JP6611432B2 - 可変断面特性を有する生体適合性フィルム - Google Patents

Description

本発明は可変断面特性を有する生体適合性フィルムに関する。

薬物送達における薄いフィルムおよびシートの使用が開発されており、過去数年にわたって成長している。米国における初期の市販の用途は、Ｃｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃ（登録商標）ブランドとして市販されているベンゾカイン含有ストリップでＰｒｅｓｔｉｇｅ Ｂｒａｎｄｓにより紹介されている。続いてＮｏｖａｒｔｉｓがＴｒｉａｍｉｎｉｃ（登録商標）ブランドとして咳および風邪薬（活性デキストロメトルファンおよびジフェンヒドラミンを含む）を紹介している。続いて、処方薬スペース、例えばＭｅｄａ／Ｂｉｏｄｅｌｉｖｅｒｙ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＯｎｓｏｌｉｓ（登録商標）およびＲｅｃｋｉｔｔ ＢｅｎｃｋｉｓｅｒのＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）を含む他のものが紹介されている。

口腔および舌下送達のための薄いフィルムおよびシートの使用は、とりわけ、初回通過代謝の回避に起因して薬物送達のための有望な分野である。そのような製剤に関して、唾液の分泌によりＧＩ管へ輸送される薬物の量を減少または排除することが望ましいことが示されている。この観測はもちろん正しい。目的が、初回通過効果を回避するために（または他の理由のために）、口腔、舌下または他の粘膜表面送達を使用することである場合、目的とする粘膜送達部位における吸収に利用可能な薬物を最大化し、初回通過代謝が回避されない目的としない送達部位（ＧＩ管）における利用可能な薬物の量を最小化することが望まれる。唾液分泌について記載しているＦｕｉｓｚの特許文献１（その内容はその全体が本発明明細書に参照により組み込まれる）を参照のこと。

この問題に対する公知の解決策は二層フィルムまたはシートの使用である。一実施形態において、薬物を含有する溶解性フィルム層は、活性薬物を有さない第２の非溶解性（またはほとんど溶解しない）層により裏打ちされる。この市販の例は、Ｂｉｏｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによるＯｎｓｏｌｉｓ（登録商標）製剤である。ほとんど溶解しない裏打ち層は唾液分泌物による溶解から薬物層を保護するので、口腔吸収に利用可能な薬物の程度を増加させ、唾液分散に対する薬物の損失を減少させる。

したがって、二層および多層フィルムならびにシート系の有益性が理解される。しかしながら、実施者は、このような系が単層フィルムまたはシートより製造するのが困難であり、コストが高くなることを理解するであろう。典型的に、２つのフィルムが生成され、次いで積層されなければならない（Ｔａｐｏｌｓｋｙの特許文献２（その内容はその全体が本明細書に参照により組み込まれる）を参照のこと）。または、１つのフィルムを製造し、次いでその上に第２の層を成形してもよい（Ｓｃｈｍｉｄｔの特許文献３（その内容はその全体が本明細書に参照により組み込まれる）を参照のこと）。これらの２つの方法のうち、Ｔａｐｏｌｓｋｙの方法は、実際の商業的な実施に関してより多くの利益をもたらすように見える。しかしながら、いずれの方法も単層フィルム製剤と比較して高価で追加の工程を含む。

米国特許出願公開第２００９００９８１９２Ａ１号 米国特許第７，５７９，０１９号 米国特許第４，８４９，２４６号

生体適合性フィルムは複数の成分を有する単層を含み、複数の成分のうちの少なくとも１つが単層の厚さ方向において所定の不均一な分布を有する。単層の厚さ方向において不均一な分布を有する複数の成分のうちの少なくとも１つは、単層の長手方向および横方向において実質的に不均一な分布を有してもよい。生体適合性フィルムは、フィルム生成物質、およびフィルム生成物質と混合せず、単層内のフィルム生成物質と異なる密度を有する少なくとも１つの他の成分を含む流体組成物を堆積させる工程、ならびに少なくとも１つの他の成分が、乾燥後、単層の厚さ方向において所定の不均一な分布を有するように、単層を乾燥させる工程により生成され得る。

単層フィルムを製造するために使用されるものと同じプロセスを使用して、様々な溶解特性の多層の特徴を有する単層生体適合性フィルムを製造することは明らかに利点があるが、既存の技術を使用してはできない。しかしながら、本発明者らは、可変断面溶解能力を有する製品が得られる単層キャスティング（成型）プロセスを使用した単層製品の製造を仮定している。本発明の一実施形態において、ある側でゆっくり溶解する物質の領域を有する湿潤キャストフィルムが得られ、その製品は口腔粘膜に対して速く溶解する側を有して使用されてもよく、遅い溶解物質の側は、唾液の分泌を遅らせ（２層フィルムと異なるが類似している）、逆も考えられる。

従来技術において、Ｆｕｉｓｚらは、意図的に均一分布の成分を含有するキャストフィルムを扱っている（米国特許第７，３５７，８９１号、同第７，４２５，２９２号、同第７，６６６，３３７号、同第７，８２４，５８８号、および同第７，８９７，０８０号（それらの各々の内容はその全体が本明細書に参照により組み込まれる）を参照のこと）。

米国特許第７，３５７，８９１号は、「これらのフィルムが、選択されたキャスティングまたは堆積法および制御された乾燥プロセスを利用することによってそれらの中に非自己凝集型の均一の異成分を提供する」発明を記載している。米国特許第７，４２５，２９２号は同様に、「成分の実質的に均一な分布を有するフィルムを調製するためのプロセス」を記載しており、実際に請求項１に記載の部分に「成分の実質的に均一な分布」を必要としている。米国特許第７，６６６，３３７号は、本体および請求項１において「成分の実質的に均一な分布」と同じ言葉を含む。米国特許第７，８２４，５８８号は再び、以下：「これらのフィルムは内部に非自己凝集型の均一の異成分を提供する」を提供している。最後に、米国特許第７，８９７，０８０号は、凝集が米国特許第４，１３６，１４５号のフィルム中のフィルム成分をランダムに分布できるという考えと同様の開示をしており、請求項１の部分として「成分の実質的に均一な分布」を必要とする。

本発明において、成分の均一は、新規で非常に有用である所定の方法以外で行われた。特定の成分の不均一な分布を有することにより、特に口腔および舌下の使用に限定されないが、新たな種類のキャストフィルムについての用途の道が切り開かれている。本発明は、所望または所定の成分の不均一な分布を生じるように混合しない／ほとんど混合しないおよび／または密度が異なる成分を使用し、それにより、混合しない／ほとんど混合しないおよび／または異なる密度の成分が、断面（すなわち厚さ方向に平行な面を通る）領域を形成するために凝集する。混和性および／または密度勾配により、特定の形状、典型的にフィルムの上または下において優れているかまたは劣っているフィルムの領域の遷移が生じる。これにより、フィルムのある側は、より効果的な口腔および舌下吸収を支持して唾液分解による影響をほとんど受けない。

投薬単位当たりの生物活性の均一性は保持される。記載した別の方法で、本発明者らは、多層フィルムとして機能するフィルムを得るが、それは単層プロセスを使用して生成される。フィルムは成分の所定の不均一な分布を有するが、各用量がマスターロールから切断される場合、投薬単位においては生物活性内容物の均一性を有する（フィルム投薬単位は、表面積または質量により切断され、用量は断面としてマスターロールから切断されないことが理解される）。この投薬単位は、長時間の風味送達および／または段階的な複数の風味送達のために菓子産業での用途を有することが理解される。

米国特許第７，８９７，０８０号において別の方法が記載され、沈殿が発生する前にフィルムが乾燥できるように沈殿の速度を遅延させるために、基礎溶液の粘性の制御によりストークスの法則の自然現象が利用される。沈殿は、とりわけ、成分および活性の不均一の分散を防ぐために回避された（米国特許第７，８９７，０８０号、カラム７で開始して５５行を参照のこと）。本発明において、本発明者らは、所望のフィルム特性を与えるフィルムの形状の断面内に領域を作製するために沈殿を引き起こす。同時に、本発明者らは投薬単位自体における生物活性の均一性の損失を回避する。

口腔および舌下使用以外に、本発明者らは、体液の分泌を扱わなければならない膣使用を想定する。同様に、本発明者らは、創部のケア、鼻腔内、局所的および他の形態の薬物送達についての使用を想定する。

本発明者らは、医薬装置と組み合わせた、またはその一部としての本発明のフィルムの使用を明確に意図する。例えば、本発明のフィルムは、膣分泌物とタンポンの吸収材料との間に障壁も作製しながら、薬物を送達するためにタンポンに取り付けられてもよい。本発明のフィルムはまた、紙などのティーバッグまたは風味もしくは他の送達目的のために他の基板に取り付けられてもよい。

所定の不均一な成分にかかわらず、本発明者らは薬物含有物の均一性を維持する能力を実証する。薬物均一性は、投薬単位の均一な成分分布の必要性についてほとんど懸念されずに単位投薬形態自体で維持される。このことは、キャストフィルム液相における混和性の相違を使用することにより、および／または成型物としてのフィルムの厚さ方向に沿って異なる領域を迅速に形成する不溶解物質の異なる密度の使用により達成される。次いでこれは乾燥プロセスに暴露される。関連または真の因子としての非混和性のこの使用は、最終製品内の領域を形成するために密度勾配と組み合わされ、したがって、成分の不均一分布はこの製品および方法を従来技術と区別する。

投薬形態全体が均一であるためには、個々の投薬単位において生物活性の局所的分布が均一である必要はない。

この単層キャストの薄いフィルムは、溶解が口腔フィルム中であまり望ましくない粘膜および唾液の利用可能な部分との接触部分に関連する親水性または疎水性の勾配を可能にする厚さ方向に沿って複数の断面領域を有する。

中空微小球体が様々な化合物の密度および溶解性を変更する１つの可能な手段を提供し、それらはとりわけナノ基、シクロデキストリンおよび粒子を含む様々な成分の領域を形成するために使用される。中空球以外に、必須の混和性／溶解性、密度勾配を有する他の封じ込め物、または単独、もしくはイオン交換樹脂との組み合わせがこのシステムにおいて必要とされる。

本発明はまた、フィルムの可変の混和性および／または密度の断面の薬物分布の相違によって多剤および／または前駆体フィルムを考慮する。これは単一フィルム内に複数領域を有する能力により増大する。これは、この種のフィルムの分離した成分と一致する薬物の溶解度および吸収状態を変更することにより達成される。さらに、異なる程度の溶解度の使用により、粘膜およびＧＩ飲み込み送達における持続放出がここで可能となる。

また、持続放出フィルムは、フィルムの不均一な成分の溶解の相違により可能となる。本発明は、口腔または舌下投薬単位における唾液による溶解を減少させるために使用されてもよい。同様に、本発明は、粘膜投薬単位における膣分泌物による溶解を減少させるために使用されてもよい。

生物活性剤とフィルムまたは堆積物との関係は、限定されないが、（ａ）全ての領域内に少なくとも１つの生物活性剤、（ｂ）１つの領域内に少なくとも１つの生物活性剤、（ｃ）１つだが全ての領域内ではない少なくとも１つの生物活性剤、（ｄ）全ての領域内に複数の生物活性剤、（ｅ）１つだが全ての領域内ではない複数の生物活性剤、（ｆ）全ての領域内の複数の生物活性剤および（ｇ）前述の全ての組み合わせであり得るという例を当業者に示す。

生体適合性フィルムは、フィルム生成物質、およびフィルム生成物質と混合せず、単層内のフィルム生成物質と異なる密度を有する少なくとも１つの他の成分を含む流体組成物を堆積させる工程と、少なくとも１つの他の成分が、乾燥後、単層の厚さ方向において所定の不均一な分布を有するように単層を乾燥させる工程とを含む方法によりなされてもよい。

マスターロールを湿式キャスティングすることに加えて、本発明の材料は、クトロニック（ｋｔｒｏｎｉｃ）または他の計量装置により十分に単位用量内で測定され、キャストフィルムにおいてと同じ結果を有する単位投薬形態を形成するためにインサイチュで乾燥され得る。十分な堆積は単位投薬単位のための簡便な方法である（米国特許第７，８２４，５８８号の実施例Ｍ−Ｏを参照のこと）。

コーティングまたはキャスティング法は本発明のフィルムを生成する目的のために特に有用である。限定されないが、一部の例としては、多層フィルムが特に望まれる場合、リバースロールコーティング、グラビアコーティング、浸漬コーティングまたはディップコーティング、測定棒またはマイヤー バー（Ｍｅｙｅｒ ｂａｒ）コーティング、スロットダイまたは押出コーティング、ギャップまたはナイフオーバーロールコーティング、エアナイフコーティング、カーテンコーティング、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明に従ってフィルムを形成する場合、ロールコーティング、またはより具体的にはリバースロールコーティングが特に望ましい。この手順において、コーティング材料は、上側測定ローラとその下側のアプリケーションローラとの間でギャップを正確に設定することによりアプリケータローラ上で測定される。コーティングは、アプリケーションローラに隣接する支持ローラ周囲を通過するようにアプリケーションローラから基板に移される。３つのローラおよび４つのローラの両方のプロセスは共通である。

グラビアコーティングプロセスは、コーティング材料でローラの彫刻ドットまたはラインを満たす、コーティング浴の中を走る彫刻ローラに依存する。ローラ上の過剰なコーティングは、ドクターブレードによって拭き取られ、次いで、彫刻されたローラとプレッシャローラの間を基板が通過するときに、コーティングが基板に付着する。

中間ローラにコーティングを付着させた後にコーティングを基板に転写するオフセットグラビアが一般的である。

単純な浸漬またはディップコーティングプロセスでは、コーティング浴の中に基板を浸す。基板を浴から取り出したときにコーティングが再び浴に戻ることができるように、通常は低粘度のコーティングが使用される。

計量棒コーティングプロセスでは、浴ローラの上を基板が通過するときに、過剰のコーティングを基板に付着させる。マイヤーバー（Ｍｅｙｅｒ Ｂａｒ）としても知られているワイヤが巻かれた計量棒では、所望の量のコーティングを基板に残すことができる。この量は、棒の表面に使用するワイヤの直径によって決まる。

ギャップまたはナイフオーバーロールプロセスは、コーティングを基板に適用し、次いでこれを「ナイフ」と支持ローラの間の「ギャップ」に通すことに依存する。コーティングおよび基板が通過するときに過剰の材料がこすぎとられる。

空気ナイフコーティングでは、基板にコーティングが適用され、空気ナイフからの強力なジェットによって過剰の材料が「吹き飛ばされる」。

カーテンコーティングプロセスでは、基部にスロットの付いた浴によって、連続したカーテン状のコーティングが２つのコンベヤ間のギャップに落ちる。コーティング対象は、制御された速度でコンベヤに沿って進み、その上面にコーティングを受け取る。

押出がシートおよびフィルムを生成する方法として周知であり、そのプロセスの内在する混合力を、あまり望ましくないが本発明の製造に適合させることも可能である。

１つまたは全ての非混和性相の適用は製造プロセスにおける任意の段階で行うことができるが、最初の母混合物〜娘混合段階〜娘混合を超える段階で成型の直前までレオロジーに基づいて、可変物を配置することによって当業者により誘導される（米国特許第７，６６６，３３７号、図６を参照のこと）。

マトリクスの粘弾性を高めるために溶媒の蒸発が開始する前の領域生成を可能にするために、０．００１秒から２分まで、好ましくは０．００１から１．５分までの熱の適用のわずかな遅延が望まれ得る。均一の乾燥オーブン熱が、一部の従来技術の方法で実施されているような優先的な開始底部熱を必要とせずに使用されてもよい。

領域生成剤は任意の非混合性剤であってもよい。好ましくは、それはフィルムを生成する主要なマトリクスより高いまたは低い密度を有する。疎水性材料が典型的な水性湿潤コーティングに特に有用である。有用な薬剤としては、限定されないが、ステアリル酸（オクタデカン酸）、パルミチン酸（ヘキサエカン酸（Ｈｅｘａｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ））、ステアリン酸マグネシウム、蜜ろう、キャンデリラロウ、脂肪酸およびアルコール、ベヘン酸グリセリル、および動物または植物ワックスが挙げられる。

この適用において「フィルム」とは、本発明者らは、０．０１ミルから１００ミルの厚さの薄いフィルム、フィルム、シートおよびスラブを明確に意図する。

したがって、本発明は、複数の成分を有する単層を含む生体適合性フィルムを提供し、その複数の成分は、単層の厚さ方向において所定の（すなわち、不規則でない）不均一の分布を有する。例えば、１つの成分は、フィルムの上部および下部、または上部、真ん中および下部の層に異なる濃度を有してもよい。生体適合性フィルム、特に生体適合性フィルムの投薬単位は、単層の長手および横方向において実質的に均一な分布（すなわち１０％未満で変化する）を有してもよい。

本発明は、キャストまたは堆積フィルムにおいて少なくとも１つの成分の所定の不均一の分布を生じるように非混合（および／または完全に溶解しない）成分材料の密度差を使用する。例えば、キャストまたは堆積フィルム中で、フィルム形成物質と異なる密度および混和性の材料（複数も含む）は、成型後、フィルム内にこのような材料（複数も含む）の所定の不均一の分布を生じる。単層の厚さ方向において所定の不均一の分布を有する成分は、限定されないが、生体適合性吸収促進剤、吸収遅延剤、疎水性材料、生物活性剤、安定剤、麻酔剤、緩衝系、忌避物質、染料、限定されないが、飲み込むが、持続放出を促進する特定のアクリレートなどの「砕けやすい」材料、および活性の増加に有用な任意の他の材料であってもよい。単層の厚さ方向において所定の不均一の分布を有する成分はまた、複数のいずれかの前述の材料、例えば複数の生物活性剤であってもよい。例えば、第１の生物活性がある領域に提供され、第２の生物活性が別の領域に提供されてもよい。例えば、前駆体がある領域に提供され、別または複数の薬物内の生物活性が別の領域に提供されてもよいなど。

一例として、第１の生物活性剤が単層の厚さ方向においてある部分（例えば上部）に提供されてもよく、第２の生物活性剤が単層の厚さ方向において別の部分（例えば下部）に提供されてもよい。第１の生物活性剤が別の部分（例えば下部）に存在しなくてもよく、または少ない量で存在してもよく、一方、第２の生物活性剤はある部分（例えば上部）に存在しなくてもよく、または少ない量で存在してもよい。

不均一分布を有することが望まれる材料（複数も含む）が、フィルム形成物質において密度および非混和性が天然に異ならない場合、中空微小球体またはシクロデキストリンなどの他の封じ込め物が、このシステムに必要な必須の非混和性／不溶性および／または密度勾配を提供するために、単独またはイオン交換樹脂と共にその材料（複数も含む）を含むように使用されてもよい。

典型的なシクロデキストリンは、６〜８のグリコピラノシド単位により構成され、二次溶媒および一次ヒドロキシル基のそれぞれに露出するトロイドの大きなおよび小さな開口部を有するトロイドとしてトポロジー的に表され得る。この構成のために、トロイドの内部は疎水性ではないが、水性環境よりかなり低い親水性であり、それ故、他の疎水性分子を保有することができる。対照的に、外側は、シクロデキストリン（またはそれらの錯体）に水溶性を与えるのに十分に親水性である。天然α−、β−およびγ−シクロデキストリン（αＣＤ、βＣＤおよびγＣＤ）はそれぞれ６、７、および８個のグルコピラノース単位からなる。天然シクロデキストリン、特にβＣＤは、制限された水溶性であり、脂溶性物とこれらのシクロデキストリンとの相互作用から生じる錯体が、制限された溶解性であり得、水および他の水性系からの固体シクロデキストリン錯体の沈殿を生じることを意味する。実際に、天然シクロデキストリンの水溶解度は、同等の非環式サッカリドのものより非常に低い。これは、結晶状態における比較的強い分子間水素結合に起因すると考えられる。さらに脂溶性メトキシ機能による、水素結合生成ヒドロキシル基のいずれかの置換の結果、それらの水溶解度の劇的な向上が生じる。商業的な目的の水溶性シクロデキストリン誘導体としては、βＣＤおよびγＣＤのヒドロキシプロピル誘導体、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＭβＣＤ）、およびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウム塩（ＳＢＥβＣＤ）が挙げられる。

経口送達システムにおいて、薬物の放出は、溶解制御、拡散制御、浸透圧制御、密度制御またはｐＨ制御のいずれかである。シクロデキストリンは、水性媒体を通して消化管内の脂溶性吸収面まで薬物を輸送するための賦形剤として使用されている。すなわち、シクロデキストリンとの錯体形成が不十分な水溶性薬物の溶解速度を向上させるために使用されている。これに関して、親水性シクロデキストリンが特に有用である。シクロデキストリンとの迅速に溶解する錯体はまた、口腔および舌下投与のために製剤化されている。この種の薬物送達システムにおいて、全身薬物濃度の急速な増加が、全身および肝臓初回通過代謝の回避と共に生じる（Ｊａｉｎら、２００２）。

当該技術分野において公知のように、ナノ粒子は脂質媒体中でない限り凝集できる。本発明によれば、疎水性相がナノ粒子のために使用されてもよい。さらに、薬物を保持できる多くの中空球が脂質内でのみ保持される。本発明によれば、インスリンは、それを保護するために球体内に入れられてもよく、粘膜吸収のために粘膜付近の領域内に入れられてもよく、他のフィルム表面は浸食が遅延されるので、インスリンを飲み込み、ＧＩ管および初回通過により不活性化されることが防がれる。

本発明の生物活性剤は好ましくは医薬であるが、任意の生物製剤、抗原、糖剤、食品、ビタミン、植物もしくは栄養補助食品、薬用化粧品、タンパク質もしくは遺伝子または他の活性剤であってもよい。密度および不溶性に基づいて、この方法はまた、無線タグならびに他の分析的およびマーカーセンサを配置するために使用されてもよい。以前のＦｕｉｓｚ、米国特許第７，８２４，６１２号（その内容は全体が本明細書に参照により組み込まれる）を参照のこと。

薬学的な生物活性剤の例には、限定するものではないが、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル及びトランドラプリル；にきび治療薬、例えばアダパレン、アゼライン酸、ベンザクリン（ＢｅｎｚａＣｌｉｎ）、ベンザマイシン（Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ）、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン、デュアック（Ｄｕａｃ）、エリスロマイシン、グリコール酸、イソトレチノイン、インスリン、硫黄を伴うスルファセタミド、タザロテン及びトレチノイン；光線角化症治療薬、例えばデクロフェナク（ｄｅｃｌｏｆｅｎａｃ）、フルオロウラシル；依存症治療補助薬、例えばブプレノルフィン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、サボキソン及びバレニクリン；アルドステロン拮抗薬、例えばエプレレノン及びスピロノラクトン；アルファ−１−アドレナリン遮断薬、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン及びテラゾシン；ＡＬＳ剤、例えばリルゾール；アルツハイマー病治療薬、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン及びメマンチン；麻酔薬、例えばデクスメデトミジン、エトミデート、ケタミン、メトヘキシタール、ペントバルビタール、プロポフォール及びチオペンタール；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタンメシレート、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン及びバルサルタン；制酸薬、例えば水酸化アルミニウム、ＡＩＯＨ及び三ケイ酸マグネシウム；抗不整脈薬、例えば、アデノシン、アミオダロン、アトロピン、ブレチリウム、ジゴキシン免疫Ｆａｂ、ジソピラミド、ドフェチリド、エピネフリン、エスモロール、フレカイニド、イブチリド、イソプロテレノール、リドカイン、メキシレチン、モリシジン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、ソタロール、トカイニド及びベラパミル；抗生物質、例えばアズトレオナム、ＴＭＰ／ＳＭＸ、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、ダプソン、ダプトマイシン、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、リネゾリド、メロペネム、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チゲサイクリン、テリスロマイシン及びチニダゾール；抗コリン酸（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｃｉｄ）、例えばジサイクロミン、ドナタル、フラボキサート、グリコピロレート、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、プロパンテリン及びトルテロジン；抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、レベチラセタム、ラモトリギン、ロラゼパム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート及びバルプロ酸；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ブプロプリオン、シタロプラム、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリン、セルトラリン、トラゾドン及びベンラファキシン；止瀉薬、例えばジフェノキシラート＋アトロピン、イモジウム及び次サリチル酸ビスマス；制吐剤、例えばアプレピタント、ドラセトロン、ドロペリドール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、プロクロルペラジン、スコポラミン及びトリメトベンズアミド；抗真菌薬、例えばアンフォ（Ａｍｐｈｏ）Ｂ、アンフォＢ脂質、アニデュラファンギン、カスポファンギン、クロトリマゾールフルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ニスタチン、ポサコナゾール、テルビナフィン、ボリコナゾール、ブテナフィン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エンコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、オキシコナゾールテルビナフィン及びトルナフタート；肝炎治療薬、例えばアデフォビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、エンテカビル、ラミブジン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レベトロン（Ｒｅｂｅｔｒｏｎ）及びリバビリン；抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール及びペンシクロビル；抗ヒスタミン薬、例えばセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン及びプロメタジン；降圧剤（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、例えばベナゼプリル＆ＨＣＴＺ、カプトプリル＆ＨＣＴＺ、エナラプリル＆ＨＣＴＺ、リシノプリル＆ＨＣＴＺ、モエキシプリル＆ＨＣＴＺ、ロサルタン＆ＨＣＴＺ、バルサルタン＆ＨＣＴＺ、アテノロール＆クロルタリドン、ビソプロロール＆ＨＣＴＺ、メトプロロール＆ＨＣＴＺ、ナドロール＆ベンドロフルメタジド、プロプラノロール＆ＨＣＴＺ、チモロール＆ＨＣＴＺ、アムロジピン＆ベナゼプリル、ベラパミル＆トランドラプリル、アミロライド＆ＨＣＴＺ、スピロノラクトン＆ＨＣＴＺ、トリアムテレン＆ＨＣＴＺ、クロニジン＆クロルタリドン、ヒドララジン＆ＨＣＴＺ、メチルドパ＆ＨＣＴＺ及びプラゾシン＆ポリチアジド；降圧薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ）、例えばアリスキレン、アリスキレン、エポプロステノール、フェノルドパム、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェントラミン及びトレプロスチニル；

抗インフルエンザ薬、例えばアマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジン及びザナミビル；抗マラリア薬／抗原虫薬／抗アメーバ薬、例えばアトバコン、クロロキン、ロドキノール（ｌｏｄｏｑｕｉｎｏｌ）、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、ピリメタミン−スルファドキシン及び硫酸キニーネ；抗血小板薬、例えばアブツキシマブ、ジピリダモール／ＡＳＡ、アナグレリド、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチファバチド、チクロピジン及びチロフィバン；抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、オランゼピン、ペルフェナジン、ピモジド、クエチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキシン、トリフロペラジン、ジプラシドン及びリチウム；鎮痙薬（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｔｉｃｓ）、例えばジサイクロミン、ドナタル、エクステンタブ（ｅｘｔｅｎｔａｂ）、プロパンテリン、シメチコン、ヒヨスチアミン、リブラックス、テガセロッド及びベレルガル（ｂｅｌｌｅｒｇａｌ）−Ｓ；鎮咳薬／去痰剤、例えばベンゾナテート及びグアイフェネシン；アトピー性皮膚炎治療薬、例えばピメクロリムス及びタクロリムス；ベンゾジアゼピン及び非ベンゾジアゼピン鎮静薬、例えばアルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エスゾピクロン、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、ラメルテオン、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン及びゾルピデム；βブロッカー、例えばアテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロール；胆汁酸排泄促進薬（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）、例えばコレスチラミン、コレセベラム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）及びコレスチポール；ビスホスホネート、例えばアレンドロネート、エチドロネート、パミドロネート、リセドロネート、チルドロネート及びゾレドロン酸、ラロキシフェン及びテリパラチド；膀胱痙攣治療薬、例えばフラボキサート、ヒヨスチアミン、ダリフェナシン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン及びトロスピウム；良性前立腺肥大治療薬、例えばアルフゾシン、ドキサゾシン、デュタステリド、フィナステリド、タムスロシン及びテラゾシン；熱傷治療薬、例えば酢酸マフェニド及びスルファジアジン銀；カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン及びニソルジピン；カルシウムサプリメント、例えばカルシウム及び低カルシウム血症；セファロスポリン、例えばセファドロキシル、セファゾリン、セフラジン、セファレキシン、セファクロル、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフロキシム、ロラカルベフ、セフジニル、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム及びセフェピム；コロニー刺激因子、例えばダルベポエチンα（ｄａｒｂｅｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポエチン、フィルグラスチム、オプレルベキン、ペグフィルグラスチム及びサルグラモスチム；コルチコステロイド、例えばブデソニド、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン；コルチコステロイド（関節内）、例えばデポ−メドロール及びトリアムシノロンアセトニド；膀胱炎治療薬、例えばペントサンポリサルフェート、ベタネコール（ｂｅｔｈａｎｅｃｏｌ）及びミョウバン洗浄；うっ血除去薬、例えばフェニレフリン及びプソイドエフェドリン；抗糖尿病薬、例えばアカルボース、ミグリトール及びメトホルミン、アバンダメット（登録商標）、グルコバンス、メタグリップ、メタグリップ、ロシグリタゾン、オシグリタゾン（ｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、レパグリニド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリブリド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、グルカゴン、エクステナチド及びプラムリンチド；直接トロンビン阻害薬、例えばアルガトロバン、ビバリルジン及びレピルジン；

疾患修飾薬、例えばアダリムマブ、アナキンラ、オーラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート及びスルファサラジン；利尿剤、例えばアセタゾラミド、アミロライド、アミロライド及びＨＣＴＺベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロフェナミド、エプレネロン（ｅｐｌｅｎｅｒｏｎｅ）、エクタリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ＨＣＴＺ／トリアムプテレン（Ｔｒｉａｍｐｔｅｒｅｎｅ）、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メタゾラミド、メチクロチアジド、メチクロチアジド、メトラゾン、ポリチアジド、スピロノラクトン、スピロノラクトン、ＨＣＴＺトルセミド、トリクロルメチアジド及びトリアムテレン；内分泌薬、例えばブロモクシナカルセトコシントロピン（ｂｒｏｍｏｃ ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ ｃｏｓｙｎｔｒｏｐｉｎ）、リプチン、カベルゴリン（ｃａｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）、カルシトニン、デスモプレシン、リュープロリド、オクトレオチド及びバソプレシン；勃起不全治療薬、例えばシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル；発熱治療薬、例えばアロプリノール、抗ヒスタミン薬、アザチオプリン、バルビツレート、カルバマゼピン、セファロスポリン、シメチジン、葉酸、ヒドララジン、ヒドロキシ尿素、イブプロフェン、イソニアジド、メチルドパ、ニトロフラントイン、ペニシリン、フェニトイン、フェニトイン、プロカインアミド、プロフィルチオウラシル、キニジン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、スリンダク、トリアムテレン及びバンコマイシン；フィブラート、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル；フルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン及びオフロキサシン；胃腸薬、例えばアロセトロン、インフリキシマブ、メサラミン、ミソプロストール、ネオマイシン、オクトレオチデブ（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅｖ）、オサラジン（ｏｓａｌａｚｉｎｅ）、オルリスタット、スクララフェート（ｓｕｃｒａｌａｆａｔｅ）、スルファサラジン及びバソプレシン；痛風治療薬、例えばアロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、ラスブリカーゼ及びスルフィンピラゾン；Ｈ２受容体遮断薬、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジン及びラニチジン；抗ヘルペス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、アシクロビル、ドコサノール及びペンシクロビル；高血圧切迫症薬、例えばカプトプリル、クロニジン及びラベタロール；高血圧性緊急症薬、例えばエナラプリラート、エスモロール、メシル酸フェノルドパム、ヒドララジン、ラベタロール、ニカルジピン、ニトログリセリン及びニトロプルシドナトリウム；痔治療薬、例えばアヌソール（Ａｎｕｓｏｌ）ＨＣ、アヌソール座薬、ジブカイン、プラモキシン１％、プロクトフォーム（Ｐｒｏｃｔｏｆｏａｍ）−ＨＣ及びアナルプラム（Ａｎａｌｐｒａｍ）−ＨＣ；炎症性腸疾患治療薬、例えばバルサラジド、ブデソニド、インフリキシマブ、メサラミン、オルサラジン及びスルファサラジン；インターフェロン、例えばインターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ及びリバビリンコンボパック、インターフェロンα−Ｎ３、インターフェロンβ−１Ａ、インターフェロンβ−１Ｂ（ベータセロン）；間欠性跛行治療薬、例えばシロスタゾール及びペントキシフィリン；免疫付与、例えばコムバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、ジフテリア・破傷風トキソイド、Ａ型肝炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、インフルエンザワクチン、フルゾン（ｆｌｕｚｏｎｅ）、ライム病ワクチン、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ^＊２３；緩下剤、例えばビサコジル、カスカラ、ドクサート、フリートホスホソーダ（ｆｌｅｅｔ ｐｈｏｓｐｈｏ−ｓｏｄａ）、グリセリン、ラカルトース（Ｌａｃａｌｕｔｏｓｅ）、ルビプロストン、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ＭＯＭ、鉱物油、ペリコレース（Ｐｅｒｉｃｏｌａｃｅ）、サイリウム及びセンナ；低分子量ヘパリン、例えばダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、チンザパリン、フォンダパリヌクス；マクロライド、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン及びエリスロマイシン；マグネシウム、例えばマグネシウム塩；

片頭痛治療薬、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カフェルゴット（登録商標）、カフェルゴット（登録商標）、ジヒドロエルゴタミン及びマイドリン（登録商標）；口・唇治療薬、例えばアンレキサノクス、ベンゾカイン、カルバミド、過酸化物、ケナログ（オラベース（登録商標）中）、フェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、クロトリマゾール、ニスタチン、ペンシクロビル、ドコサノール、ゲルクレール（Ｇｅｌｃｌａｉｒ）、リドカイン（粘稠）、ＢＭＸカクテル、ピロカルピン及び人工唾液；多発性硬化症治療薬、例えばグラチラマー、インターフェロンβ−１Ａ及びインターフェロンβ−１Ｂ；筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリスプロドール、シクロベンザプリン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、メタキサロン、メトカルバモール、オルフェナドリン；鼻治療薬、例えばアゼラスチン、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロモリン、酢酸デスモプレシン、フルニソリド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、モメタゾン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、生理食塩水点鼻薬、スマトリプタン、トリアムシノロン及びゾルミトリプタン；泌尿器科治療薬、例えばベラドンナ及びアヘン、フラボキサート、ヒヨスチアミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジン及びトロスピウム；神経筋遮断薬、例えばアトラクリウム、シサトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、ベクロニウム、ミバクリウム、ラパクロニウム、ロクロニウム、サクシニルコリン、アトラクリウム、シサトラクリウム、パンクロニウム、ベクロニウム、ドキサクリウム、ピペクロニウム及びツボクラリン；硝酸塩、例えば二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン軟膏、ニトロビッド（Ｎｉｔｒｏｂｉｄ）及びニトログリセリン（経皮）；ＮＳＡＩＤ、例えばオルソテック、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、スリンダク、トルメンチンジフルニサルサルサラートメロキシカム、ピロキシカム、ナブメトンフルルピブロフェン、イブプロペン（Ｉｂｕｐｒｏｐｅｎ）、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ；眼科治療薬、例えばプロパラカイン、テトラカイン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、レボフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリスポリン（Ｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ、登録商標）、ポリトリム（Ｐｏｌｙｔｒｉｍ）、スルファセタミド、トブラマイシン、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ、登録商標）、ブレファミド（Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ、登録商標）、マキシトロル（Ｍａｘｉｔｒｏｌ、登録商標）、プレドＧ（登録商標）及びトブラデックス（Ｔｏｂｒａｄｅｘ、登録商標）、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾン、リメキソロン、アゼラスチン、クロモリンナトリウム、エメダスチン、エピナスチン、フマル酸ケトチフェン点眼液０．０２５％、レボカバスチン、ロドキサミドトロメタミン、ナファゾリン、ナフコン−Ａ（登録商標）、ネドクロミル、オロパタジン、ペミロラスト、ベタキソロール、ベタキソロール、レボブノロール、チモロール、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ピロカルピン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、アプラクロニジン、ブリモニジン、コソプト（登録商標）及びコソプト（登録商標）、アトロピン、シクロペントラート、ホマトロピン、フェニレフリン、フェニレフリン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン及びケトロラク；耳治療薬、例えばオーラルガン（Ａｕｒａｌｇａｎ、登録商標）、過酸化カルバミド、ＣＩＰＲＯＤＥＸ（登録商標）、シプロフロキサシン及びヒドロコルチゾン、コルチスポリン（Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ、登録商標）、オフロキサシン、トリエタノールアミン及びボソルオティック（Ｖｏｓｏｌ Ｏｔｉｃ、登録商標）；オピエート、例えばコデインフェンタニルヒドロコドンヒドロコドン、メペリジン、メサドン、モルヒネ、キシコドン、プロポキシフェン、ダルフォン（登録商標）、フィオリセット、フィオリナール、ソーマ（Ｓｏｍａ）化合物、トラマドール、アネクスシア（Ａｎｅｘｓｉａ）、ダルボセット、ダルフォン化合物、ローセット、ロータブ、パーコセット、ペルコダン、ロキシセット（Ｒｏｘｉｃｅｔ）、タイレノール（コデイン含有）、タイロックス（Ｔｙｌｏｘ）、バイコディン、ワイジェシック（Ｗｙｇｅｓｉｃ）、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、ペンタゾシン、ナルメフェンナロキソン、サボキソン（登録商標）及びジコノチド；パーキンソン病治療薬、例えばアマンタジン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、セレギリン、シネメット（登録商標）、トルカポン及びトリヘキシフェニジル；

ＰＣＡ−患者管理鎮痛法、例えばフェンタニル、ヒドロモルホン、メペリジン及びモルヒネ；ペニシリン、例えばアンピシリン、アンピシリン／スルバクタム、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラネート、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶＫ、ピペラシリン、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン及びチカルシリン／クラブラネート；ホスフェート補充、例えばＫ−Ｐｈｏｓ（登録商標）ニュートラルタブレット（Ｎｅｕｔｒａｌ Ｔａｂｌｅｔ）、Ｋ−ＰＨＯＳ（登録商標）オリジナル、ニュートラ−Ｐｈｏｓ（Ｎｅｕｔｒａ−Ｐｈｏｓ、登録商標）；カリウム補充、例えばＫ−ＬＯＲ、Ｋｌｏｒ−Ｃｏｎ（登録商標）、カリウム不足；前立腺がん治療薬、例えばビカルタミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド及びニルタミド；プロトンポンプ阻害薬、例えばエソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールナトリウム；乾癬治療薬、例えばアシトレチン、アレファセプト、アントラリン、カルシポトリエン、エファリズマブ及びタザロテン；腎不全治療薬、例えば水酸化アルミニウム、酢酸カルシウム、カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール、グルコン酸鉄ナトリウム、パリカルシトール及びセベラマー；肺治療薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム、アルブテロール、ビトルテロール、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）、ピルブテロール、メタプロテレノール、ホルモテロール、サルメテロール、アドベア（Ａｄｖａｉｒ、登録商標）、シンビコート（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ、登録商標）、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロン、モンテルカストシングレア（Ｓｉｎｇｌａｉｒ、登録商標）、ザフィルルカスト、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アセチルシステイン及びアミノフィリン／テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）；疾患修飾薬、例えばアダリムマブ、アナキンラ、オラノフィン、アザチオプリン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、レフルノミド、メトトレキサート及びスルファサラジン；ＨＭＧ ＣＯＡ還元酵素阻害薬、例えばアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、アドビコール（Ａｄｖｉｃｏｒ、登録商標）、バイトリン（Ｖｙｔｏｒｉｎ、登録商標）及びエゼチミブ；刺激薬、例えば、アトモキセチン、ベンズフェタミン、カフェイン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリン、フェンジメトリジン（ｐｈｅｎｄｉｍｅｔｒｉｚｉｎｅ）、フェンテルミン及びシブトラミン；テトラサイクリン、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサクリン；血栓溶解薬、例えばアルテプラーゼ；抗甲状腺薬、例えばメチマゾール及びプロピルチオウラシル；毒性学関係治療薬、例えばアセチルシステイン、チャコール、デフェロキサミン、ジゴキシン免疫ｆａｂ、フルマゼニル、フォメピゾール、メチレンブルー、ナロキソン、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム及びソルビトール；抗マイコバクテリア薬、例えばエタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファメート（Ｒｉｆａｍａｔｅ）、リファンピン、リファペンチン及びリファタール；局所用製品、例えばアリトレチノイン、ベカプレルミン、カラミン、カプサイシン、ドキセピン、リドカイン／プリロカイン、フルオロウラシル、マソプロコール、ピメクロリムス、硫化セレン及びタクロリムス；局所抗ウィルス薬、例えばアシクロビル、ドコサノール、イミキモド、ペンシクロビル、ポドフィロックス及びポドフィリン；局所抗菌薬、例えばバシトラシン、メトロニダゾール、ムピロシン、バシトラシン／ネオマイシン／ポリミキシン、バシトラシン／ポリミキシン及びスルファジアジン銀；局所抗真菌薬、例えばブテナフィン、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナフチフィン、ニスタチン、オキシコナゾール、テルビナフィン及びトルナフタート；局所抗寄生虫薬、例えばクロタミトン、リンデン、ペルメトリン、ピレトリン及びピペロニルブトキシド；局所熱傷治療薬、例えば酢酸マフェニド、スルファジアジン銀；局所コルチコステロイド、例えばジプロピル酸アクロメタゾン、デソニド、フルシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ピバル酸クロコルトロン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロン、アムシノニド、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デスオキシメタゾン、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン及びプロピオン酸ハロベタゾール；泌尿器科治療薬、例えばペントサンポリサルフェート、ベタネコール（Ｂｅｔｈａｎｅｃｏｌ）及びフェナゾピリジン；膣治療薬、例えばクリンダマイシン、メトロニダゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、テルコナゾール及びチオコナゾール；血管拡張薬、例えばメシル酸フェノルドパム、ヒドララジン、ネシリチド、ニカルジピン、ニトログリセリン及びニトロプルシドナトリウム；並びに昇圧剤及び変力薬、例えばドブタミン、ドーパミン、エピネフリン、イナムリノン（ｉｎａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン、ノルエピネフリン、フェニレフリン及びバソプレシン、インスリンおよび他のペプチド、ホルモンおよび他の避妊薬およびニコチンが含まれる。

食品又は機能性食品生物活性剤の例には、限定するものではないが、健康状態の変化に関与する食品又は栄養補助食品の構成成分が含まれ、例えば植物、特には果物及び野菜の成分、例えばイソフラボン及びフィトエストロゲンを含有する大豆、抗ガン特性を有し得るリコピンを含有するトマト、抗酸化剤として作用し得るアントシアニン等のフラボノイドを含有するブルーベリー、ラズベリー等のベリー類、抗ガン特性を有し得る没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）を含有する緑茶、赤ブドウ生産品の抗酸化剤としてのリスベラトロール、水溶性食物繊維生産物（例えば高コレステロール血症を軽減するためのオオバコ種子外皮、ガン予防薬としてのブロッコリ（スルホラファン）、動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド））である。フラボノイド、抗酸化剤、亜麻仁のαリノレン酸、抽出物、例えば朝鮮人参、にんにく油等。

生物学的生物活性剤の例には、限定するものではないが、健康に有益な効果を及ぼすと実証された（例えば、植物ステロールのコレステロール降下作用）又は潜在的にそうであるとされる植物中の生物学的に有効な物質、すなわち、植物化学物質又は植物性栄養素、特には葉、茎、根、塊茎、芽、果実、種子及び花並びに植物由来食品及び飲料（茶、コーヒー、アルコール飲料等）における植物化学物質、例えば茶、ワイン、タマネギ、リンゴ及びベリー類を含む多種多様な植物由来食品に見られるフラボノイド、アブラナ科の野菜のグルコシノレート、例えば茶及びコーヒー中のフェノール酸、赤色、緑色及びオレンジ色の果物及び野菜に含まれるカロテノイド（一部はビタミンＡの前駆体）が含まれる。

抗原生物活性剤の例には、限定するものではないが、外因性抗原、内因性抗原、自己抗原及び腫瘍抗原が含まれる。外因性抗原は、外部から、例えば吸入、経口摂取又は注入によって体内に侵入した抗原である。エンドサイトーシス又は貪食によって、これらの抗原は抗原提示細胞（ＡＰＣ）に取り込まれ、フラグメントへと処理される。次に、ＡＰＣは、その表面上のクラスＩＩ組織適合性分子を使用してこれらのフラグメントをＴヘルパー細胞（ＣＤ４^＋）に提示する。一部のＴ細胞はペプチド：ＭＨＣ複合体に特異的である。Ｔ細胞は活性化され、サイトカインの分泌を開始する。サイトカインは、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、抗体分泌Ｂ細胞、マクロファージ及びその他の粒子を活性化することができる物質である。内因性抗原は、正常な細胞代謝の結果として又はウィルス若しくは細胞内細菌感染によって細胞内で産生される抗原である。次に、フラグメントはＭＨＣクラスＩ分子との複合体の細胞表面上で提示される。活性化された細胞傷害性ＣＤ８^＋細胞がこれらを認識したら、Ｔ細胞は、感染細胞の溶解又はアポトーシスを引き起こす様々な毒素の分泌を開始する。細胞傷害性細胞が自己タンパク質を提示しているだけの細胞を殺さないようにするために、自己反応性Ｔ細胞は、免疫寛容の結果、レパートリーから除去される（ネガティブセレクションとしても知られる）。抗原にはゼノジニック（異種間）抗原、自己抗原及びイディオタイプ抗原又はアロジェニック（相同）抗原が含まれる。自己抗原は通常、特定の自己免疫疾患を患っている患者の免疫系によって認識される正常なタンパク質又はタンパク質の複合体（及び場合によってはＤＮＡ又はＲＮＡ）である。これらの抗原は、正常な条件下において、免疫系の標的であるべきではないが、主に遺伝的及び環境的な要因により、このような抗原への正常な免疫寛容がこれらの患者では失われる。腫瘍抗原又は新生抗原は、腫瘍細胞の表面上のＭＨＣＩ又はＭＨＣＩＩ分子によって提示される抗原である。これらの抗原は腫瘍細胞によって提示されることもあるが、正常な細胞では決して提示されない。この場合、これらは腫瘍特異性抗原（ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ：ＴＳＡ）と称され、一般に、腫瘍特異性の変異から生じる。より一般的なものは、腫瘍細胞及び正常細胞によって提示される抗原であり、腫瘍関連抗原（ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ：ＴＡＡ）と称される。これらの抗原を認識する細胞傷害性Ｔリンパ球は、増殖又は転移する前に腫瘍細胞を破壊することができる。腫瘍抗原は、例えば変異受容体の形態で腫瘍の表面に存在することもあり、この場合、Ｂ細胞によって認識される。

植物生理活性物質の例には、限定するものではないが、ＰＭＩ−００４（２型糖尿病用の先端植物製剤。（１）脂肪細胞中で、アディポネクチン分泌を増大させる、（２）肝臓において、ＰＥＰＣＫ発現を低下させる、（３）筋細胞において、インシュリン受容体経路を介した細胞間信号伝達を向上させ、グルコース取り込み、グリコーゲンシンターゼ及びグリコーゲン蓄積を上昇させるマルチメカニズム生理活性を示す）、ＰＭＩ−００５（植物生理活性物質。一般的な野菜に由来する。多種多様な炎症性サイトカイン（ａ−ＴＮＦ、ｉ−ＮＯＳ、ＩＬ−１ｂ、ＣＯＸ−２を含む）の遺伝子発現を阻害する）。現在、ヒトによる骨関節炎における臨床治験が行なわれている。敗血症の患者の管理の場合のような重症及び／又は重篤な炎症状態の管理にも有用である可能性がある）、ＰＭＩ−００６（植物生理活性物質。香辛料由来。多種多様な炎症関連酵素（ａ−ＴＮＦ及びＣＯＸ−２を含む）を阻害する。脂質及びグルコース代謝の両方に関連した多種多様な新規の生理活性も有する（ＲＸＲ受容体））、ＰＭＩ−００７（強力な中枢作用性の植物食欲抑制剤。独自の中枢経路を介して、ＡＴＰ含有量／産生を上昇させることにより栄養検知視床下部ニューロンにおいて作用する。典型的なＣＮＳ食欲抑制剤の副作用を伴うことのない強力な食欲低下作用を有する。前臨床データは、この物質が動物モデルにおいて食欲を抑制し且つ体重を減少させることを示しており、ヒトにおける有効性の臨床的なエビデンスを裏付けている）、ＰＭＩ−００８（植物生理活性物質。農業廃棄物処理流れ由来。脂肪の蓄積／吸収を阻害し、ＰＬ、ＬＰＬ及びＨＳＬを含む多種多様なリパーゼとの相互作用を通して体重の減少を促進する）及びＰＭＩ−０１６（強力な植物由来タンパク質同化性／エルゴジェニックな物質。男性ホルモンによる副作用がない。ガン及びＡＩＤＳの両方並びに全般的な老化（筋肉減少症）に関連したものを含めた多種多様なヒト筋消耗障害に使用することができる。この物質は、筋細胞におけるタンパク質合成を誘発し（ＩＧＦと同様）タンパク質の変性の軽減を促進すると判明している。また、成長ホルモンの遺伝子転写を向上させ、ユビキチンタンパク質リガーゼ遺伝子転写を低下させることも判明している。ＰＭＩ−０１６は、タンパク質同化ステロイドとは対照的に、テストステロン受容体に結合しない）、タバコおよびタバコ製品が含まれる。

生物活性剤は、１つまたは複数のビタミン、例えばビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ１２、リボフラビン、ビタミンＢ６、チアミン、ナイアシン、およびビオチンであってもよい。本発明のフィルムは脂肪質の不均一な分布を有してもよいので、これは１つのフィルム中に脂溶性および水溶性ビタミンの全ての包含を可能にする。

ＦＤＡは、薬物を「疾患を完全治癒させる、治療できる、緩和する若しくは防止する又は人体の構造又は機能に作用する」生成物として定義している。化粧品は、ＦＤＡによって、「清浄にし、美化し、魅力を増大させ又は外見を変化させるための・・・・人体に塗り込まれ、注がれ、振り掛けられ若しくは噴霧され、導入され又は別の形で適用されることが意図された物品」と定義される。薬用化粧品は両方の群の特性を有するが、ＦＤＡは薬用化粧品を化粧品の定義下で一括しており、別のカテゴリーとしては認識されていない。薬用化粧品はＦＤＡの薬物の定義には含まれないため、ＦＤＡの規制、制約、試験の対象にもならない。

異なる非混和性／溶解性および密度の使用を含むこの同じ本発明の工程が、投薬単位が粘膜表面に近接する場合、傍らで層内に生物活性吸収促進剤を濃縮するために使用されてもよい。

本発明のフィルムは、粘膜吸収促進剤（ｍｕｃｏｓａｌ ａｂｓｏｒｂｉｎｇ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、すなわち粘膜、粘膜コーティング及び上皮を通しての吸収を促進する物質（「浸透促進剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）」又は「透過性促進剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）」としても知られる。米国特許出願公開第２００６／０２５７４６３号明細書を参照のこと）も含むことができる。粘膜吸収促進剤は、限定するものではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、２３−ラウリルエーテル、アプロチニン、アゾン、ベンズアルコミンクロリド（ｂｅｎｚａｌｋｏｍｉｎ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルペリジウムクロリド（ｃｅｔｙｌｐｅｒｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セチルメチルアンモニウムブロミド、硫酸デキストラン、ラウリン酸、ラウリン酸／プロピレングリコール、リソホスファチルコリン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｌｃｈｏｌｉｎｅ）、メントール、サリチル酸メトキシ、オレイン酸、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン、ポリソルベート８０、ＥＤＴＡナトリウム、ナトリウムグリコレーテッド（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅｄ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、スルホキシド及び多種多様なアルキルグリコシド又は、米国特許出願公開第２００６／０２５７４６３号明細書に記載されるように、胆汁酸塩、例えばデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム及びグリココール酸ナトリウム、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、ポリソルベート８０、ラウレス−９、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル（例えばＢＲＩＪ（登録商標）シリーズ、ＭＹＲＪ（登録商標）シリーズ）、安息香酸（例えばサリチル酸ナトリウム、サリチル酸メトキシ）、脂肪酸（例えばラウリン酸、オレイン酸、ウンデカン酸、オレイン酸メチル）、脂肪アルコール（例えばオクタノール、ノナノール、ラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）、ポリオール、プロピレングリコール、グリセリン）、シクロデキストリン、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド、ドデシルメチルスルホキシド）、テルペン（例えばメントール、チモール、リモネン）、尿素、キトサン並びにその他の天然及び合成ポリマーを含んでもよい。好ましくは、粘膜吸収促進剤はポリオール、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、マルチトール、ソルビトール等又はジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）である。

可塑剤もまた、含まれてもよい。可塑剤は、熱可塑性ポリマーの重量に基づいて最大３０％の量で存在してもよいか、または存在しないような低い範囲で存在してもよい。可塑剤は、限定されないが、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、食用ポリオール、グリセロール、ポリオール、マルチトール、イソマルトおよび還元糖のうちの少なくとも１つであってもよい。特定の可塑剤の使用は、粘膜接着（例えばポリプロピレングリコールまたはグリセリン）を増加させるように機能でき、この目的のために使用されてもよい。

着色剤が任意に加えられてもよい。二酸化チタンの使用は白色生成物を生成する。Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｒｅｄ＃４０などの他の食用色素が使用されてもよい。着色はまた、着色材料の溶解度および／または密度に対してフィルムの層のレオロジーの相違の利点を得ることにより多層状にされてもよい。

様々なフィルム形成物質が本発明のフィルムを生成するために使用されてもよい。そのようなフィルム形成物質には、限定されないが、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、またはいずれかの水溶性もしくは水不溶性ポリマーの１つまたは複数の組み合わせが含まれてもよい。ポリマーはセルロースまたはセルロース誘導体を含んでもよい。有用な水溶性ポリマーの特定の例には、限定されないが、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロール、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｇｉｎａｔｅ）、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、およびそれらの組み合わせが含まれる。有用な水不溶性ポリマーの特定の例にが、限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびそれらの組み合わせが含まれる。

限定されないが、本発明のフィルム内に導入するための他のポリマーには、生分解性ポリマー、コポリマー、ブロックポリマーおよびそれらの組み合わせ含まれる。上記の基準を満たす公知の有用なポリマーまたはポリマークラスは、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリジオキサノン、ポリオキサレート、ポリ（α−エステル）、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミノカルボネート、ポリウレタン、ポリカルボネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ならびにそれらの混合物およびコポリマーである。さらなる有用なポリマーには、Ｌ−およびＤ−乳酸のステレオポリマー、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン酸およびセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ（乳酸）／ポリ（グリコール酸）／ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタンおよびポリ（乳酸）のコポリマー、ポリウレタンおよびポリ（乳酸）のコポリマー、α−アミノ酸のコポリマー、α−アミノ酸およびカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタメートおよびポリエチレングリコールのコポリマー、スクシネートおよびポリ（グリコール）のコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ−アルカノエートならびにそれらの混合物が含まれる。二成分系および三成分系が意図される。

有用な他の特定のポリマーには、ＭｅｄｉｓｏｒｂおよびＢｉｏｄｅｌという商標名で市販されているものが含まれる。Ｍｅｄｉｓｏｒｂ材料は、Ｄｕｐｏｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ ｏｆ Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅｌにより市販されており、一般に「プロパン酸、ヒドロキシ酢酸を有するヒドロキシ−ポリマーを有する２−ヒドロキシ−ポリマー」を含有する「ラクチド／グリコリドコポリマー」と識別されている。４種のそのようなポリマーには、融点が３３８〜３４７°Ｆ（１７０〜１７５℃）の範囲の１００％ラクチドと考えられるラクチド／グリコリド１００Ｌ；融点が４３７〜４５５°Ｆ（２２５〜２３５℃）の範囲の１００％グリコリドと考えられるラクチド／グリコリド１００Ｌ；融点が３３８〜３４７°Ｆ（１７０〜１７５℃）の範囲の、８５％ラクチドと１５％グリコリドと考えられるラクチド／グリコリド８５／１５；および融点が３３８〜３４７°Ｆ（１７０〜１７５℃）の範囲の５０％ラクチドと５０％グリコリドのコポリマーと考えられるラクチド／グリコリド５０／５０が含まれる。

Ｂｉｏｄｅｌ材料は、化学的に異なり、一般に生体適合性とみなされる種々のポリ無水物のファミリーを表す。

実施例Ａ
溶液表

室温水を利用して、溶液を上記の表から生成した。各場合、ポリマーを水和物中で混合し、水和物にした。

上記の表において、ＣＭＣはカルボキシメチルセルロースを意味し、ＨＥＣはヒドロキシエチルセルロースを意味し、ＭＣはメチルセルロースを意味し、ＰＶＰはポリビニルピロリドンを意味し、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味し、ＰＳはポリソルベートを意味する。

これらの溶液を利用して、次いでフィルム材料を以下の表に従って生成した。

処方箋を作製した後、材料を拡散するためにプラスチック蓋を使用してガラス上で材料を成型した。次いでフィルムをモイスチャーバランスに入れ、それらが安定な質量平衡に到達するまで１２０℃で加熱し、次いでそれらをオーブンから取り除き、室温まで冷やした。

得られたフィルムは約２〜４ミルの範囲である。

この実験の目的は得られるフィルム内に疎水性領域を作製することであった。

これを実証するために、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ８８８ＡＴＯ）を有するＣＭＣで行ったフィルムからのフィルム切断物を試験した（すなわち、フィルム「Ｘ」）。

フィルムを疎水性側を上にして平面に置き、水滴を各フィルムの上部に垂らし、それらのフィルムを接触角の測定により最初に１分の時点で試験した。次いで、同じフィルム試料からのフィルムを疎水性側を下にして置き、再び、水滴を各フィルムの上部に垂らし、それらのフィルムを１分の時点で試験した。

この実験の結果により、フィルムの低い密度の上側が実際に疎水性側であり、非常にゆっくり湿り、一方、フィルムの反対側は非疎水性側であり、従来のフィルムのように比較的速く湿ったことが明確に実証された。

ＣＭＣおよびステアリン酸マグネシウムで作製されたフィルム（すなわちフィルム「Ｙ」）からのフィルム切断物で同様の結果を有する同様の試験を行った。

この実験は本発明を立証した。従来のフィルムキャスティングプロセスを使用して、非混和性、溶解度および密度の相違に起因して、遅延溶解特性を有する領域を生じるフィルムを生成した。それらの領域は不均一成分の薄いキャストフィルムの上側で形成した。唾液の分泌を減少させ、望ましい側で吸収を向上させる本発明の利点は上記に説明している。

実施例Ｂ
（上記の実施例からの）フィルムＹの２つの試料を等しいサイズ、すなわち９ｍｍ^＊１９ｍｍに上記のように切断した。これらの２つの試料を質量のためのバランス上で測定し、その結果は１４０ｍｇおよび１４１ｍｇであり、１％未満の相違であった。したがって、局所的領域を有する２つのフィルムの１つの投薬単位を別の投薬単位と比較した場合、内容物の均一性を確認した。

Claims (1)

1. 単層である自立型生体適合性フィルムを生成する方法であって、
   該方法は、
   基板に流体組成物を堆積させる工程であって、前記流体組成物は、フィルム形成物質、及び前記フィルム形成物質と異なる密度を有する生物活性剤を含む、単層を生成する工程と、
   前記生物活性剤が、乾燥後、前記単層の厚さ方向において所定の不均一な分布を有するように、前記単層を加熱乾燥させる工程と、
   乾燥後、前記基板から前記単層を取り除く工程と、
   を含み、
   前記生物活性剤がフィルム形成物質に対して１．５〜５．３質量％であり、
   前記フィルム形成物質が、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）から選択される、
   前記生物活性剤を口腔粘膜、舌下、ＧＩ管、膣内、創部又は鼻腔内に送達可能な、
   自立型生体適合性フィルムの製造方法。