JP6577491B2 - ベルビンの酸化的脱芳香族化 - Google Patents
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Description
Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはR2及びR3は一緒になって{−}O(CH2)nO{−}を形成し;
R5、R6は、存在するとき、R7、及びR8は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R0、R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは、1〜3の整数である、
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の提供である。
またはステップb)式(VIIb)の化合物を酸化剤と接触させて、式(VIIIb)の化合物を以下の反応スキーム:
式中:
Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはR2及びR3は一緒になって{−}O(CH2)nO{−}を形成し;
R5、R6は、存在するとき、R7、及びR8は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R0、R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは、1〜3の整数であり;
ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6のそれぞれは、存在するとき、R7、及びR8は、存在するとき、ヒドロキシ以外である、
前記プロセスを提供する。
特定の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(VIIIa)、式(VIIIb):
式中:
Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、NR 15 R 16 、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 ) n O{−}を形成し;
R 5 、R 6 は、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、NR 15 R 16 、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R 0 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R 15 及びR 16 は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは、1〜3の整数である、
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
(項目2)
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり;R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、NR 15 R 16 であるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 ) n O{−}を形成し;R 0 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり;R 5 、R 6 は、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、またはNR 15 R 16 であり;R 15 及びR 16 は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 0 、R 1 、R 4 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 のそれぞれは、水素であり;R 2 及びR 3 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 ) n O{−}を形成し;R 5 、R 6 は、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり;R 2 は、ヒドロキシもしくはC 1 −C 6 アルコキシであり、R 3 は、水素であるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 )O{−}を形成し;R 5 は、水素またはハロゲンであり;R 6 は、存在するとき、水素であり、R 7 は、ヒドロキシまたはC 1 −C 6 アルコキシであり;R 8 は、存在するとき、水素である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
項目1〜4のいずれかの化合物及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
(項目6)
式(VIIIa)または式(VIIIb)の化合物を調製するためのプロセスであって、ステップa)またはステップb):
a)式(VIIa)の化合物を酸化剤と接触させて、式(VIIIa)の化合物を以下の反応スキーム:
に従って形成すること、または
b)式(VIIb)の化合物を酸化剤と接触させて、式(VIIIb)の化合物を以下の反応スキーム:
に従って形成すること、のいずれかを含み:
式中、
Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、NR 15 R 16 、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 ) n O{−}を形成し;
R 5 、R 6 は、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、NR 15 R 16 、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R 0 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R 15 及びR 16 は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは、1〜3の整数であり;
ここでR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 のそれぞれは、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、ヒドロキシ以外である、
前記プロセス。
(項目7)
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり;R 1 、R 2 、R 3 、及びR 4 は、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、NR 15 R 16 であるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 ) n O{−}を形成し;R 0 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールであり;R 5 、R 6 は、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、OR 15 、NO 2 、またはNR 15 R 16 であり;R 15 及びR 16 は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、または置換アリールである、項目6に記載のプロセス。
(項目8)
R 0 、R 1 、R 4 、R 9 、R 10 、R 11 、及びR 12 のそれぞれは、水素であり;R 2 及びR 3 は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、ニトロであるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 ) n O{−}を形成し;R 5 、R 6 は、存在するとき、R 7 、及びR 8 は、存在するとき、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルコキシ、アリールオキシ、アミン、アミノ、またはニトロである、項目7に記載のプロセス。
(項目9)
Rは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールであり;R 2 は、ヒドロキシもしくはC 1 −C 6 アルコキシであり、R 3 は、水素であるか、またはR 2 及びR 3 は一緒になって{−}O(CH 2 )O{−}を形成し;R 5 は、水素またはハロゲンであり;R 6 は、存在するとき、水素であり、R 7 は、ヒドロキシまたはC 1 −C 6 アルコキシであり;R 8 は、存在するとき、水素である、項目8に記載のプロセス。
(項目10)
前記酸化剤が、ハロゲンまたはキノンであり;式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物の前記酸化剤に対するモル対モル比は、約1:1〜約1:10であり;前記接触が、約−50℃〜約200℃の温度で実施される、項目6〜9のいずれかに記載のプロセス。
(項目11)
前記接触が、非酸化性溶媒の存在下で実行され;前記溶媒の式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物に対する体積対質量比は、約10:1〜約300:1である、項目6〜10のいずれかに記載のプロセス。
(項目12)
前記接触が、酢酸塩類、重炭酸塩類;ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせ;から選択されたプロトン受容体の存在下で実行され;式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物の前記プロトン受容体に対する、モル対モル比は、約1:1〜約1:10である、項目6〜11のいずれかに記載のプロセス。
(項目13)
前記接触が、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され;前記溶媒の式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物に対する体積対質量比は、約50:1〜約250:1であり;前記接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され;式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物の前記酢酸塩類に対するモル対モル比は、約1:3〜約1:7である、項目10に記載のプロセス。
(項目14)
癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、前記癌細胞を有効量の項目1〜4のいずれかに記載の化合物または項目5に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
(項目15)
前記癌細胞は、インビトロである、項目14に記載の方法。
(a)式(VIIIa)の化合物
本開示の一態様は、式(VIIIa):
Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはR2及びR3は一緒になって{−}O(CH2)nO{−}を形成し;
R5、R7、及びR8は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R0、R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは、1〜3の整数である、
を有する化合物を包含する。
本開示の別の態様は、式(VIIIb):
Rは、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり;
R1、R2、R3、及びR4は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルであるか、またはR2及びR3は一緒になって{−}O(CH2)nO{−}を形成し;
R5、R6、及びR7は、独立して、水素、ハロゲン、OR15、NO2、NR15R16、シアノ、チオール、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R0、R9、R10、R11、及びR12は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
R15及びR16は、独立して、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり;
nは、1〜3の整数である、
の化合物を提供する。
本開示の別の態様は、本明細書に開示の化合物を調製するためのプロセスを提供する。一般に、本プロセスは、フェノール部分がシクロへキサジエノン部分へと変換される酸化的脱芳香族化反応を必然的に伴う。具体的には、本プロセスは、式(VIIa)または(VIIb)の化合物を酸化剤と接触させて、それぞれ、式(VIIIa)または(VIIIb)の化合物を形成することを含む。反応スキーム1及び2は、それぞれ、本開示のこの態様に従う、式(VIIIa)または(VIIIb)の化合物の合成を示す:
本プロセスは、式(VIIIa)または(VIIIb)を有する化合物及び酸化剤を含む反応混合物の形成で始まる。一般に、反応混合物は、溶媒も含む。いくつかの実施形態では、反応混合物は、プロトン受容体をさらに含んでよい。
様々な酸化剤が、本明細書に開示のプロセスにおける使用に好適である。好適な酸化剤の非限定的な例には、ヨウ素、臭素、及び塩素などのハロゲン;2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ)、1,4−ベンゾキノン、及びクロラニルなどのキノン;N−ブロモスクシンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミドなどのスクシンイミド;ジクロロイソシアヌル酸またはトリクロロイソシアヌル酸などのクロロイソシアヌル酸;ならびに銀、セリウム(例えば、硝酸セリウムアンモニウム)、クロム、銅、モリブデン、セレン、及びコバルトなどの無機剤が挙げられる。いずれの特定の理論に縛れることなく、過酸化物及びペルオキシ酸などのいくつかの酸素含有薬剤は、式(VIIIa)または(VIIIb)を有する化合物よりむしろN−オキシド化合物を得るように思われる。1つの特定の実施形態では、酸化剤は、ヨウ素などのハロゲンであってよい。別の特定の実施形態では、酸化剤は、DDQなどのキノンであってよい。
反応混合物は、概して、溶媒をさらに含む。一般に、溶媒は、非酸化性溶媒である。好適な溶媒の非限定的な例には、アルコール(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール等)、アセトニトリル(acetronitrile)、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロメタン、ベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトアミド、ベンズアミド、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、プロピオニトリル、プロピレングリコール、エチレングリコール、プロパンジオール、及びそれらの組み合わせが挙げられる。1つの特定の実施形態では、溶媒は、エタノールであってよい。別の特定の実施形態では、溶媒は、アセトニトリルであってよい。
いくつかの実施形態では、反応混合物は、プロトン受容体をさらに含んでよい。好適なプロトン受容体の非限定的な例には、酢酸塩類(例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等)、重炭酸塩類(例えば、重炭酸リチウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等)、ホウ酸塩類(例えば、ホウ酸カリウム、ホウ酸ナトリウム等)、炭酸塩(例えば、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)、水酸化物塩(例えば、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等)、リン酸塩(例えば、リン酸水素二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等)、ブトキシド(例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等)、有機塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアミノピリジン等)、及び前述のいずれかの混合物が挙げられる。1つの特定の実施形態では、プロトン受容体は、酢酸ナトリウムであってよい。
一般に、反応は、約−50℃〜約200℃の範囲の温度で実行される。様々な実施形態では、反応は、約−50℃〜約0℃、約0℃〜約30℃、約30℃〜約60℃、約60℃〜約100℃、約100℃〜約150℃、または約150℃〜約200℃の温度で実行されてよい。特定の実施形態では、反応は、還流下で実行されてよい。他の実施形態では、反応は室温で実行されてよい。さらなる実施形態では、反応は、第一の温度、その後第二の温度で実行されてよい。反応は、概して周囲圧力下で行われる。
本開示のさらなる態様は、式(VIIIa)、式(VIIIb)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、これは項(I)にて上に詳述される、及び少なくとも1つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物包含する。
本開示のさらなる態様は、癌細胞の増殖を阻害するために本明細書に開示の化合物を使用する方法を提供する。本方法は、癌細胞を有効量の式(VIIIa)、(VIIIb)の化合物、またはいずれかの医薬的に許容され得る塩と接触させることを含む。
本組成物及びプロセスにおいて有用な化合物は、任意のそれらの医薬的に許容され得る形態で本明細書に記載のものを含み、それには、ジアステレオマー及びエナンチオマー、塩、溶媒和化合物、及び多形体などの異性体、ならびにラセミ混合物及び本明細書に記載の化合物の純異性体が、適切な場合に、含まれる。
Claims (8)
- 式(VIIIa)、式(VIIIb):
式中:
Rは、水素、フェニル、またはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシもしくはニトロで置換されたフェニルであり;
R 2 は、C 1 −C 6 アルコキシであり;
R 5 は、水素またはハロゲンであり;
R 7 は、C 1 −C 6 アルコキシであり;
R 0 、R 1 、R 3 、R 4 、R 9 、R 10 、R 11 及びR 12 のそれぞれは、水素であり;
R 6 及びR 8 は、存在するとき、水素である;
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(VIIIa)または式(VIIIb)の化合物を調製するためのプロセスであって、ステップa)またはステップb):
a)式(VIIa)の化合物を酸化剤と接触させて、式(VIIIa)の化合物を以下の反応スキーム:
に従って形成すること、または
b)式(VIIb)の化合物を酸化剤と接触させて、式(VIIIb)の化合物を以下の反応スキーム:
に従って形成すること、のいずれかを含み:
式中、
Rは、水素、フェニル、またはアミノ、ハロゲン、ヒドロキシもしくはニトロで置換されたフェニルであり;
R 2 は、C 1 −C 6 アルコキシであり;
R 5 は、水素またはハロゲンであり;
R 7 は、C 1 −C 6 アルコキシであり;
R 0 、R 1 、R 3 、R 4 、R 9 、R 10 、R 11 及びR 12 のそれぞれは、水素であり;
R 6 及びR 8 は、存在するとき、水素である;
前記プロセス。 - 前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項3に記載のプロセス。 - 前記酸化剤が、ハロゲンまたはキノンであり;式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物の前記酸化剤に対するモル対モル比は、1:1〜1:10であり;前記接触が、−50℃〜200℃の温度で実施される、請求項3または4に記載のプロセス。
- 前記接触が、非酸化性溶媒の存在下で実行され;前記溶媒の式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物に対する体積対質量比(mL/g)は、10:1〜300:1である、請求項3〜5のいずれかに記載のプロセス。
- 前記接触が、酢酸塩類、重炭酸塩類;ホウ酸塩類、炭酸塩類、水酸化物塩、リン酸塩、ブトキシド、有機塩基、またはそれらの組み合わせ;から選択されたプロトン受容体の存在下で実行され;式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物の前記プロトン受容体に対する、モル対モル比は、1:1〜1:10である、請求項3〜6のいずれかに記載のプロセス。
- 前記接触が、アルコールまたはアセトニトリルから選択された溶媒の存在下で実行され;前記溶媒の式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物に対する体積対質量比(mL/g)は、50:1〜250:1であり;前記接触は、任意選択で酢酸塩類の存在下で実行され;式(VIIa)または式(VIIb)の前記化合物の前記酢酸塩類に対するモル対モル比は、1:3〜1:7である、請求項5に記載のプロセス。
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