CN103945834A - 具有可变截面性质的生物相容性膜 - Google Patents

Abstract

一种生物相容性膜，包括具有多种组分的单层，所述多种组分的至少一种在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布。所述多种组分的至少一种，其在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布，可在单层的纵向和横向方向具有基本上均匀分布。所述生物相容性膜可通过使液体组合物沉积来制备，所述组合物包括膜形成材料和至少一种与膜形成材料不混溶的其它组分，并且该其它组分与单层中的膜形成材料具有不同的密度，以及干燥单层，这样在干燥后，所述至少一种其它组分在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布。

Description

具有可变截面性质的生物相容性膜

发明背景

在过去的几年中，薄膜和片在药物递送中的使用已经发展并成熟。在美国的最初商业应用中是通过具有以商标市售的包含苯佐卡因的条的声誉品牌引入的。接着是诺华公司(Novartis)的商标下的咳嗽和感冒药(包含活性物右美沙芬和苯海拉明)。接着还有其它的，包括在处方药中，例如美达/生物递送科学国际公司(Meda/Biodelivery Science)的和利洁时(Reckitt Benckiser)的

用于口腔和舌下递送的薄膜和片的使用是药物递送的希望区域，是由于，其中避免了首过代谢。对于这类产品，已经显示了其令人满意的减少或消除经由唾液流向胃肠道(Gi tract)运输的药物量。这一观察当然是确切的。其目的是通过口腔、舌下或其它粘膜表面来递送以避免首过效应(或其它原因)，一种是想最大化药物在预期的粘膜递送位置的有效吸收以及最小化在非计划递送位置(胃肠道)的有效的药物量，在这里将不可避免首过代谢。参见Fuisz的美国专利申请公开号20090098192A1，讨论了唾液流量，其内容在此通过引入其全部作为参考。

已知用于解决这一问题的解决方法是使用双层膜或片。在一个实施方式中，包含药物的溶解的膜层由不溶的(或较少溶解的)不含活性药物的层来支持。这种商业上的例子为来自生物递送科学国际公司(Biodelivery Sciences International)的产品较少溶解的背衬层保护药物层远离唾液的溶解，由此增加用于口腔吸收的药物有效程度以及减少药物在唾液分布中的损失。

因此，称心如意的双层和多层膜和片体系是不言自明的。然而，从业者会意识到这样的体系制造起来比单层膜或片更困难和更贵。通常，必须制造两种膜并且然后分成薄片(参见Tapolsky的美国专利号7,579,019，其内容在此通过引入其全部作为参考)。或者，可以制造一层膜，以及然后在其上加上第二层(参见Schmidt的美国专利号4,849,246，其内容在此通过引入其全部作为参考)。这两种方法中，就实际商业实践而言，Tapolsky方法看来更受欢迎。然而任意方面，方法相对于单层膜产品包含更高的费用以及额外的步骤。

发明概述

一种生物相容性膜，包括具有多种组分的单层，所述多种组分的至少一种在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布。所述多种组分的至少一种，其在单层的厚度方向具有预定的非均匀分布，可在单层的纵向和横向方向具有基本上均匀的分布。生物相容性膜可通过使液体组合物沉积来制备，所述组合物包括膜形成材料和至少一种与膜形成材料不混溶的其它组分，其它组分与单层中的膜形成材料具有不同的密度，以及对单层进行干燥，使得在干燥后，至少一种其它组分在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布。

发明详述

使用与制造单层膜相同的工艺，制造具有不同溶解性的多层特性的单层生物相容性膜是明显有益的，但使用现有技术这是不可能的。然而，现在本发明人假定使用单层铸造方法制造单层产品，其得到具有可变截面溶解能力的产品。在本发明的一个实施方式中，得到在一侧为较慢溶解材料区域的湿的挤塑薄膜，这样的产品可与相对于口腔粘膜快速溶解的一侧一起使用并且较慢溶解材料一侧会延缓唾液流量(类似，但与双层膜截然不同)并且反过来也是令人信服的。

在现有技术中，Fuisz等人论证了故意包含均匀分布组分的挤塑薄膜(参见美国专利号7,357,891、7,425,292、7,666,337、7,824,588和7,897,080，这些内容的每一个在此通过引入其全部作为参考)。

US7,357,891这样描述其发明：“这些膜提供了组分的非自聚集的均匀多相性，其中通过选择挤塑或沉积方法以及控制干燥的步骤来利用它们。”US7,425,292相似的描述“制备具有基本上均匀分布的组分的膜的工艺”以及事实上需要“基本上均匀分布的组分”作为其权利要求1的一部分。US7,666,337在全部及其权利要求1中包含相同的语言：“基本上均匀分布的组分。”US7,824,588再次提供如下：“这些膜提供了其中组分的非自聚集的均匀多相性。”以及最后，7,897,080具有相似的公开，注意到聚集物可在美国专利号4,136,145的膜中随机分布膜组分，并且要求作为其权利要求1的一部分，“基本上均匀分布的组分。”

在本发明中，通过新颖的和具有很强实用性的预定方式消除组分的均匀性。凭借具有某些组分的非均匀分布，本申请打开一类新的挤塑薄膜之路，特别但不限于口腔和舌下使用。本发明使用非/较少可混溶的和/或密度不同的组分以制备需要的或预定的非均匀分布的组分，其中非/较少可混溶的和/或密度不同的组分聚集以形成截面(也就是通过与厚度方向平行的平面)区域。在膜上的可混溶的和/或密度梯度产生区域降级，其在特定的位置-通常为膜的顶部或底部是上等的或下等的。这允许膜的一侧较少受唾液降解的影响有利于更有效的口腔和舌下吸收。

保留了每剂量单位的生物活性的均匀性。换句话说，我们实现了功能与多层膜一样但使用单层膜的方法得到的膜。其中当每一剂量从主辊(master roll)切割(其理解为通过表面积或质量来切割成膜剂量单位-不是作为截面从主辊切割的剂量)时，膜具有预定的组分的非均匀分布，其在剂量单位中具有生物活性含量的均匀性。其被理解为这一剂量单位已经应用于糖果工业用于延长香味释放和/或分期的多层香味的释放。

换句话说，在US7,897,080中，使用Stoke法则的自然现象-通过控制基础溶液的粘度-延迟沉降的速率以允许在出现沉降之前将膜干燥。为避免沉降，尤其是，预防组分和活性物的非均匀分散(参见US7,897,080，从第7栏第55行开始)。在本发明中，我们引起沉降以造成在膜的地理截面中的区域，给我们带来需要的膜性质。同时，我们避免了在其剂量单位中生物活性均匀性的任意损失。

除了口腔和舌下使用之外，我们设想阴道使用，其中必须处理流动的体液。相似的，我们设想用于伤口处理、鼻内、局部和其它形式的药物递送。

我们特意地打算本发明的膜与药物装置组合来使用或作为药物装置的一部分。例如本发明的膜粘附在止血棉以递送药物，也可制成在阴道分泌物和止血棉的吸收材料之间的阻碍物。本发明的膜还可粘附在像纸一样的茶包上或其它用于香味或其它递送目的的基底上。

尽管组分的预定的非均匀性，我们证明保持药物含量的均匀性的能力。在剂量单位其自身中保持的药物的均匀性较少影响在剂量单位中均匀组分分布的需要。这是通过使用在挤塑薄膜液相中的可混合性差异和/或不溶物质的不同密度的使用来实现，其在膜的厚度方向上快速形成不同区域作为挤塑。然后将其暴露于干燥过程。不混合的这一使用作为相对或真正因素，与密度梯度相组合形成在最终产品中的区域以及因此组分的非均匀分布，其将这一产品与现有技术的方法区分。

这不需要在单独的剂量单位中生物活性的地理分布的均匀性，因为在全部剂型中是均匀的。

这种单层挤塑的薄膜沿着厚度方向具有多个截面区域，这考虑到相对于与口腔的接触部分和唾液可及部分的亲水性或疏水性梯度，对于唾液可及部分其在口腔粘膜中更不需要溶解。

中空微球提供了改造密度和多种化合物的溶解性的一种可能的手段，以及它们被用于形成多种组分的区域，尤其包括纳米群、环糊精和颗粒。除中空微球之外，其它安全壳，或单独或与离子交换树脂一起，其具有在这个系统中要求的必要的可混合性/可溶性，密度梯度。

本发明还考虑到通过在可变的混合性和/或密度的膜的截面的不同的药物分布成为多药和/或前驱膜。这通过在单层膜中具有多个区域的能力来增加。这通过改变与这类膜的分离组分相匹配的多种药物的溶解性和吸收状态来实现。此外，通过使用不同的溶解度，在粘膜中和胃肠(G1)吞咽递送中的缓释现在成为可能。

同时，能通过在膜的非均匀组分的溶解差异来制备缓释膜。本发明可用于减少在口腔和舌下剂型单位的唾液溶解。相似的，本发明可用于减少在粘膜剂型单位中的阴道分泌物的溶解。

实施例将向本领域技术人员证明，生物活性剂与膜或沉积物的关系可能是，但不限于，(a)至少一种生物活性剂在全部区域内，(b)至少一种活性剂在一个区域内，(c)至少一种生物活性剂在一个但不是全部的区域内，(d)多种生物活性剂在全部区域内，(e)多种生物活性剂在一个但不是全部的区域内，(f)多种生物活性剂在全部区域内以及(g)前述全部的组合。

生物相容性膜可通过包括使液体组合物沉积的方法来制备，所述组合物包含膜形成材料和至少一种与膜形成材料不混溶的其它组分，其它组分与单层中的膜形成材料具有不同的密度，对所述单层进行干燥，这样在干燥后，所述至少一种其它组分在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布。

除了湿法挤塑主辊之外，本发明的材料可通过ktronic或其它测量装置来计量成单位剂量，并在原地干燥以形成与挤塑薄膜得到的相同单位剂量剂型。充分沉淀对于单位剂量单位是方便的方法(参见US7,824,588的实施例M-O)。

涂布和挤塑方法对于形成本发明的膜的目的是特别有用的。尤其是在需要多层膜的时候，一些，但不限于的实施例包括逆转辊式涂布、凹版印刷涂布、浸入或浸泡涂布、量油杆或丝棒(Meyer bar)涂布、狭缝挤压涂布或挤出涂布、间隙或罗拉刮刀涂布、气刀涂布、幕式涂布或其组合。

当形成按照本发明的膜时，特别需要辊式涂布或更特别是逆转辊式涂布。在这一步骤中，涂布材料通过精确设置在顶部测量辊和其下面的施涂辊(application roller)之间的间隙被测量加到涂布辊上。涂层传过与施涂辊相邻的支撑辊从施涂辊上转移到基底并。三个辊和四个辊工序都是常见的。

凹版印刷涂布工序依靠在涂布浴中转动的螺旋辊子，其在涂布材料上填满压花圆点或辊线。在辊上过量的涂布通过刮片擦掉，以及涂层然后在经过螺旋辊子和压力辊之间沉积在基底之上。

间接凹版(Offset Gravure)是常见的，其中涂层在转移至基底之前沉积在中间辊上。

在简单的浸入或浸泡涂布工艺中，基底浸泡在涂布浴中，其通常是低粘度的以能够当基底浮出时，涂布回到浴中。

在量油杆涂布工艺中，过量的涂层在其经过浴辊时沉积在基底上。线绕式量油杆，有时作为已知的丝棒(Meyer Bar)，允许需要的量的涂层保留在基底上。通过使用在杆上使用的线的直径来确定该量。

间隙或罗拉刮刀涂布工艺依赖于施涂于基底的涂层，然后其穿过“刮刀”和支承辊之间的“间隙”。当涂层和基底穿过时，除掉过量的涂层。

气刀涂布为当涂层施涂于基底时并且通过来自气刀的强力喷气“刮掉”过量的涂层。

在幕式涂布工艺中，在底部具有窄缝的浴允许连续幕式的涂层落在两个输送机之间的间隙中。涂布的物体以控制的速度沿着输送机经过并且因此在其上表面接受涂层。

虽然挤出是熟知的制备片和膜的方法时，过程固有的混合力使其成为可能，但不太适于本发明的制造。

一种或全部不混溶的层的施涂可发生在制造过程中的任意步骤，但通过本领域技术人员的教导，通过不同的位置，基于流动学，从原始母液混合物到子代混合物阶段至超出子代混合物阶段以及恰好在挤塑之前(参见US7,666,337图6)。

加热应用中的细微延迟是适宜的-从0.001秒至高至2分钟，优选0.001至1.5分钟-考虑到溶剂蒸发之前的区域形成开始增加了基质的粘弹性。可使用均匀干燥炉加热而不需要优先的初始底部加热，其已在许多现有技术的方法中实践过。

区域形成剂可以是任意的不混溶试剂。优选地，其具有高于或低于膜形成主要基质的密度。

疏水物质特别用于有代表性的水溶湿法挤塑。使用的试剂包括，但不限于，硬脂酸(十八烷酸)、棕榈酸(十六烷酸)、硬脂酸镁、蜂蜡、小烛树蜡、脂肪酸和醇、山萮酸甘油酯(Glycerl behenate)以及动物或植物蜡。

在本申请中的“膜”，我们特别视作是薄膜、膜、片和厚片，厚度为0.01密耳至100密耳。

因此，本发明提供一种生物相容性膜，包含具有多种组分的单层，多种组分在单层的厚度方向上具有预定的(也就是非随机的)非均匀分布。例如，一种组分在膜的顶层或底层，或顶层、中间或底层可具有不同浓度。生物相容性膜，以及特别的生物相容性膜的单位剂量，在单层的纵向和横向方向上可具有基本上均匀分布(也就是变化小于10％)。

本发明使用不可混合(和/或不完全溶解的)组分材料的密度差异以在挤塑或沉积膜中产生至少一种组分的预定的非均匀分布。在例如挤塑或沉积薄膜中的材料，其与膜形成剂在密度和可混合性上不同，在挤塑后，在薄膜中的这样的材料形成预定的非均匀分布。在单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布的组分可以是，但不限于，生物活性吸收促进剂、吸收阻滞剂、疏水材料、生物活性剂、稳定剂、麻醉剂、缓冲体系、厌恶物(aversives)、染料、类似但不限于某些丙烯酸酯等的“易碎”材料，这些丙烯酸酯分开以促进吞咽但释放缓慢，以及任何其它提高活性的材料。在单层的厚度方向商具有预定的非均匀分布的组分也可是前述物质的任意组合，例如多种生物活性剂的组合。例如，第一种生物活性剂可在一个区域内提供而第二种生物活性剂在另一个区域内提供。例如，前体可在一个区域内提供而另外的生物活性剂或多药可在分开的区域内提供等。

作为一个实施例，第一种生物活性剂可在单层的厚度方向的一部分(例如顶部)提供而第二种生物活性剂可在单层的厚度方向的另一部分(例如底部)被提供。第一种生物活性剂可不存在于所述另一部分(例如底部)或以减少的量存在以及第二种生物活性剂可不存在于所述一部分(例如顶部)或以减少的量存在。

如果希望具有非均匀分布的材料在密度上是天然不同的并且在膜形成剂中不可混合，中空微球或其它控制壳，例如环糊精，可被用来包含所述材料，独自或与离子交换树脂一起以提供必要的不混溶性/不溶解性和/或在这一体系中所需的密度梯度。

有代表性的环糊精由6-8个吡喃葡萄糖苷单元构成，可拓扑地表示为具有较大和较小的开口端的环形体(toroid)，环形体的较大和较小的开口端分别暴露有溶解力的仲羟基和伯羟基。由于这一排布，环形体的内部是不疏水的，但有较水性环境低得多的亲水性，以及因此能够聚集其它疏水分子。与此相反，外部为足够亲水的以赋予环糊精(或它们的络合物)水溶解性。天然的α-、β-和γ-环糊精(αCD、βCD和γCD)各自由六、七和八个吡喃葡萄糖组成。天然的环糊精，特别是βCD，为有限的水溶解性，意思是由亲脂体和这些环糊精的互相作用得到的络合物可以是限制性的水溶解性，导致固体环糊精络合物从水和其它水性体系中的沉淀。实际上，天然环糊精的水溶解性比可比较的无环糖类要低。这被认为是由于结晶状态中的相对强的分子间氢键。氢键形成羟基的任意替换，甚至是由亲脂甲氧基官能团，得到它们的水溶解性中引人注目的改善。商业上感兴趣的水溶性环糊精衍生物包括βCD和γCD的羟丙基衍生物、随机甲基化的β-环糊精(RMβCD)和磺基丁基醚β-环糊精(SBEβCD)。

在口腔递送体系中，药物的释放为溶解控制、扩散控制、渗透控制、密度控制或pH-控制。环糊精已被用来作为赋形剂以将药物经过水性介质运送到在胃肠道中亲脂吸收表面，例如已经采用与环糊精的络合来增强水溶性较差的药物的溶解速率。在这一方面可特别使用亲术性环糊精。具有环糊精的快速溶解络合物还可配制用于口腔和舌下给药制剂。在这类药物递送体系中，发生全身药物浓度的快速增加同时避免全身和肝的首过代谢(Jain等，2002)。

作为已知技术，除非在脂质介质中，纳米颗粒会聚集。按照本发明，可以使用亲水相用于纳米颗粒。另外，许多能够运载药物的中空球仅在脂质中运载。按照本发明，可将胰岛素置于球中以保护它，并置于接近粘膜的区域，用于粘膜吸收以及其它的膜表面以延迟侵蚀且因此防止胰岛素被吞咽以及由胃肠道和首次通过而造成失活。

本发明的生物活性剂优选药物，但也可是任意的生物制品、抗原、糖果、食品、维生素、植物制品或营养物、药用化妆品、蛋白质或遗传物质或其它活性剂。其基于密度和不溶性，这一方法也可用于放射性标签和其他的分析以及标记传感器的放置。参见在前的Fuisz的美国专利号7,824,612，其内容在此全部引入作为参考。

药物生物活性剂的例子包括但不限于血管紧张素转化酶抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；痤疮治疗剂，例如阿达帕林、壬二酸、本扎西林(BenzaClin)、必麦森(Benzamycin)、过氧化苯甲酰、克林霉素、痘克(Duac)、红霉素、乙醇酸、异维甲酸、胰岛素、含硫磺的乙酰磺胺、他扎罗汀和维甲酸；光化性角化病，例如去氯高灭酸(declofenac)、氟尿嘧啶；戒毒辅助物(addiction aid)，例如丁丙诺啡、戒酒硫、环丙甲羟二羟吗啡酮、舒倍生(Suboxone)和伐尼克兰；醛固酮拮抗剂，例如依普利酮(eplerenone)和螺内酯；α-1肾上腺素阻断剂，例如阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦洛新和特拉唑嗪；ALS试剂，例如利鲁唑；阿尔兹海默病药物，例如多奈哌齐、加兰他敏、利凡思的明、塔克林和美金刚胺；麻醉剂，例如右旋美托咪啶、乙苄咪唑、氯胺酮、美索比妥、戊巴比妥、丙泊酚和硫喷妥；血管紧张素II受体阻断剂，例如坎地沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；抗酸剂，例如氢氧化铝、AlOH和三硅酸镁；抗心律失常药，例如腺苷、胺碘酮、阿托品、溴苄乙胺、地高辛-免疫Fab、达舒平、多非利特、肾上腺素、艾司洛尔、氟卡尼、伊布利特、异丙去甲肾上腺素、利多卡因、美西律、莫雷西嗪、普鲁卡因胺、丙胺苯丙酮、奎尼丁、索他洛尔、妥卡尼和维拉帕米；抗生素，例如氨曲南、TMP/SMX、氯霉素、克林霉素、氨苯砜、达托霉素、厄他倍南、亚胺培南/西司他丁、利奈唑胺、美洛培南、甲硝唑、呋喃妥因、喹努普丁/达福普汀、福西亚胺、替加环素、泰利霉素和替硝唑；抗胆碱能酸(anticholinergic acid)，例如双环维林、多纳太(Donnatal)、黄酮哌酯(flavoxate)、甘罗溴铵、莨菪碱、奥昔布宁、普鲁本辛和托特罗定；抗惊厥药，例如卡巴米嗪、氯硝西泮、地西泮、乙琥胺、非氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪、劳拉西泮、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、普里米酮、噻加宾、托吡酯和丙戊酸；抗抑郁药，例如阿米替林、安非他酮(buproprin)、西酞普兰、地昔帕明、多虑平、度洛西汀、依他普伦、氟西汀、氟伏沙明、丙咪嗪、米氮平、萘法唑酮、去甲替林、去甲替林、舍曲林、曲拉唑酮和文拉法辛；止泻药，例如地芬诺酯+阿托品、易蒙停和次水杨酸铋；止吐药，例如阿瑞匹坦、多拉司琼、氟哌利多、格拉司琼、甲氧氯普胺、昂丹司琼、普鲁氯嗪、东莨菪碱和三甲氯苯酰胺；抗真菌剂，例如两性霉素B(Ampho B)、两性霉素B脂质、阿尼芬净、卡泊芬净、克霉唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、制霉菌素、泊沙康唑、特比萘芬、伏立康唑、布替萘芬、环匹罗司、克霉唑、益康唑(enconazole)、酮康唑、咪康唑、萘替芬、制霉菌素、奥昔康唑、特比萘芬和托萘酯；抗肝炎药，例如阿德福韦、恩替卡韦、拉米夫定、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b、利巴韦林合剂和利巴韦林；抗疱疹试剂，例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、二十二烷醇和喷昔洛韦；抗组胺剂，例如西替利嗪、氯雷他定(desloratadine)、非索非那定、氯雷他定、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、晕海宁、苯海拉明、肼和异丙嗪；抗高血压药，例如贝那普利与HCTZ、卡托普利与HCTZ、依那普利与HCTZ、赖诺普利与HCTZ、莫昔普利与HCTZ、氯沙坦与HCTZ、缬沙坦与HCTZ、阿替洛尔与阿替洛尔、比索洛尔与HCTZ、美托洛尔与HCTZ、纳多洛尔与苄氟噻嗪、普萘洛尔与HCTZ、噻吗洛尔与HCTZ、氨氯地平与贝那普利、戊酸丙胺与群多普利、阿米托利与HCTZ、螺内酯与HCTZ、氨苯喋啶与HCTZ、可乐定与氯噻酮、肼苯哒嗪与HCTZ、甲基多巴与HCTZ和哌唑嗪与泊利噻嗪；抗高血压，例如阿利吉仑、阿利吉仑、前列环素、非诺多巴、肼苯哒嗪、米诺地尔、硝普盐、芬妥胺和曲罗尼尔；抗流感药，例如阿曼他丁、奥塞米韦磷酸盐、金刚烷乙胺和扎那米韦；抗疟疾/抗原生动物/抗阿米巴药，例如阿托伐醌、氯奎、双碘喹啉(iodoquinol)、甲氟奎、首喹、乙嘧啶、乙嘧啶-磺胺多辛和硫酸奎宁；抗血小板试剂，例如阿昔单抗、潘生丁/ASA、阿那格雷、西洛他唑、氯吡格雷、潘生丁、依替巴肽、噻氯匹定和替罗非班；抗精神病药，例如阿立哌唑、氯丙嗪、氯氮平、氟非那嗪、氟哌丁苯、洛沙平、马茚酮、奥氮平、羟哌氯丙嗪、哌迷清、喹硫平、利哌利酮、甲硫哒嗪、噻沃噻辛、三氟啦嗪、齐拉西酮和锂；解痉药，例如双环维林、多纳太缓释片剂、普鲁本辛、西甲硅油、莨菪碱、利眠宁(Librax)、替加色罗和苯巴比妥-S(Bellergal-S)；止咳/化痰剂，例如苯佐那酯和愈创甘油醚；特应性皮炎药物，例如吡美莫司和他克莫司；苯二氮和非苯二氮镇静剂，例如阿普唑仑、丁螺环酮、甲胺二氮卓、氯氮卓盐、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、右佐匹克隆(eszcpiclone)、氟胺安定、氯羟安定、咪达唑仑、去甲羟基安定、雷美替胺(ramelteon)、羟基安定、三唑仑、扎米普隆和唑吡坦；β阻断剂，例如阿替洛尔、倍他索泊尔、比索洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；胆酸掩蔽剂，例如考来烯胺、考来维仑和考来替泊；二磷酸盐，例如阿伦膦酸盐、依替膦酸、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸、雷洛昔芬和特利帕肽；膀胱痉挛药物，例如黄酮哌酯、莨菪碱、达非那新、奥西布宁、索立芬新(solifenacin)、托特罗定和曲司氯铵(trospium)；良性前列腺肥大药物，例如阿夫唑嗪、多沙唑嗪、度他雄胺、非那雄胺、坦洛新和特拉唑嗪；烧伤制剂，例如醋酸磺胺米隆和磺胺嘧啶银；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索地平；补钙制剂，例如钙和低钙血症；头孢霉素类，例如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢拉啶、头孢氨苄、头孢克洛、头孢替坦、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢呋辛、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他定、头孢布烯、头孢唑肟和头孢吡肟；集落刺激因子，例如达贝泊汀-α、促红细胞生成素、非格司亭、奥普瑞白介素、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)和沙莫司亭；皮质类固醇，例如布地奈德、醋酸可的松、地塞米松、氟氢可的松、氢化可的松、甲泼尼龙和氯泼尼松；关节内皮质类固醇，例如狄波美(Depo-Medrol)和曲安西龙缩丙酮；膀胱炎类，例如戊聚糖多硫酸酯、氯贝胆碱(Bethanecolhr)和明矾冲洗；解充血药，例如苯肾上腺素和假麻黄碱；抗糖尿病试剂，例如阿卡波糖、米格列醇和甲福明二甲双胍、文达敏.RTM.(Avandamet.RTM.)、格列华止(Glucovance)、美他格列(Metaglip)、美他格立、罗格列酮、奥格列酮(osiglitazone)、瑞格列奈、氯磺丙脲、格列美脲、格列本脲、格列甲嗪、甲磺氮草脲、甲苯磺丁脲、胰高血糖素、艾塞那肽(extenatide)和普兰林肽；直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班、比伐卢定和来匹卢定；疾病改良剂，例如阿达木单抗、阿那白滞素、金诺芬、硫唑嘌呤、伊那西普、羟氯喹、英利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶；利尿剂，例如乙酰唑胺、氨氯吡脒、氨氯吡脒和HCTZ苄氟甲噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、阿替洛尔、二氯磺胺、伊普利酮(Eplenerone)、利尿酸、利尿磺胺、氢氯噻嗪、HCTZ/氨苯蝶啶(triampterene)、氢氟甲噻、吲达帕胺、甲醋唑胺、甲氯噻嗪、甲氯噻嗪、美托拉宗、泊利噻嗪、螺内酯、螺内酯、HCTZ托拉塞米、三氯噻嗪和氨苯喋啶；内分泌试剂，例如溴西那卡塞促皮质素(bromoc cinacalcet cosyntropin)、隐亭(riptine)、卡麦角林、降血钙素、去氨加压素、亮丙瑞林、奥曲肽和加压素；勃起功能障碍试剂，例如昔多芬、他达拉非、伐地那非；发烧药物，例如别嘌呤醇、抗组胺剂，硫唑嘌呤、巴比妥酸盐、卡巴米嗪、头孢菌素、西咪替丁、叶酸、肼屈嗪、羟基脲、布洛芬、异烟肼、甲基多巴、呋喃妥因、青霉素、苯妥英、苯妥英、普鲁卡因胺、丙基硫脲嘧啶、奎尼定、链霉素硫胺类药物、舒林酸、三氨蝶呤和万古霉素；贝特类，例如氯贝丁酯、非诺贝特和吉非贝齐；氟喹诺酮类，例如环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星和氧氟沙星；胃肠试剂，例如阿洛司琼、英利昔单抗、美沙拉嗪、迷索前列醇、新霉素、奥曲肽(octreotidev)、奥沙拉嗪、奥利斯特、硫糖铝(sucralafate)、柳氮磺吡啶和加压素；通风治疗剂，例如加嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒、拉布立酶和磺吡酮；H2受体阻断剂，例如西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和西咪替丁；抗疱疹试剂，例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、阿昔洛韦、二十二烷醇和喷昔洛韦；高血压急症，例如卡托普利、可乐定和拉贝洛尔；高血压危症，例如依那普利拉、艾司洛尔、甲磺酸非诺多泮、肼屈嗪、拉贝洛尔、尼卡地平、硝酸甘油和硝普钠；痔疮制剂，例如安娜苏HC、安娜苏栓剂、二丁卡因、丙吗卡因1％、普莫卡因泡沫剂-HC和阿那帕姆(Analpram)-HC；炎性肠病试剂，例如巴柳氮、布地奈德、英利昔单抗、美沙拉嗪、奥柳氮和柳氮磺吡啶；干扰素，例如干扰素α-2A、干扰素α-2b、干扰素α-2b和利巴韦林组合包(Ribavirin combo Pack)、干扰素α-N3、干扰素β-1A、干扰素β-lB(倍泰龙)；间歇性跛行，例如西洛他唑和己酮可可碱；免疫类，例如康伐克斯(Comvax)、白喉破伤风类毒素、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感疫苗、福鲁综(Fluzone)、莱姆病疫苗、PNEUMOVAX*23；泻药，例如必沙可啶、鼠李、多库酯、磷酸钠盐口服溶液(FleetPhospho-Soda)、甘油、拉卡鲁糖(Lacalutose)、鲁比前列素、柠檬酸镁、氢氧化镁—MOM、矿物油、迫里克雷(Pericolate)、车前和番泻叶；低分子量肝素，例如达肝素、达那肝素、伊诺肝素、亭扎肝素、磺达肝素(fondaparinux)；大环内酯类，例如阿奇霉素、克拉霉素和红霉素；镁，例如镁盐；偏头痛治疗剂，例如阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲普坦、利扎曲普坦、舒马曲普坦、佐米曲普坦、咖啡角.RTM.、咖啡角.RTM.、双氢麦角胺和米德林(Midrin).RTM.；口腔和嘴唇治疗剂，例如氨来呫诺、苯佐卡因、尿素、过氧化物、康宁乐口内膏.RTM.(Kenalogin Orabase.RTM.)、苯酚、葡萄糖酸氯己定、克霉唑、制霉菌素、喷昔洛韦、二十二烷醇、胶克莱(Gelclair)、粘性利多卡因、BMX混合物、匹鲁卡品和人造唾液；多发性硬化治疗剂，例如格拉默、干扰素β-1A和干扰素β-lB；肌肉松弛剂，例如巴氯芬、异丙基甲丁双脲(carisprodol)、环苯扎林、环苯扎林、地西泮、美他沙酮、美索巴莫、奥芬那君；护鼻制剂，例如氮卓斯汀、倍氯米松、布地奈德、色甘酸、去氨加压素醋酸酯、氟尼缩松、氟替卡松、异丙托铵溴化物、莫米松、羟甲唑啉、苯肾上腺素、生理盐水喷鼻剂、舒马曲坦、去炎松和佐米曲坦；泌尿道治疗剂，例如颠茄和鸦片、黄酮哌酯、莨菪碱、莨菪碱、奥昔布宁、索非那新(solifenacin)、托特罗定和曲司铵；神经肌肉阻断剂，例如阿曲库铵、顺-阿曲库胺、多沙氯铵(doxacurium)、咪伐氯铵、泮库溴铵、罗库溴铵、琥珀酰胆碱、维库溴铵、咪伐氯铵、瑞库溴胺(Rapacuronium)、罗库溴铵、琥珀酰胆碱、阿曲库铵、顺-阿曲库胺、泮库溴铵、维库溴铵、多沙氯铵、哌库溴铵和筒箭毒碱；硝酸盐，例如二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸甘油软膏、硝酸甘油和硝酸甘油透皮剂；非甾体抗炎药(NSAID)，例如奥斯克、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、舒林酸、托美汀、双氯芬酸、双水杨酯、美洛昔康、吡罗昔康、萘丁美酮、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、噻利考西、罗非昔布和伐地考昔；眼科试剂，例如丙美卡因、丁卡因、环丙沙星、红霉素、庆大霉素(Gentamcyin)、左氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、多链丝霉素.RTM.、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶滴眼液、磺胺醋酰、妥布霉素、磺胺醋酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、磺胺醋酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、目施妥.RTM.(Maxitrol.RTM.)、普雷得GRTM.和点必舒.RTM.、地塞米松、氟米龙、氟替泼诺、氯泼尼松、瑞美松龙、氮卓斯汀、色甘酸钠、依美斯汀、依匹斯汀、富马酸酮替芬眼用溶液0.025％、左卡巴斯汀、氰苯草氨酸氨基丁三醇、萘唑啉、那素达(Naphcon-A).RTM.、奈多罗米、奥洛他定、吡嘧司特、倍他洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔、噻吗洛尔、布林唑胺、多佐胺、匹鲁卡品、比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、乌诺前列酮、阿可乐宁、溴莫尼定、康舒目(Cosopt).RTM.和康舒目.RTM.、阿托品、环戊通、后马托品、苯肾上腺素、苯肾上腺素、双氯芬酸、氟比洛芬和酮咯酸；耳朵(耳)制剂，例如奥腊耳甘(Auralgan).RTM.、过氧化脲、CIPPRODEX.RTM.、环丙沙星和氢化可的松、克迪司普(Cortisporin).RTM.、氧氟沙星、三乙醇胺和乙酸耳部(Vosol Otic).RTM.；阿片类试剂，例如可待因、芬太奴、氢可酮、氢可酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮(xycodone)、丙氧芬、达尔丰.RTM.、非瑞森(Fioricet)、非瑞那(Fiorinal)、人体细胞(Soma)化合物、曲马多、对乙酰氨基酚酒石酸氢可酮片剂(Anexsia)、达尔持特、达尔丰化合物、氢可酮片剂(Lorcet)、氨酚氢可酮(Lortab)、扑热息痛(Percocet)、复方氢可酮、盐酸羟考酮和对乙酰氨基酚(Roxicet)、具有可待因的泰诺、泰勒克司(Tylox)、维柯丁(Vicodin)、外格斯科(Wygesic)、丁丙诺菲、布托诺菲、地佐辛、纳布啡、戊唑辛、纳美芬、纳洛酮、舒倍生.RTM.和齐考诺肽；帕金森病治疗剂，例如金刚烷胺、苯扎托品、溴麦角环肽、恩他卡朋、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、司立吉林、息宁.RTM.、托卡朋和苯海索；PCA-病人自控性镇痛法，例如芬太尼、氢吗啡酮、哌替啶和吗啡；青霉素类，例如氨苄青霉素、氨苄青霉素/舒巴坦、阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、邻氯青霉素、双氯青霉素、乙氧萘青霉素、青霉素G、青霉素VK、氧哌嗪青霉素、氧哌嗪青霉素/他佐巴坦、替卡西林和替卡西林/克拉维酸盐；磷酸盐补充剂，例如K-Phos.RTM.中性片剂、K-PHOS.RTM.原始(ORIGINAL)、Neutra-Phos.RTM.；钾补充剂，例如K-LOR、Klor-Con.RTM.、钾消耗；前列腺癌药物，例如比卡鲁胺、氟他米特、戈舍舒林、亮丙瑞林和尼鲁米特；质子泵抑制剂，例如艾美拉唑、南索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑钠；牛皮癣药物，例如阿维A、阿法赛特、蒽啉、卡泊三烯、依法利珠单抗(efalizumab)和他佐罗汀；肾衰竭药物，例如氢氧化铝、醋酸钙、骨化三醇、度骨化醇、葡萄糖酸铁钠、帕立骨化醇和司维拉姆；肺部药物，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、舒喘宁、卡托特罗、左沙丁胺醇、吡布特罗、奥西那林、福莫特罗、沙美特罗、舒利迭(Advair).RTM.、吸必扩(Symbicort).RTM.、倍氯卡松、布地奈德、氟尼缩松、氟替卡松、糠酸莫米松、曲安西龙、孟鲁司特、顺尔宁(Singulair).RTM.、扎鲁司特、色甘酸钠、奈多罗米、乙酰半胱氨酸和氨茶碱/茶碱；疾病改良剂，例如阿达木单抗、阿那白滞素、金诺芬、硝基咪唑硫嘌呤、依那西普、羟化氯喹、英利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶；HMG COA还原酶抑制剂，例如阿托伐汀、氟伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、斯伐他汀、Advicor.RTM.、维妥力(Vytorin).RTM和依泽替米贝；兴奋剂，例如阿托西汀、甲基苯异丙基苄胺、咖啡因、右哌甲酯、右旋安非他命、二乙胺苯丙酮、苯哌啶醋酸甲酯、莫达非尼、匹莫林、苯二甲吗啉(phendimetrizine)、苯丁胺和西布曲明；四环素类，例如多西环素、二甲胺四环素和四环素；溶栓剂，例如阿替普酶；抗甲状腺试剂，例如甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶；与毒理学有关的药物，例如乙酰半胱氨酸、木炭、去铁胺、地高辛免疫fab、氟马西尼、甲吡唑、亚甲蓝、纳洛酮、聚苯乙烯磺酸钠和山梨醇；抗分枝杆菌试剂，例如乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布汀、利福平和异烟肼合剂(rifamate)、利福平、利福喷汀和卫非特；局部药物，例如阿利维A酸、贝卡普勒明(Becalpermin)、炉甘石洗剂、辣椒素、多虑平、利多卡因/丙胺卡因、氟尿嘧啶、马索罗酚、吡美莫司、硫化硒和他克莫司；局部抗病毒试剂，例如阿昔洛韦、二十二烷醇、米喹莫特、喷昔洛韦、普达非洛和鬼臼树脂；局部抗菌药，例如杆菌肽、甲硝唑、莫匹罗星、杆菌肽/新霉素/多粘菌素、杆菌肽/多粘菌素和磺胺嘧啶银；局部抗真菌剂，例如环吡酮、环匹罗司、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、萘替芬、制霉菌素、奥西康唑、特比萘芬和托萘酯；局部抗寄生虫试剂，例如克罗米酚、立氯化苯、除虫菊酯、除虫菊素和胡椒基丁醚；局部灼伤制剂，例如醋酸磺胺米隆和磺胺嘧啶银；局部皮质类固醇，例如二丙酸烯氯麦特松(Aclometasone diproprionate)、地奈德、肤轻松、氢化可的松、二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、氯可托龙戊酸酯、去羟米松、肤轻松丙酮化物、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、氢化可的松丁酸酯(Chydrocortisone butyrate)、戊酸氢化可的松、糠酸莫米松、泼尼卡酯、曲安西龙、安西缩松、增效倍他米松二丙酸、倍他米松二丙酸、去羟米松、二醋酸二氟拉松、氟轻松肤轻松、醋酸氟轻松、氯氟舒松、丙酸氯倍他索、二醋酸二氟拉松和丙酸卤倍他索；泌尿药物，例如戊酸糖多硫化物、氯贝胆碱(Bethanecol)和非那吡啶；阴道制剂，例如克林霉素、甲硝唑、布康唑、克霉唑、咪康唑、特康唑和噻康唑；血管扩张剂，例如甲磺酸非诺多泮、肼屈嗪、奈西立肽、尼卡地平、硝酸甘油和硝普钠以及血管升压类药物和收缩药(inotropes)，例如多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、氨力农(inamrinone)、米力农、去甲肾上腺素、苯肾上腺素和加压素、胰岛素和其它肽类、荷尔蒙和其他避孕药以及烟碱。

食物或营养生物活性剂的例子包括，但不限于，在食物或膳食增补剂中与改变健康状态有关的成分，例如植物成分，尤其是水果和蔬菜，例如含有异黄酮和植物雌激素的大豆、包含可能具有抗癌性的番茄红素的番茄、浆果，例如蓝莓和覆盆子，其包含象花青素一样作用为抗氧化剂的类黄酮、包含可能具有抗癌性的表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)(EGCG)的绿茶、来自红葡萄产品的作为抗氧化剂的白藜芦醇、水溶性膳食纤维产品，例如降低血胆酯醇过多的车前籽壳、具有防癌性的西兰花(甲基亚硫酰基丁烷(sulforaphane))，以及改善动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α-亚麻酸、例如人参的提取物、大蒜油等。

生物学生物活性剂的例子包括，但不限于，植物中生物活性物质，其具有在健康上已经证明的(例如植物甾醇类的胆固醇降低效果)或潜在的有益效果，例如植物化学物或植物营养素，特别是在叶子、茎、根、块茎、芽、果实、种子和花中的植物化学物，以及植物衍生的食物和饮料(例如茶、咖啡、酒精饮料)，例如在包括茶、酒、洋葱、苹果和浆果的一定范围植物衍生的食物中的类黄酮类、来自十字花科蔬菜的葡糖异硫氰酸盐、在例如茶和咖啡中的酚酸，以及类胡萝卜素(其中的一些为维生素A的前体)，其普遍存在于红色、绿色和橙色水果和蔬菜中。

抗原生物活性剂的例子包括，但不限于外源性抗原、内源性抗原、自体抗原和肿瘤抗原。外源性抗原为从外部进入体内的抗原，例如通过吸入、咽下或注射。通过细胞内吞作用或吞噬作用，这些抗原摄入抗原提呈细胞(APC)中并且加工成片段。然后APC通过在其表面上的II类组织相容性分子的使用向T辅助细胞(CD4.sup.+)提呈所述片段。一些T细胞对于肽：MHC络合物是特异的。它们被激活并开始分泌细胞因子。细胞因子为可激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、抗体-分泌B细胞、巨噬细胞和其它颗粒的物质。内源性抗原为在细胞内生成的抗原，作为正常细胞新陈代谢的结果，或由于病毒或细胞内细菌感染。片段然后提呈于细胞表面上在与MHC I类分子的络合物中。如果激活的细胞毒性CD8.sup.+T细胞识别它们，T细胞开始分泌各种导致受感染细胞溶解或细胞凋亡的毒素。为了防止细胞毒性细胞杀伤提呈自身-蛋白质的细胞，作为耐受性的结果(也称做阴性选择)，自-反应T细胞从全部(repertoire)中删除。它们包括异种的(异源的)、自体的和个体基因型的或同种异体的(同源的)抗原。自体抗原通常为正常蛋白质或蛋白质络合物(有时是DNA或RNA)，其由患有特异性自身免疫疾病的病人的免疫系统识别。在正常状态下，这些抗原应该不会成为免疫系统的目标，但由于主要的遗传和环境因素，对应于这样的抗原的正常的免疫耐受性在这些病人中已经丢失。肿瘤抗原或新抗原为在肿瘤细胞表面上由MHC I或MHCII类分子提呈的抗原。这些抗原有时可由肿瘤细胞提呈并且从不由正常细胞提呈。在这一情况中，它们被称为肿瘤特异抗原(TSA)并且通常来自肿瘤特异性突变。更常见的是由肿瘤细胞和正常细胞提呈的抗原，并且它们被称为肿瘤相关抗原(TAA)。细胞毒性T淋巴细胞识别这些抗原会在它们增殖或转移前能够破坏肿瘤细胞。肿瘤抗原也可在肿瘤的表面上，以例如，突变受体的形式，在这种情况，它们可被B细胞识别。

植物生物活性剂的例子包括，但不限于PMI-004(用于II型糖尿病的高级植物制剂--表示多种机制生物活性：1)在脂肪细胞中增加酯联素分泌，2)在肝脏中降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)表达，以及3)在肌肉细胞中增加经过胰岛素受体通路的细胞信号转导，增加葡萄糖摄取、糖原合成酶和糖原积累)、PMI-005(植物生物活性物，衍生自普通蔬菜，其可抑制多种促炎细胞因子(包括a-TNF、i-NOS、1L-1b和COX-2)的基因表达，正处在骨关节炎中的人临床试验中。还可用于剧烈/致命炎症的控制，例如用于败血病人的控制。)、PMI-006(植物生物活性物，衍生自香料，其抑制一定范围内的与炎症有关的酶(包括a-TNF和COX-2)。还具有一系列与脂质和葡萄糖新陈代谢相关的新的生物活性(RXR受体))、PMI-007(强有力的、中枢作用的植物食欲抑制剂，其通经由在营养感知下丘脑神经元中的独特中枢通路过增加ATP含量/产生来发挥作用。其具有强有力的厌食活性而不具有典型的CNS食欲抑制剂的副作用。临床前数据显示在动物模型中，这样的试剂压制食欲并且降低体重，同时有人类功效的支持临床证据)、PMI-008(植物生物活性物，衍生自农业废物处理气流，阻断脂肪积累/吸收并且通过多种脂肪分解素酶互相作用的促进体重减轻，所述酶包括PL、LPL和HSL。)、PMI-016(强有力的，衍生自植物的同化的/机能增进剂，不具有雄激素副作用；可用于一系列人类肌肉萎缩疾病，包括与癌症和AIDS相关的，以及通常的老化(少肌症)。这种试剂在肌肉细胞中显示诱导蛋白合成(与IGF相似)以及促进在蛋白降解的减少，同时其已经显示增加生长激素的基因转录和减少泛素蛋白连接酶的基因转录。与合成代谢等固醇相反，PMI-016显示不与睾丸激素受体结合)、烟草和烟草产品。

生物活性剂可以是一种或多种维生素，例如维生素D、维生素E、维生素K、维生素B12、核黄素、维生素B6、硫胺素、烟酸和生物素。因为本发明的膜可具有非均匀分布的脂肪材料，所以允许在一层膜中包含全部的脂溶性和水溶性维生素。

FDA将药物定义为“治愈、治疗、缓和或预防疾病或影响人体的结构或功能”的产品。FDA定义的化妆品为“用于擦拭、灌浇、洒或喷、引入或其它施用于人体……用于清洁、美化、增加吸引力或改变外观”的产品。尽管药用化妆品具有上述两组的性质，FDA要求其符合化妆品的规定，并且它们不被认为是不同类别。由于药用化妆品不被包括在FDA的药物规定中，它们不接受相同的规章、限制和测试。

这些相同的发明步骤包括不混溶性/可溶性的使用以及密度的不同，可用于增加层一侧的生物活性吸收促进剂的浓度，如果剂量单位接近粘膜表面。

本发明的膜还可包括粘膜吸收促进剂，例如可增强经过粘膜、粘膜层和上皮细胞的吸收的物质(其他已知的(参见美国专利申请公开号2006/0257463)作为“渗透增强剂”或“渗透性增强剂”)。粘膜吸收促进剂可包括但不限于，聚乙二醇(PEG)、二甘醇单乙基醚(Transcutol)、23-月桂醚、抑肽酶、氮酮、氯化苯甲烃铵(benzalkominchloride)、氯化十六烷基吡啶(cetylperidium chloride)、十六烷基甲基溴化铵、硫酸葡聚糖、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatilcholine)、薄荷醇、甲氧基水杨酸盐、油酸、卵磷脂、聚氧乙烯、聚山梨酯80、EDTA钠、甘氨胆酸(glycholated)钠、甘氨脱氧胆酸钠(sodium glycodeoxycholate)、月桂基硫酸钠、水杨酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、亚砜和多种烷基糖苷或在美国专利申请公开号2006/0257463中所述的，胆汁盐类，例如脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠和甘胆酸钠，表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、聚山梨酯80、月桂醇聚醚-9(laureth-9)、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶和聚氧乙烯单烷基醚，例如BRIJ.RTM.和MYRJRTM.系列，苯甲酸类，例如水杨酸钠和甲氧基水杨酸盐，脂肪酸，例如月桂酸、油酸、十一烷酸和油酸甲酯，脂肪醇，例如辛醇和壬醇、月桂氮卓酮(laurocapram)，多元醇、丙二醇和甘油、藻酸盐、环糊精，亚砜，例如二甲基亚砜和十二烷基甲基亚砜，萜烯类，例如薄荷醇、百里酚和柠檬烯，尿素、壳聚糖和其它自然和合成的聚合物。优选的，粘膜吸收促进剂为多元醇，例如聚乙二醇(PEG)、甘油、麦芽糖醇、山梨醇等或二甘醇单乙基醚(Transcutol)。

还可包括增塑剂。增塑剂的存在量基于热塑性的聚合物可高至30％，或低至不存在。增塑剂可以为，不限于，至少一种的聚乙烯氧化物、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、可食用多元醇、甘油、多元醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖以及还原糖。某些增塑剂的使用可增加粘膜吸附的功能(例如聚丙二醇或甘油)以及可作为这一目的使用。

可任意加入的着色剂。二氧化钛的使用会得到白色产品。可使用其它食用色素，例如Colorcon Red#40。也能够利用膜的不同层相对于着色物质的溶解度和/或密度的流变学差异，使得颜色是多层的。

可使用一定范围的成膜物质制备本发明的膜。这样的成膜物质包括，但不限于水溶性、水不溶性或一种或多种水溶性或水不溶性聚合物的组合。所述聚合物包括纤维素或纤维素衍生物。可用的水溶性聚合物的特别的例子包括但不限于，支链淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉及其组合。可用的水不溶性聚合物的特别的例子包括但不限于，乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。

其它可用于组成本发明膜的聚合物包括但不限于，包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。在已知的有用的聚合物或聚合物类中，符合上面的标准的是：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁酮(polydioxanoes)、聚草酸(polyoxalates)、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。另外有用的聚合物包括，L-和D-乳酸的立体聚合物、双(对-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己丙酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨基甲酸酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨基甲酸酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸盐和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羟基-链烷酸酯及其混合物。还考虑二元和三元体系。

其它有用的特别聚合物包括以商标Medisorb和Biodel市售的那些。Medisorb材料由特拉华州威尔明顿市(Wilmington，Del)的杜邦公司(Dupint Company)市售并且在属类上识别为“丙交酯/乙交酯共聚物”包含“丙酸、具有羟乙酸的羟基聚合物的2-羟基聚合物”。四种这样的聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，被认为是100％的丙交酯，具有338°F至347°F(170℃至175℃)的熔点；丙交酯/乙交酯100L，被认为是100％的乙交酯，具有437°F至455°F(225℃至235℃)的熔点；丙交酯/乙交酯85/15，被认为是85％的丙交酯和15％的乙交酯，具有338°F至347°F(170℃至175℃)的熔点以及丙交酯/乙交酯50/50，被认为是50％的丙交酯和50％的乙交酯，具有338°F至347°F(170℃至175℃)的熔点。

Biodel材料表示一类多种的聚酐，其化学上不同以及通常看作是生物相容性的。

实施例A

溶液图表

溶液	聚合物	重量％
			C	CMC	5％
D	CMC	2.5％
			E	HEC	1％
F	MC	2％
			G	PVP	5％
H	HPMC	2％
			J	HPMC	1％

使用室温的水制备上述图表中的溶液。混合每一种情况中的聚合物并允许水解。

在上面的图表中，CMC表示羧甲基纤维素，HEC表示羟乙基纤维素，MC表示甲基纤维素，PVP表示聚乙烯吡咯烷酮；HPMC意思为羟丙基甲基纤维素以及PS表示聚山梨醇酯。

使用这些溶液，然后依照下面的图表制备膜基质。

在制备上述配方之后，使用塑料盖将材料置于玻璃上来铺开材料。然后将薄膜放置在水分平衡并加热至120℃直到它们达到稳定的质量平衡，以及然后将它们从炉中移除并允许冷却至室温。

得到的膜范围为约2至4密耳。

这一实验的目的是在得到的膜上的产生疏水区域。

为了证明这一点，对从由CMC与甘油二十二酸酯(Compritol888ATO)制得的膜上切下的膜，例如膜“X”进行测试。

将膜放置在平的表面上，疏水一侧朝上，以及将一滴水置于每一个膜的上面，并在最初以及在一分钟的时间点测量接触角检测膜。然后，将来自相同膜样品的膜疏水一侧朝下放置并且再次将一滴水置于每一个薄膜的上面且在一分钟的时间点检测。

这一实验的结果生动地证明了膜的较低密度的顶侧是事实上的疏水侧，并且很慢润湿，然而膜的相对一侧为非疏水一侧，像常规的膜一样相对快地被润湿。

对从由CMC和硬脂酸镁制成的膜切下的膜，例如膜“Y”进行相似测试具有相似结果。

这一实验证明了本发明。使用传统的挤塑薄膜工艺，由于不同的不溶解性、溶解度和密度，制得具有区域范围的膜一具有很慢的溶解特征。这些区域形成在非均匀组分挤塑薄膜的顶部。这一发明的益处，减少唾液流量，以及改善在需要一侧的吸收，如上面所讨论的。

实施例B

上述膜Y的两个样品(来自上述实施例)被切割成相等的尺寸，即9mm*19mm。这两个样品在天平上称量质量并且结果为140mg和141mg-差别小于1％。因此，当比较具有地理区域的两个薄膜的一个剂量单位与另一个时，证实了含量均匀性。

Claims (31)

1.一种自支承生物相容性膜，所述膜包括具有多种组分的单层，所述多种组分的至少一种在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布。

2.如权利要求1所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述多种组分包括生物活性剂。

3.如权利要求2所述的自支承生物相溶性膜，其特征在于，所述生物活性剂遍布存在于所述单层的厚度中。

4.如权利要求3所述的自支承生物相溶性膜，其特征在于，所述生物活性剂在所述单层的厚度方向上具有基本上均匀的分布。

5.如权利要求3所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂在所述单层的厚度方向上具有基本上非均匀的分布。

6.如权利要求2所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂为至少一种选自下组的物质：药物、抗原、糖果、食物、维生素、植物制品、营养物、药用化妆品、蛋白质和遗传物质。

7.如权利要求2所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，第一种生物活性剂在所述单层的厚度方向上的一部分中提供而第二种活性剂在所述单层的厚度方向上的另一部分中提供。

8.如权利要求2所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂是胰岛素。

9.如权利要求2所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述的在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布的至少一种组分是生物活性吸收促进剂。

10.如权利要求2所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述的在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布的至少一种组分是疏水物质。

11.如权利要求2所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂选自：烟碱、烟草和衍生自烟草的植物试剂。

12.一种自支承生物相容性膜，所述膜包括具有多种组分的单层，所述多种组分的至少一种在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布并且在所述单层的纵向和横向上具有基本上均匀的分布。

13.如权利要求12所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述多种组分包括生物活性剂。

14.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂遍布存在于所述单层的厚度中。

15.如权利要求14所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂在所述单层的厚度方向上具有基本上均匀的分布。

16.如权利要求14所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂在所述单层的厚度方向上具有基本上非均匀的分布。

17.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂是至少一种选自下组的物质：药物、抗原、糖果、食物、香料、维生素、植物制品、营养物、药用化妆品、蛋白质和遗传因子或改性剂。

18.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，第一种生物活性剂在所述单层的厚度方向上的一部分中提供而第二种活性剂在所述单层的厚度方向上的另一部分中提供。

19.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂是胰岛素。

20.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述的在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布的至少一种组分是生物活性吸收促进剂。

21.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述的在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布的至少一种组分是疏水物质。

22.如权利要求13所述的自支承生物相容性膜，其特征在于，所述生物活性剂选自烟碱、烟草和衍生自烟草的植物试剂。

23.一种自支承生物相容性膜的剂量单位，所述剂量单位包括具有多种组分的单层，所述多种组分的至少一种在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布并且在所述单层的纵向和横向方向上具有基本上均匀的分布。

24.如权利要求23所述的自支承生物相容性膜的剂量单位，其特征在于，所述多种组分包括生物活性剂。

25.如权利要求24所述的自支承生物相容性膜的剂量单位，其特征在于，所述生物活性剂遍布存在于所述单层的厚度中。

26.如权利要求25所述的自支承生物相容性膜的剂量单位，其特征在于，所述生物活性剂在所述单层的厚度方向上具有基本上均匀的分布。

27.如权利要求25所述的自支承生物相容性膜的剂量单位，其特征在于，所述生物活性剂在所述单层的厚度方向上具有基本上非均匀的分布。

28.一种制备自支承生物相容性膜的方法，所述方法包括以下步骤：

使液体组合物沉积在基质上，所述液体组合物包含膜形成材料和至少一种与所述膜形成材料不混溶的其它组分并且具有与单层中的所述膜形成材料不同的密度，

对所述单层进行干燥，使得在干燥后，所述的至少一种其它组分在所述单层的厚度方向上具有预定的非均匀分布，以及

在干燥后，从所述基质上移除所述单层。

29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述的对所述单层进行干燥的步骤在使液体组合物沉积的步骤完成之后延迟预定长度的时间。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述预定长度的时间是0.001秒至2分钟。

31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述预定长度的时间是0.001至1.5分钟。