍光プローブ)と前記多座配位子化合物とが混合されてなる、鉄(II)イオン検出剤。 - 前記多座配位子化合物が、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、及び含窒素ヘテロ芳香環からなる群より選ばれる同一又は異なる多座配位子化合物である請求項1に記載の鉄(II)イオン検出剤。
- 前記多座配位子化合物が、イミノ二酢酸(IDA)、ニトリロ三酢酸(NTA)、N,N,N',N'−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,3−プロパンジアミン四酢酸(PDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸(HEDTA)、トリエチレンテトラミン六酢酸(TTHA)、1,2−ジアミノシクロヘキサン四酢酸(CyDTA)、グリコールエーテルジアミン四酢酸(GEDTA又はEGTA)、N,N−ビス(2−ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン二酢酸(HBED)、エチレンジアミン二プロピオン酸(EDDP)、エチレンジアミン二酢酸(EDDA)、エチレンジアミンジコハク酸(EDDS)、1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパン四酢酸(DPTA−OH)、ジヒドロキシエチルグリシン(DHEG)、ヘキサメチレンジアミン四酢酸(HDTA)、ヒドロキシエチルイミノ二酢酸(HIDA)、ジアミノプロパン四酢酸(Methyl−EDTA)、ニトリロ三プロピオン酸(NTP)、L−グルタミン酸二酢酸(GLDA)、O,O'−ビス−2−アミノフェニル−N,N,N',N'−四酢酸(BAPTA)、トリス(2−ピリジルメチル)アミン(TPA)、ジピコリルアミン(DPA)、o−アミノフェノール−N,N,O−三酢酸(APTRA)、又はこれらの塩類である請求項1又は2に記載の鉄(II)イオン検出剤。
- 一般式(I)において、R1及びR2が同一又は異なって、C1〜C6アルキル基であり、R1及びR2が互いに結合して隣接する窒素原子と共にモルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよく、R3及びR4が水素原子であり、或いはR1及びR3が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R2及びR4が結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R5が保護されていてもよい水酸基又は式(A):−NR51R52で示される基であり、R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR52は同一又は異なって、C1〜C6アルキル基であり、R6及びR7が水素原子であり、或いはR51及びR6が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R52及びR7が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、qが0であり、WがCH2又はCOであり、ZがOであり、mが0であり、nが0である、請求項1〜4のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤。
- 一般式(I)において、R1及びR2が同一又は異なって、C1〜C3アルキル基であり、R3及びR4が水素原子であり、R5が保護されていてもよい水酸基又は式(A):−NR51R52で示される基であり、R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR52は同一又は異なって、C1〜C3アルキル基であり、R6及びR7が水素原子であり、qが0であり、WがCH2又はCOであり、ZがOであり、mが0であり、nが0である、請求項1〜5のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤。
- 一般式(I):
R1及びR2は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R1及びR2が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよく、
R1及びR3が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R2及びR4が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R5は保護されていてもよい水酸基又は式(A):−NR51R52(式中、R51及びR52は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、或いはR51及びR52が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R6及びR7は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR6が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R52及びR7が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
環Aは置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロ芳香環であり、
VはO又はSiR10R11(R10及びR11は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。)であり、
WはCH2、CO又はS(O)pであり、
ZはO又はNR9(R9は水素原子又はアルキル基を示す。)であり、
m及びnは同一又は異なって、0又は1であり、
pは1又は2である。)
で表される化合物(蛍光プローブ)を含む容器、及び3〜10個の配位座を有する多座配位子化合物を含む容器を有してなるキットの形態であり、
前記多座配位子化合物がアミノカルボン酸化合物及びピリジルメチルアミン化合物からなる群より選択される少なくとも1種を含む、
鉄(II)イオン検出剤。 - 鉄(II)イオンの検出方法であって、
(1)鉄(II)イオンを含む検体と、項1〜7のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤とを混合する工程、及び
(2)得られた混合物の蛍光スペクトルを測定する工程
を含むことを特徴とする検出方法。 - 鉄(II)イオンの検出感度を増強する方法であって、
(1)鉄(II)イオンを含む検体と、項1〜7のいずれかに記載の鉄(II)イオン検出剤とを混合する工程、及び
(2)得られた混合物の蛍光スペクトルを測定する工程
を含むことを特徴とする検出感度の増強方法。 - 鉄(II)イオン検出剤の製造方法であって、一般式(I):
R1及びR2は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、
R3及びR4は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R1及びR2が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよく、
R1及びR3が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R2及びR4が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
R5は保護されていてもよい水酸基又は式(A):−NR51R52(式中、R51及びR52は同一又は異なって、低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、アリール基又はアリール低級アルキル基であり、或いはR51及びR52が互いに結合して隣接する窒素原子と共にピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、又は置換されていてもよいピペラジン環を形成していてもよい。)で示される基であり、
R6及びR7は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基であり、R5が式(A)で示される基のとき、R51及びR6が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、R52及びR7が互いに結合してトリメチレン基を形成していてもよく、
環Aは置換されていてもよい芳香環又は置換されていてもよいヘテロ芳香環であり、
VはO又はSiR10R11(R10及びR11は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。)であり、
WはCH2、CO又はS(O)pであり、
ZはO又はNR9(R9は水素原子又はアルキル基を示す。)であり、
m及びnは同一又は異なって、0又は1であり、
pは1又は2である。)
で表される化合物(蛍光プローブ)と、3〜10個の配位座を有する多座配位子化合物とを混合することを特徴とし、
前記多座配位子化合物がアミノカルボン酸化合物及びピリジルメチルアミン化合物からなる群より選択される少なくとも1種を含む、
製造方法。
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