BR112016027834B1 - Desaromatização oxidativa de berbinas - Google Patents

Abstract

desaromatização oxidativa de berbinas. a presente divulgação proporciona derivados de berbina oxidada, processos para a sua preparação, e métodos de utilização dos derivados de berbina oxidada.

Description

CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[0001] A presente divulgação refere-se genericamente à desaro- matização oxidativa de berbinase os resultantes derivados de berbina.

FUNDAMENTOS

[0002] A classe berberina dos compostos heterocíclicos é estruturalmente relacionada com a berberina da planta alcaloide. Relatou-se que compostos de berberina possuem numerosos efeitos terapêuticos. Por exemplo, descobriu-se que berbinas possuem atividade antimicro- biana, anti-diabética, analgésica e anti-câncer. Por causa do potencial do valor terapêutico dos compostos de berberina e seus derivados, existe uma necessidade de novos derivados que podem ser mais potentes e/ou eficazes.

SUMÁRIO

[0003] Entre os vários aspectos da presente invenção está o fornecimento de um composto de Fórmula (VIII-A), Fórmula (VIIIb) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como esquematizado a se-guir: R é hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R1, R2, R3, e R4 são, independemente, hidrogênio, halogê- nio, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou, em conjunto, R2 e R3 de {—}O(CH2)nO{—}; R5, R6, quando presente, R7, e R8, quando presentes, são independentemente hidrogênio, halogênioOR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R0, R9, R10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R15 e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.

[0004] Em certas modalidades, R é hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril ou aril substituído. Em outras modalidades, R é hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ci- cloalquil substituído, aril ou aril substituído. Em certas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são, independemente, hidrogênio, halogênio, OR15, NO2, NR15R16, ou, em conjunto, R2 e R3 de {—}O(CH2)nO{—}. Em outras modalidades, ambos R1 e R4 são hidrogênio e R2 e R3 independentemente são hidrogênio, halogênio, hidróxi, C1-C6 alcóxi, arilóxi, amina, amino, nitro ou em conjunto R2 e R3 de {—}O(CH2)nO{—}. Em modalidades específicas, ambos R1 e R4 são hidrogênio, R2 é hidróxi ou C1-C6 alcóxi e R3 é hidrogênio ou, em conjunto, R2 e R3 formam {—} O(CH2)O{—}. Em modalidades adicionais, R0, R9, R10, R11 e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril ou aril substituído. Em outras modalidades, cada um de R0, R9, R10, R11 e R12 pode ser hidrogênio. Em outras modalidades, R5, R6, quando presente, R7, e R8, quando presente, independentemente são hidrogênio, halogênio, OR15, NO2, ou NR15R16; e R15 e R16 independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, aqucenil substituído, aril ou aril substituído. Em outras modalidades, e R5, R6,quando presente, R7 e R8, quando presentes, são independentemente, hidrogênio, halogêneo, hidróxi C1-C6 alcóxi, arilóxi, amina, amino ou nitro. Em modalidades específicas, R5 é hidrogênio ou halogêneo; R6, Quando presente, é hidrogênio, R7 representa um grupo hidróxi ou C1-C6 alcoxi; e R8, quando presente, é hidrogênio.

[0005] Um outro aspecto da presente divulgação proporciona um processo para a preparação de um composto de Fórmula (VIII-A) ou Fórmula (VIIIb), o processo compreende ou a) fazer entrar em contato um composto de fórmula (VIIa) com um agente oxidante para formar o composto de Fórmula ( VIII-a), de acordo com o seguinte esquema de reação: (Vllb) com um agente oxidante para formar o composto de Fórmula (VlIIb), de acordo com o seguinte esquema de reação: R é hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R1, R2, R3, e R4 são, independemente, hidrogênio, halogê- nio, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou, em conjunto, R2 e R3 de {—}O(CH2)nO{—}; R5, R6, quando presente, R7, e R8, quando presentes, são independentemente hidrogênio, halogênioOR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R0, R9, R10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R15 e R16 são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; n é um número inteiro de 1 a 3; e 1 23456 em que cada um de R , R , R , R , R , R , quando presente, R7, e R8, quando presente, é diferente de hidróxi.

[0006] Em certas modalidades, o agente oxidante é um halogênio ou uma quinona; a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente oxidante é de cerca de 1: 1 a cerca de 1:10. Em outras modalidades, o contato é realizado na presença de um solvente não-oxidável; e a proporção de volume para massa do solvente para o composto com a Fórmula (VIIa) ou da Fórmula (Vllb) é de cerca de 10: 1 a cerca de 300: 1. Noutras modalidades, o contato é realizado a uma temperatura desde cerca de -50°C até cerca de 200°C . Em modalidades alternativas, o contato é realizado na presença de aceitador de prótons; o aceitador de prótons é selecionado a partir de um sal de acetato, um sal de bicarbonato; um sal borato, um sal de carbonato, um sal de hidróxido, um sal de fosfato, um butóxido de potássio, uma base orgânica ou uma combinação destes; e a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) para o aceitador de prótons é de cerca de 1: 1 a cerca de 1:10. Em ainda outras modalidades, o agente oxidante é um halogênio ou uma quinona; a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente oxidante é de cerca de 1: 1 a cerca de 1:10; o contato é realizado a uma temperatura desde cerca de -50°C a cerca de 200; o contato é realizad o na presença de um solvente escolhido de entre um álcool ou acetonitrilo; a proporção entre volume e massa do solvente para o composto com Fórmula (VIIa) ou Fórmula (Vllb) é desde cerca de 50: 1 a cerca de 250: 1; e o contato é opcionalmente conduzido na presença de um sal de acetato; a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) para o sal de acetato é de cerca de 1: 3 a cerca de 1:7.

[0007] Ainda um outro aspecto da presente invenção abrange um método para inibir o crescimento de uma célula de câncer. O método consiste em fazer entrar em contato a célula de cancro com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (VIII-A), Fórmula (VIIIb), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito acima, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (VIII-A), Fórmula ( VlIIb) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0008] Outros aspectos e iterações da divulgação são descritos mais detalhadamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0009] A presente invenção proporciona derivados de berbina que compreendem frações de ciclohexadienona e processos para a sua preparação. Os compostos divulgados neste documento podem ser utilizados para inibir o crescimento de células cancerosas.

[0010] Para facilidade de discussão, os átomos de anel dos compostos de berberina são numerados como esquematizado abaixo.

(1) Compostos de Berbina Oxidada (a) Compostos de Fórmula (VII Ia)

[0011] Um aspecto da presente invenção engloba compostos de fórmula geral (VIIIa): em que: R é hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R1, R2, R3, e R4 são, independemente, hidrogênio, halogê- nio, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou, em conjunto, R2 e R3 de {—}O(CH2)nO{—}; R5, R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R0, R9, R10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R15 e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.

[0012] Em várias modalidades, R pode ser hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, ou aril substituído. Em alguns iterações, R pode ser hidrogênio. Em outras iterações, R pode ser um grupo alquilo inferior, que é definido neste documento como C1- C6.. O alquil pode ser linear, ramificado ou cíclico e opcionalmente substituído. Por exemplo, R pode ser metil, etil, propil, ciclopropil, ci- clobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, morfolinil, piperidinil, piperazinil ou qualquer um dos anteriores substituído com amino, alquilo, alcóxi, halogê- nio, hidróxi, nitro ou oxo. Noutras iterações, R pode ser aril ou aril substituído. Por exemplo, R pode ser fenil, benzil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oxazinil ou qualquer um dos anteriores substituído com amino, alquilo, alcóxi, halogênio, hidróxi, nitro ou oxo.

[0013] Em algumas modalidades, R15 e R16, independemente, podem ser hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, ou aril substituído. Em certas iterações, R15 e R16 pode ser independentemente hidrogênio, C1-C6 alquilo, acilo (isto é, C(=O)R, em que R é alquil ou aril), fenil ou suas versões substituídas.

[0014] Em certas modalidades,R1, R2, R3, e R4 podem ser, independentemente, hidrogênio, halogêneo, hidróxi, C1-C6 alcóxi, arilóxi, amina, amino ou nitro ou, em conjunto, R2 e R3 podem formar {—}O (CH2)nO{—}, em que n é 1 ou 2. Em certas iterações, cada um de R1 and R4 pode ser hidrogênio e R2 e R3 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, ou C1-C6 alcóxi ou, em conjunto, R2 e R3 pode formar {—}O(CH2)nO{—}, em que n é 1. Em um aspecto, cada um R1, R3 e R4 pode ser hidrogênio, e R2 pode ser hidróxi ou metóxi. Num outro aspecto, cada um de R1 e R4 pode ser hidrogênio, e, em conjunto, R2 e R3 podem formar {—}O(CH2)O{—}.

[0015] Em várias modalidades, R0, R9, R10, R11, e R12, independe- mente, podem ser hidrogênio, halogênio, alquil, alquil substituído, al- quenil, alquenil substituído, aril, ou aril substituído. Em modalidades específicas, cada um R0, R9, R10, R11 e R12 pode ser hidrogênio.

[0016] Em algumas modalidades, R5, R7 e R8 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi,C1-C6 alcóxi, arilóxi, amina, amino ou nitro. Em algumas iterações, R5 e R8 podem ser hidrogênio e R7 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi. Em outras iterações, R5 pode ser halogênio, R7 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi e R8pode ser hidrogênio.

[0017] Em formas de realização específicas, R pode ser hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, ari- 0 1 4 9 10 11 12 lo, ou arilo substituído; cada um de R , R , R , R , R , R , e R pode ser hidrogênio; R2 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi e R3pode ser hidrogênio ou em conjunto R2 and R3 pode ser formar {—}O(CH2)O{—}; R5 pode ser hidrogênio ou halogênio; R7 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi; e R8 pode ser hidrogênio.

[0018] Os exemplos específicos de compostos de Fórmula (VIII-A) são mostrados abaixo: em que R15 é hidrogênio ou C1-C6 alquilo e Y é hidrogênio, amino, C1C6 alquil, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi ou nitro.

(b) Os compostos de fórmula (VlIIb)

[0019] Um outro aspecto da presente divulgação proporciona compostos de fórmula geral (VIIIb): em que: R é hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R1, R2, R3, e R4 são, independemente, hidrogênio, halogê- nio, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou, em conjunto, R2 e R3 de {—}O(CH2)nO{—}; R5, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, halogênio, OR15, NO2, NR15R16, ciano, tiol, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R0, R9, R10, R11, e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R15 e R16 são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; e n é um número inteiro de 1 a 3.

[0020] Em várias modalidades, R pode ser hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, ou aril substituído. Em alguns iterações, R pode ser hidrogênio. Em outras iterações, R pode ser um grupo alquilo inferior, que é definido neste documento como C1C6.. O alquil pode ser linear, ramificado ou cíclico e opcionalmente substituído. Por exemplo, R pode ser metil, etil, propil, ciclopropil, ci- clobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, morfolinil, piperidinil, piperazinil ou qualquer um dos anteriores substituído com amino, alquilo, alcóxi, halogê- nio, hidróxi, nitro ou oxo. Noutras iterações, R pode ser aril ou aril substituído. Por exemplo, R pode ser fenil, benzil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, oxazinil ou qualquer um dos anteriores substituído com amino, alquilo, alcóxi, halogênio, hidróxi, nitro ou oxo.

[0021] Em algumas modalidades, R15 e R16, independemente, podem ser hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, aril, ou aril substituído. Em certas iterações, R15 e R16 pode ser independentemente hidrogênio, C1-C6 alquilo, acilo (isto é, C(=O)R, em que R é alquil ou aril), fenil ou suas versões substituídas.

[0022] Em certas modalidades,R1, R2, R3, e R4 podem ser, independentemente, hidrogênio, halogêneo, hidróxi, C1-C6 alcóxi, arilóxi, amina, amino ou nitro ou, em conjunto, R2 e R3 podem formar {—}O (CH2)nO{—}, em que n é 1 ou 2. Em certas iterações, cada um de R1 and R4 pode ser hidrogênio e R2 e R3 pode ser independentemente hidrogénio, hidroxi, ou C1-C6 alcóxi ou, em conjunto, R2 e R3 pode formar {—}O(CH2)nO{—}, em que n é 1. Em um aspecto, cada um R1, R3 e R4 pode ser hidrogênio, e R2 pode ser hidróxi ou metóxi. Num outro aspecto, cada um de R1 e R4 pode ser hidrogênio, e, em conjunto, R2 e R3 podem formar {—}O(CH2)O{—}.

[0023] Em várias modalidades, R0, R9, R10, R11, e R12, independe- mente, podem ser hidrogênio, halogênio, alquil, alquil substituído, al- quenil, alquenil substituído, aril, ou aril substituído. Em modalidades específicas, cada um R0, R9, R10, R11 e R12 pode ser hidrogênio.

[0024] Em algumas modalidades, R5, R6 e R7 pode ser independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi,C1-C6 alcóxi, arilóxi, amina, amino ou nitro. Em algumas iterações, R5 e R6 podem ser hidrogênio e R7 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi. Em outras iterações, R5 pode ser ha- logênio, R6 pode ser hidrogênio, e R7 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi.

[0025] Em modalidades específicas, R pode ser hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, ou aril substituído; cada um de R0, R1, R4, R9, R10, R11, E R12 pode ser hidrogênio; R2 pode ,,,, , , ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi e R3 pode ser hidrogênio ou em conjunto R2 e R3 podem formar {-} O (CH2) O {-}; R5 pode ser hidrogênio ou halogê- nio; R6 pode ser hidrogênio; e R7 pode ser hidróxi ou C1-C6 alcóxi.

[0026] Os exemplos específicos de compostos de Fórmula (VIIIb) são mostrados abaixo: em que R15 é hidrogênio ou C1-C6 alquilo e Y é hidrogênio, amino, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, halogênio, hidróxi ou nitro.

II) Processos para a Preparação de Compostos de Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb)

[0027] Um outro aspecto da presente invenção proporciona processos para a preparação dos compostos divulgados neste documento. Em geral, o processo envolve uma reação de desaromatização oxi- dativa em que uma fração fenol é convertida em uma fração ciclohe- xadienona. Em particular, o processo compreende o contacto de um composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb) com um agente oxidante para formar um composto de Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb), respectivamente. Esquemas de Reação 1 e 2 descrevem a síntese de compostos de Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb), respectivamente, de acordo com este aspec- to da divulgação: em que R, R0-R12 são como definido acima, desde que, contudo, cada 1 23456 7 8 um de R , R , R , R , R , R , quando presente, R , e R , quando pre- sente, seja diferente de hidróxi.

[0028] O processo divulgado neste documento converte um com- posto quiral num composto aquiral. Em particular, os compostos de Fórmula (Vlla) ou (Vllb) geralmente contêm pelo menos um carbono quiral (por exemplo, C-14).

(a) A mistura de reação

[0029] O processo começa com a formação de uma mistura de re- ação que compreende um composto que possui a Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) e um agente oxidante. De forma geral, a mistura de reação também compreende um solvente. Em algumas modalidades, a mistura de reação pode ainda compreender um aceitador de prótons.

(i) agente oxidante

[0030] Uma variedade de agentes oxidantes é apropriada para utilização no processo divulgado neste documento. Exemplos não limitativos de agentes de oxidação adequados incluem halogênios tais como iodo, bromo e cloro; quinonas tais como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-ben- zoquinona (DDQ), 1,4-benzoquinona e cloranil; succinimidas tais como a N-bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, N-iodossuccinimida; ácidos cloroisocianúricos tais como o ácido dicloroisocianúrico ou ácido tricloroisocianúrico; e agentes inorgânicos, tais como prata, cério (por exemplo, nitrato de amônio e de cério), cromo, cobre, molibdênio, se- lênio e cobalto. Sem estar limitado por qualquer teoria específica, parece que alguns agentes que contêm oxigênio, tais como peróxidos e perácidos rendem compostos N-óxido, em vez de compostos da Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb). Numa modalidade específica, o agente oxidante pode ser um halogênio, tal como iodo. Numa outra modalidade específica, o agente oxidante pode ser uma quinona tal como DDQ.

[0031] A quantidade do agente oxidante adicionado à mistura de reação pode e irá variar dependendo de, por exemplo, a força do agente oxidante. Em geral, a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente de oxidação pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 1:10. Em várias modalidades, a proporção molar do composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente de oxidação pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 2, de cerca de 1: 2 a cerca de 1: 4, de cerca de 1: 4 a cerca de 1: 6, de cerca de 1: 6 a cerca de 1: 8, ou entre cerca de 1: 8 a cerca de 1:10. Numa modalidade, a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente de oxidação pode ser de cerca de 1: 1,5. Numa outra modalidade, a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente de oxidação pode ser de cerca de 1: 2. Em ainda outra modalidade, a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o agente de oxidação pode ser de cerca de 1: 4.

(ii) solvente

[0032] A mistura de reação geralmente compreende ainda um solvente. Em geral, o solvente é um solvente não-oxidável. Exemplos não limitativos de solventes apropriados incluem álcoois (por exemplo, eta- nol, metanol, isopropanol, etc), acetonitrilo, N,Ndimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, tetra-hidrofurano, clorofórmio, diclorometano, diclo- roetano, clorometano, benzeno, clorobenzeno, fluorobenzeno, heptano, hexano, ciclo-hexano, tolueno, hexametilfosforamida, acetamida, benzamida, 2-metil tetra-hidrofurano, tetra-hidropirano, propionitrilo, propileno glicol, etileno glicol, propanodiol e suas combinações. Numa modalidade específica, o solvente pode ser etanol. Numa outra modalidade específica, o solvente pode ser acetonitrilo.

[0033] Em geral, a razão de volume para massa (isto é, g por mL) do solvente para o composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) varia entre cerca de 10: 1 a cerca de 300: 1. Em várias modalidades, a proporção de volume para massa do solvente para o composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) pode variar desde 10: 1 até cerca de 50: 1, desde cerca de 50: 1 a cerca de 100: 1, desde cerca de 100 : 1 a cerca de 200: 1, ou desde cerca de 200: 1 a cerca de 300: 1. Em modalidades específicas, a proporção de volume para massa do solvente para o composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) pode variar desde cerca de 50: 1 a cerca de 250: 1.

(iii) aceitador de prótons opcional

[0034] Em algumas modalidades, a mistura de reação pode ainda compreender um aceitador de prótons. Exemplos não limitativos de aceitadores de prótons adequados incluem sais de acetato (tal como o acetato de potássio, acetato de sódio e semelhantes), sais de bicarbonato (tais como bicarbonato de lítio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio e assim por diante), sais de borato (tal como borato de potássio, borato de sódio, etc. .), sais de carbonato (tais como carbonato de cálcio, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, e semelhantes), sais de hidróxido (tal como hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, e assim por diante), sais de fosfato (tal como fosfato de dipotássio hidrogénio, fosfato tripotássico, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato trissódico e assim por diante), butóxidos de sódio (tal como terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de potássio, e semelhantes), bases orgânicas (tais como piridina, trietila- mina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, N, N-dimetilaminopiridina, e assim por diante), e misturas de qualquer um dos anteriores. Numa mo-dalidade específica, o aceitador de prótons pode ser acetato de sódio.

[0035] A quantidade de aceitador de prótons adicionado à mistura de reação pode e irá variar dependendo, por exemplo, da identidade do aceitador de prótons. Em geral, a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o aceitador de prótons pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 1:10. Em várias modalidades, a proporção molar do composto de fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o aceitador de prótons pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 2, de cerca de 1: 2 a cerca de 1: 4, de cerca de 1: 4 a cerca de 1: 6, de cerca de 1: 6 a cerca de 1: 8, ou entre cerca de 1: 8 a cerca de 1:10. Em uma modalidade específica, a proporção molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) com o aceitador de prótons pode variar de cerca de 1: 3 a cerca de 1:7.

(b) Condições de reação

[0036] Em geral, a reação é conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de -50°C até cerca de 200°C. Em vár ias modalidades, a reação pode ser conduzida a uma temperatura desde cerca de -50°C a cerca de 0°C, a partir de cerca de 0°C até cerca de 30°C, a partir de cerca de 30°C a cerca de 60°C, a partir de cerca de 60°C até cerca de 100°C, a partir de cerca de 100°C a cerca de 150°C, ou entre cerca de 150°C a cerca de 200°C. Em modalidades específicas, a reação pode ser realizada sob refluxo. Em outras modalidades, a reação pode ser conduzida à temperatura ambiente. Noutras modalidades, a reação pode ser conduzida a uma primeira temperatura e, em seguida, a uma segunda temperatura. A reação geralmente é realizada à pressão ambiente.

[0037] Tipicamente, a reação é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até que a reação esteja completa, como determinado por cromatografia (por exemplo, HPLC) ou outro método apropriado. Neste contexto, uma "reação completada" geralmente significa que a mistura reacional contém uma quantidade significativamente diminuída do composto da Fórmula (VIIa) or (VIIb), e um aumento significativo da quantidade do composto da Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) em comparação com as quantidades de cada um presente no início da reação. Tipicamente, a quantidade do composto da Fórmula (VIIa) ou (VIIb), que permanece na mistura reacional após a reação estar completa pode ser menos do que cerca de 3%, ou menos do que cerca de 1%. Em geral, a reação pode prosseguir por cerca de 2 horas a cerca de 120 horas. Em determinadas modalidades, a reação pode ser deixada para continuar durante um período de tempo que varia desde cerca de 2 horas até cerca de 20 horas, desde cerca de 20 horas até cerca de 40 horas, desde cerca de 40 horas até cerca de 90 horas, de cerca de 90 horas a cerca de 120 horas ou mais do que cerca de 120 horas.

[0038] O composto da Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) pode ser isolado a partir da mistura de reação usando técnicas conhecidas dos versados na técnica. Exemplos não limitantes de técnicas adequadas incluem precipitação, filtração, extração, evaporação, destilação, cromatografia e cristalização.

[0039] O rendimento do composto de Fórmula (VIIIa) ou (VlIIb) pode e irá variar. Tipicamente, o rendimento do composto de Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) podem ser, pelo menos, cerca de 30% em peso. Em determinadas modalidades, o rendimento do composto da Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) pode ser pelo menos de cerca de 40%, pelo menos de cerca de 50%, pelo menos de cerca de 60%, pelo menos de cerca de 70%, pelo menos de cerca de 80%, pelo menos de cerca de 90%, ou pelo menos de cerca de 95% em peso.

[0040] O composto da Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb) pode ser submetidos a outras reações para formar derivados dos compostos de berbina oxidados.

[0041] Os compostos divulgados neste documento também podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais comumente utilizados para formar sais de metais alcalinos e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal pode variar, desde que seja farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido farma- ceuticamente aceitáveis adequados dos compostos divulgados neste documento podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos. Exemplos não limitantes de ácidos inorgânicos incluem ácido hidroclórico, hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, carbônico, sulfúrico perclórico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados dentre ácidos alifático, cicloalifático, aromático, arali- fático, heterociclil, carboxílico e classes sulfônicas de ácidos orgânicos, exemplos dos quais sendo ácido fórmico, acético, oxálico, propiô- nico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, as- córbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandé- lico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benze- nossulfônico, pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, ciclohexilaminossulfônico, esteárico, algênico, hidroxibutíri- co, salicílico, galactárico e galacturônico. Sais de adição de base far- maceuticamente aceitáveis adequados de compostos divulgados neste documento incluem sais metálicos feitos a partir de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos a partir de N, N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina ) e procaína. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente fazendo reagir, por exemplo, o ácido ou base apropriado com qualquer um dos compostos divulgados neste documento.

(III) Composições

[0042] Um outro aspecto da presente divulgação engloba composições farmacêuticas que compreendem compostos da Fórmula (VIIIa), Fórmula (VIIIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, que são descritos acima na Seção (I) e pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável.

[0043] O excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser um di- luente, um ligante, um agente de enchimento, um agente de tampo- namento, um agente modificador de pH, um agente de desintegração, um agente dispersante, um conservante, um lubrificante, agente de mascaramento de sabor, um agente aromatizante ou um agente corante. A quantidade e tipos de excipientes utilizados para formar as composições farmacêuticas podem ser selecionados de acordo com princípios conhecidos da ciência farmacêutica.

[0044] Numa modalidade, o excipiente pode compreender, pelo menos, um diluente. O diluente pode ser compressível (ou seja, plasticamente deformável) ou abrasivamente quebradiço. Exemplos não- limitantes de diluentes compressíveis adequados incluem celulose mi- crocristalina (MCC), derivados de celulose, pó de celulose, ésteres de celulose (por exemplo, ésteres misturados de acetato e butirato), etil- celulose, metil-celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metilcelu- lose, carboximetilcelulose de sódio, amido de milho , amido de milho fosfatado, amido de milho pré-gelatinizado, amido de arroz, amido de batata, amido de tapioca, amido-lactose, carbonato de amido-cálcio, glicolato de amido de sódio, glucose, frutose, lactose, mono-hidrato de lactose, sacarose, xilose, lactitol, manitol, malitol, sorbitol, xilitol, mal- todextrina e de trealose. Exemplos de diluentes abrasivamente quebradiços adequados, não limitativos, incluem o fosfato dibásico de cálcio (anidro ou di-hidratado), fosfato de cálcio tribásico, carbonato de cálcio e carbonato de magnésio.

[0045] Numa outra modalidade, o excipiente pode ser um ligante. Os aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos pré-gelatinizados, amidos, gelatina, polivinilpirrolidona, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilami- das, álcoois polivinílicos, poliviniloxoazolidona, C12-C18 ácido graxo de álcool, polietileno-glicol, polióis, sacarídeos, oligossacáridos, polipeptí- deos, oligopeptídeos e suas combinações.

[0046] Numa outra modalidade, o excipiente pode ser um material de enchimento. Os enchimentos adequados incluem, mas não estão limitados a, hidratos de carbono, compostos inorgânicos e polivinilpir- rolidona. A título de exemplo não limitativo, o material de enchimento pode ser o sulfato de cálcio, tanto di- quanto tri-básico, amido, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, sili- cato de cálcio, talco, modificado amidos, lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol.

[0047] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um agente de tamponamento. Os exemplos representativos de agentes de tamponamento adequados incluem, mas não estão limitados a, fosfa- tos, carbonatos, citratos, tampões tris, sais e solução salina tampona- da (por exemplo, solução salina tamponada com Tris ou tampão fosfato salino).

[0048] Em várias modalidades, o excipiente pode ser um modificador de pH. A título de exemplo não limitativo, o agente modificador de pH pode ser carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, ácido cítrico, ou ácido fosfórico.

[0049] Numa outra modalidade, o excipiente pode ser um desinte- grante. O desintegrante pode ser não efervescente ou efervescente. Exemplos adequados de agentes de desintegração não-efervescentes incluem, mas não estão limitados a, amidos tais como amido de milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e modificados destes, adoçantes, argilas, tais como bentonita, celulose microcristalina, alginatos, glicolato de amido de sódio, gomas tais como ágar, guar, alfarroba, karaya, pecitina e tragacanto. Exemplos não limitativos de agentes de desintegração efervescentes adequados incluem bicarbonato de sódio em combinação com ácido cítrico e bicarbonato de sódio em combinação com ácido tartárico.

[0050] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um agente de aumento de dispersão ou dispersante. Os dispersantes adequados podem incluir, mas não estão limitados a, amido, ácido al- gínico, polivinilpirrolidonas, goma de guar, caulino, bentonita, celulose de madeira purificada, glicolato de amido de sódio, silicato isoamorfo e celulose microcristalina.

[0051] Numa outra modalidade alternativa, o excipiente pode ser um conservante. Exemplos não limitativos de conservantes adequados incluem antioxidantes, tais como BHA, BHT, vitamina A, vitamina C, vitamina E, ou palmitato de retinol, ácido cítrico, citrato de sódio; agen- tes quelantes, tais como EDTA ou EGTA; e agentes antimicrobianos, tais como parabenos, clorobutanol ou fenol.

[0052] Numa outra modalidade, o excipiente pode ser um lubrificante. Exemplos não limitativos de lubrificantes adequados incluem minerais, tais como talco ou sílica; e gorduras vegetais, tais como estearina, estearato de magnésio ou ácido esteárico.

[0053] Em ainda outra modalidade, o excipiente pode ser um agente de mascaramento de sabor. Materiais que mascaram o sabor incluem éteres de celulose; polietileno glicóis; álcool polivinílico; copo- límeros de álcool de polivinilo e polietileno-glicol; monoglicerídeos ou triglicerídeos; polímeros acrílicos; misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose; acetato de celulose ftalato; e suas combinações.

[0054] Numa modalidade alternativa, o excipiente pode ser um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes podem ser escolhidos entre óleos aromatizantes sintéticos e aromatizantes aromáticos e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e as suas combinações.

[0055] Em ainda uma outra modalidade, o excipiente pode ser um agente corante. Aditivos de coloração adequados incluem, mas não estão limitados a cores de alimentos, medicamentos e cosméticos (FD&C), cores de medicamentos e cosméticos (D&C) ou cores de droga externa e cosméticos (Ext. D&C).

[0056] A fracção em peso do excipiente ou combinação de excipi- entes na composição pode ser de cerca de 99% ou menos, cerca de 97% ou menos, cerca de 95% ou menos, cerca de 90% ou menos, cerca de 85% ou menos, cerca de 80% ou menos, sobre 75% ou menos, cerca de 70% ou menos, cerca de 65% ou menos, cerca de 60% ou menos, cerca de 55% ou menos, cerca de 50% ou menos, cerca de 45% ou menos, cerca de 40% ou menos, cerca de 35% ou menos, cerca de 30% ou menos, cerca de 25% ou menos, cerca de 20% ou menos, cerca de 15% ou menos, cerca de 10% ou menos, cerca de 5% ou menos, cerca de 2%, ou cerca de 1% ou menos do peso total da composição.

[0057] As composições podem ser formuladas em várias formas de dosagem e administradas por um número de diferentes meios que irão fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo (isto é, o composto da Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb)). Tais composições podem ser administradas oralmente, parentericamente ou topicamente em formulações unitárias de dosagem que contém veículos convencionais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos, conforme o como desejado. A administração tópica também pode envolver a utilização de administração transdérmica tal como com emplastros transdérmicos ou dispositivos de iontoforese. O termo parenteral como aqui utilizado inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intrasternais ou técnicas de infusão. Formulação de fármacos é discutida em, por exemplo, Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., (18a ed, 1995), e Liberman, H. A. e Lachman, L., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., Nova York, NY (1980).

[0058] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, comprimidos ovais, cápsulas de gel, pílulas, pós, peletes e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o ingrediente ativo é habitualmente combinados com um excipiente ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, exemplos dos quais são detalhados acima. As preparações orais podem também ser administradas na forma de suspensões aquosas, elixires ou xaropes. Para estas, o ingrediente ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, agentes corantes e, se assim desejado, emulsionantes e/ou agentes de suspensão, bem como diluentes tais como água, etanol, glicerina, e suas combinações.

[0059] Para administração parentérica (incluindo subcutânea, in- tradérmica, intravenosa, intramuscular, e intraperitoneal), a preparação pode ser uma solução aquosa ou uma solução à base de óleo. As soluções aquosas podem incluir um diluente estéril, tal como a água, solução salina, um poliol farmaceuticamente aceitável, tal como glicerol, propileno glicol, ou outros solventes sintéticos; um agente anti- bacteriano e/ou antifúngico, tais como álcool benzílico, metil parabeno, clorobutanol, fenol, timerosal, e outros semelhantes; um antioxidante tal como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; um agente quelante tal como ácido eteilenediaminetetraacético; um tampão, tal como acetato, citrato ou fosfato; e/ou um agente para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio, dextrose ou um poliálcool, tal como manitol ou sorbitol. O pH da solução aquosa pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Soluções ou suspensões à base de óleo podem ainda compreender gergelim, amendoim, azeite ou óleo mineral.

[0060] Para administração tópica (por exemplo, transdérmica ou transmucosa), penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são geralmente incluídos na preparação. A administração transmucosa pode ser conseguida através do uso de sprays nasais, aerossóis, comprimidos ou supositórios, e, a administração transdérmica pode ser através de unguentos, pomadas, géis, emplastros, ou cremes como geralmente conhecido na técnica.

(IV) Métodos de Utilização

[0061] Um aspecto adicional da presente revelação proporciona métodos de utilização do composto aqui divulgado para inibir o crescimento de células cancerosas. O método compreende o contacto de uma célula de câncer com uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (VIII-A), (VlIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes.

[0062] Os compostos da Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb) estão detalhados na seção de cima (I), e composições que compreendem os referidos compostos são descritos acima na secção (III).

[0063] O método compreende o contato de uma célula de câncer com uma quantidade eficaz de um dos compostos listados acima. O tipo de célula que é feito entrar em contato com o composto pode e irá variar. Em algumas modalidades, a célula cancerosa pode estar in vitro. A célula cancerosa pode ser uma célula cancerosa primária ou uma célula de linha de célula cancerosa cultivada. A linha celular cancerosa pode ser uma linha celular cancerosa humana ou uma linha celular cancerosa de mamífero. Linhas celulares cancerosas humanas ou de outro mamífero estão comercialmente disponíveis e / ou são bem conhecidos dos versados na técnica. A célula cancerosa in vitro pode ser contatada com o composto da Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) de forma contínua, durante um curto período de tempo, de forma intermitente, ou qualquer uma de uma variedade de regimes.

[0064] Em outras modalidades, a célula cancerosa pode ser in vivo, isto é, a célula cancerosa pode ser localizada em um indivíduo. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser um ser humano. Em outras modalidades, o indivíduo pode ser um animal não-humano. Exemplos não limitativos de animais não humanos incluem animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, cavalos, coelhos, gerbos), animais agrícolas (por exemplo, vacas, porcos, ovelhas, cabras, aves), animais de pesquisa (por exemplo, ratos, camundongos, coelhos, primatas), e animais de jardim zoológico (por exemplo, leões, tigres, elefantes, e semelhantes).

[0065] O câncer no indivíduo pode ser primário ou metastático; o tumor pode ser benigno ou maligno. O câncer pode ser de estágio inicial ou fase tardia. Exemplos não limitantes de cânceres que podem ser tratados incluem a leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cânceres relativos à AIDS, linfoma relativo à AIDS, câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas (cere- belar ou cerebral da infância), carcinoma basocelular, câncer do ductor biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco cerebral, tumores cerebrais (astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, gliomas do caminho óptico e hipotalâmicos), câncer de mama, adenomas brônquicos/carcinóides, linfoma de Burkitt, tumores carcinóides (infância, gastrointestinal), carcinoma de sítio primário desconhecido, linfoma do sistema nervoso central (primário), astrocitoma cerebelar, astrocitoma cerebral/glioma maligno, câncer cervical, cânceres de infância, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide crônica, distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer de cólon, linfoma de células T cutâneas, tumor dermoplásico de células redondas pequenas, câncer do endométrio, ependimoma, câncer do esôfago, sarcoma de Ewing na família de tumores de Ewing, tumor de células germinativas extracranianas (infância), tumor de células germi- nativas extragonadal, câncer do ducto biliar extrahepático, cânceres oculares (melanoma intraocular, retinoblastoma), câncer da vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células germinativas (extracranial, extragonadal, ovariano da infância), tumor trofoblástico gesta- cional, gliomas (do tronco cerebral de adultos, da infância, astrocitoma cerebral da infância, do caminho óptico e hipotalâmico da infância), carcinóide gástrico, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), Linfoma de Hodgkin, câncer de hipofaringe, glioma hipotalâmico e do caminho óptico (infância), melanoma intraocular, carcinoma de células das ilhotas, sarcoma de Kaposi, câncer dos rins (câncer de células renais), câncer da laringe, leucemias (linfoblástica aguda, mielóide aguda, linfocítica crônica, mie- lógena crônica, de células pilosas), câncer dos lábios e da cavidade oral, câncer do fígado (primário), cânceres de pulmão (células não pequena, células pequenas), linfomas (relativos à AIDS, de Burkitt, de células T cutâneas, de Hodgkin, não Hodgkin, do sistema nervoso central primário), macroglobulinemia (Waldenstrom), histiocitoma fibroso malígno ósseo/osteosarcoma, meduloblastoma (infância), melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma (maligno adulto, da infância), câncer de células escamosas metastáti- co do pescoço com sítio primário oculto, câncer da boca, síndrome da neoplasia endócrina múltipla (infância), mieloma múltiplo/neoplasma de células do plasma, micose fungoide, síndromes mielodisplásicas, doenças mielodisplásicas / mieloproliferativas, leucemia mieloide (crônica), leucemias mieloides (agudas em adultos, agudas na infância), mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos (crônicos), câncer da cavidade nasal e dos seios paranasais, carcinoma nasofaríngeo, neu-roblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer do pulmão de células não pequenas, câncer da cavidade oral, câncer orofaríngeo, osteosarco- ma/histiocitoma fibroso malígno ósseo, câncer do ovário, câncer epite- lial do ovário (tumor epitelial-estromal de superfície), tumor das células germinativas do ovário, tumor de baixo potencial maligno do ovário, câncer pancreático, câncer pancreático (células da ilhota), câncer do seio paranasal e da cavidade nasal, câncer da paratireoide, câncer do pênis, câncer da faringe, feocromocitoma, astrocitoma da pineal, germinoma da pineal, pineoblastoma e tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais (infância), adenoma pituitário, neoplasia de células do plasma, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central primário, câncer de próstata, câncer retal, carcinoma de células renais (câncer dos rins), pelve renal e câncer de ureter de células tran- sicionais, retinoblastoma, rabdomiossarcoma (infância), câncer da glândula salivar, sarcoma (família Ewing de tumores, Kaposi, tecidos moles, útero), síndrome de Sézary, cancros da pele (não melanoma, melanoma), carcinoma da pele (células de Merkel ), cancro do pulmão de pequenas células, cancro do intestino delgado, sarcoma de tecido mole, carcinoma de células escamosas, cancro do pescoço escamoso com primário oculto (metastático), câncer de estômago, supratentorial tumor neuroectodérmico primitivo (infância), linfoma de células T (cutâneo), câncer de testículo , câncer de garganta, timoma (infância), timoma e carcinoma do timo, câncer da tireoide, câncer da tireoide (infância), câncer de células transicionais da pelve renal e uretra, tumor trofoblástico (gestacional), sítio primário desconhecido (adulto, infância), câncer de células transicionais da pelve renal e uretra, câncer da uretra, câncer uterino (endometrial), sarcoma uterino, câncer vaginal, glioma do caminho óptico e hipotalâmico (infância), câncer da vulva, macroblobulinemia de Waldenstrom e tumor de Wilms (infância).

[0066] Nas modalidades em que a célula cancerosa é in vivo, a célula cancerosa é geralmente posta em contato com o composto pela administração de uma quantidade eficaz do composto da Fórmula (VIIIa) ou (VIIIb) para o indivíduo. O composto pode ser administrado por via oral (como um sólido ou um líquido), parenteral (que inclui intramuscular, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, e subcutânea), ou tópica (que inclui transmucosa e transdérmica). Uma quantidade "eficaz" refere-se à dose do composto que inibe o crescimento da célula cancerosa. A quantidade a ser utilizada pode ser determinada pela pessoa versada na técnica, tendo em conta as dosagens desejadas e os efeitos colaterais do composto. O composto de Fórmula (VlIIa) ou (VlIIb) podem ser administrados uma vez ou várias vezes ao indivíduo. As administrações repetidas podem ser em intervalos regulares de 2 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 dias, 5 dias, 7 dias, 30 dias, e assim por diante.

[0067] Após o contato com o composto, o crescimento da célula cancerosa é geralmente inibida. Em algumas modalidades, o cresci- mento de células cancerosas pode ser inibido cerca de 0,5 vezes, cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 10 vezes, ou mais de 10 vezes. Em outras modalidades, o crescimento da célula de câncer pode ser inibido em tal grau que a célula sofre morte celular (por apoptose ou necrose).

[0068] Em certas modalidades, o método pode ainda compreender a administração de pelo menos um agente quimioterapêutico e/ou um agente radioterapêutico. O agente quimioterapêutico e/ou agente radi- oterapêutico podem ser administrados ao mesmo tempo ou sequencialmente.

[0069] O agente quimioterapêutico pode ser um agente alquilante, um anti-metabólito, um antibiótico anti-tumoral, um agente anti-citoes- queleto, um inibidor de topoisomerase, um agente anti-hormonal, um agente terapêutico alvo, ou uma combinação dos mesmos. Exemplos não limitantes de agentes de alquilação adequados incluem altretamina, benzodopa, busulfano, carboplatina, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucila, clornafazina, colofosfamida, clorozotocina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina (DTIC), estramustina, fotemustina, ifosfa- mida, improsulfana, lomustina (CCNU), mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, meturedopa, nimustina, novembi- quina, fenesterina, piposulfano, prednimustina, ranimustina; temozolo- mida, tiotepa, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofos- foramida, trimetilolomelamina, trofosfamida, mostarda de uracila e ure- dopa. Anti-metabólitos apropriados incluem, mas não estão limitados a aminopterina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, capecitabina, car- mofur (1-hexilcarbomoil-5-fluorouracil), cladribina, citarabina ou citosi- na-arabinosídeo (Ara-C), didesoxiuridina, denopterina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracil, gencetabina, hidro- xiureia, leucovorina (ácido folínico), 6-mercaptopurina, metotrexato, pemetrexed, pteropterina, tiamiprina, trimetrexato e tioguanina. Exem- plos não limitantes de antibióticos anti-tumorais adequados incluem aclacinomisina, actinomicinas, adriamicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, caminomycin, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubici- na, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, mitramicina, ácido micofenóli- co, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, plicamicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, valrubicina, ubenimex, zinostatina e zorubicina. Exemplos não limitantes de agentes anti-citoesqueléticos adequados incluem colchicina, docetaxel, macromicina, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina. Inibidores da topoisomerase adequados incluem, mas não estão limitados a, ansacrina, etopósido (VP-16), irinote- cano, mitoxantrona, RFS 2000, tenipósido e topotecano. Exemplos não limitantes de agentes anti-hormonais adequados, tais como ami- noglutetimida,aromatase de inibição a 4 (5)-imidazoles, bicalutamida, finasterida, flutamida, goserelina, 4-hidroxitamoxifeno, ceoxifeno, leu- prolida, LY117018, mitotano, nilutamida, onapristona, raloxifeno, tamo- xifeno, toremifeno e trilostano. Exemplos de agentes terapêuticos alvo incluem, sem limitação, os anticorpos monoclonais, tais como alemtuzumab, epratuzumab, gemtuzumab, ibritumomab tiuxetano, rituximab, tositumomab, e trastuzumab e; inibidores da proteína quinase, tais como bevacizumab, cetuximab, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imati- nib, lapatinib, mubritinib, nilotinib, panitumumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, e vandetanib; inibidores angiogênese tais como angiostatina, endostatina, bevacizumab, genisteína, interferon alfa, interleucina-2, interleucina-12, pazopanib, pegaptanib, ranibizumab, rapamicina, tali- domida; e polipeptídeos inibidores do crescimento tais como a eritro- poietina, interleucinas (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6), factor inibidor da leucemia, interferons, trombopoietina, TNF-α, ligante CD30, li- gante 4-1BB e ligante Apo-1. Também estão incluídos os sais farma- ceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos agentes listados acima. O modo de administração do agente quimiote- rapêutico pode e irá variar dependendo do agente e do tipo de câncer. Um versado na técnica será capaz de determinar a dose apropriada do agente quimioterapêutico.

[0070] O agente radioterapêutico pode incluir um radioisótopo. Radioisótopos apropriados incluem, sem limitações, iodo-131, iodo-125, iodo-124, Lutécio-177, Fósforo-132, Rênio-186, Estrôncio-89, Ítrio-90, Irídio-192 e Samário-153. Alternativamente, o agente radioterapêutico pode incluir um elemento Z de alta carga escolhido a partir do ouro, prata, platina, paládio, cobalto, ferro, cobre, estanho, tântalo, vanádio, molibdênio, tungstênio, ósmio, irídio, rênio, háfnio, tálio, chumbo, bismuto, gadolínio, disprósio, hólmio e urânio. A dose apropriada do agente radioterapêutico pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica.

DEFINIÇÕES

[0071] Os compostos úteis nas composições e processos incluem aqueles aqui descritos em qualquer das suas formas farmaceutica- mente aceitáveis, incluindo isômeros tais como diastereômeros e enantiômeros, sais, solvatos, e polimorfos, bem como as misturas ra- cêmicas e os isômeros puros dos compostos descritos aqui, onde forem aplicáveis.

[0072] Ao introduzir os elementos da presente invenção ou a(s) modalidade(s) preferenciai(s) da mesma, os artigos "um", "uma", "o(a)" e "referido(a)" destinam-se a significar que há um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" destinam-se a ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais que não sejam os elementos listados.

[0073] O termo "cerca de", particularmente em referência a uma quantidade determinada, se destina a abranger desvios de mais ou menos cinco por cento.

[0074] O termo "acil", como aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, designa o radical formado por remoção do grupo hi- droxil do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, RC(O)-, em que R é R1, R1O-, R1R2N-, ou R1S-, R1 é hidrocarbil, hidro- carboneto heterossubstituído ou heterociclo, e R2 é hidrogênio, hidro- carbil ou hidrocarbil substituído.

[0075] O termo "aciloxi", como aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, designa um grupo acil como descrito antes ligado através de uma ligação de oxigénio (O), por exemplo, RC(O)O- em que R é tal como definido em ligação com o termo "acil".

[0076] O termo "alquil" usado neste documento descreve grupos que são preferencialmente alquil inferior contendo de um a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, hexil e similares.

[0077] O termo "alquenil" usado neste documento descreve grupos que são preferencialmente alquenil inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem etenil, propenil, isopropenil, butenil, isobutenil, hexenil e similares.

[0078] O termo "alquinil" usado neste documento descreve grupos que são preferencialmente alquinil inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etinil, propinil, butinil, isobutinil, hexinil e similares.

[0079] O termo "aromático" usado neste documento, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos homo ou hete- rocíclicos opcionalmente substituídos. Estes grupos aromáticos são preferencialmente grupos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos contendo de 6 a 14 átomos na porção do anel. O termo "aromático" abrange os grupos "aril" e "hereroaril", definidos abaixo.

[0080] Os termos "aril" ou "Ar" usados neste documento, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos monocíclicos ou bicíclicos, contendo de 6 a 12 carbonos na porção de anel, como fenil, bifenil, naftil, fenil substituído, bifenil substituído ou naftil substituído. Fenil e fenil substituído são aril mais preferenciais.

[0081] Os termos "halogênio" ou "halo" usados neste documento, sozinhos ou como parte de outro grupo, referem-se a cloro, bromo, flúor e iodo.

[0082] O termo "heteroátomo" se refere a átomos diferentes de carbono e hidrogênio.

[0083] Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" usados neste documento, sozinhos ou como parte de outro grupo, denotam grupos aromáticos ou não aromáticos, monocíclicos ou bicíclicos, totalmente saturados ou insaturados opcionalmente substituídos tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e preferencialmente de 5 a 6 átomos em cada anel. O grupo heterociclo tem, preferencialmente, 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao restante da molécula por um carbono ou heteroátomo. Grupos heterocíclicos exemplificativos incluem heteroaromáticos descritos abaixo. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbil, hidrocarbil substituído, hidróxi, hidróxi protegido, acil, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[0084] O termo "heteroaril" usado neste documento, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos opcionalmente substituídos com pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e preferencialmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo hete- roaromático tem, preferencialmente, 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao restante da molécula por um carbono. Heteroaris exemplares incluem furil, benzofuril, oxa- zolil, isoxazolil, oxadiazolil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, pirrolil, pira- zolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, indazolil , benzotriazolil, te- trazolopiridazinil, carbazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil e imidazopi- ridil e similares. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbil, hidrocarbil substituído, hidróxi, hidróxi protegido, acil, acilóxi, alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[0085] Os termos "hidrocarbono" e "hidrocarbil" usados neste documento descrevem compostos ou radicais orgânicos que consistem, exclusivamente, em elementos carbono e hidrogênio. Estas frações incluem unidades alquil, alquenil, alquinil e aril. Estas frações incluem alquil, alquenil, alquinil e unidades de aril substituídos com outros grupos de hidrocarbonetos cíclicos ou alifáticos, tais como alcaril, alque- naril e alquinaril. Salvo se indicado em contrário, estas unidades compreendem, preferivelmente, 1 a 20 átomos de carbono.

[0086] As unidades de "hidrocarbil substituído" descritas neste documento são unidades de hidrocabril que são substituídas por pelo menos um átomo diferente de carbono, incluindo unidades nas quais um átomo da cadeia de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro, enxofre ou um átomo de halogêneo. Esses substituintes incluem halogênio, heterociclo, alcóxi, alquenóxi, arilóxi, hidróxi, hidróxi protegido, acil, acilóxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetais, acetais, ésteres e éteres.

[0087] Tendo-se descrito a invenção detalhadamente, será evidente que variações e modificações são possíveis sem que se incorra em afas- tamento do escopo da invenção definido nas reivindicações anexas. EXEMPLOS Exemplo 1: Oxidação desaromatização - Ensaio 1

[0088] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (320 mg, 1,027 mmol) e etanol (25 mL). Depois de se agitar durante 5 minutos, iodo (4,0 eq., 1,04 g, 4,11 mmol) foi introduzido no reator. A mistura foi submetida a refluxo durante 24 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente, um precipitado amarelo foi formado. O sólido foi filtrado, lavado com etanol absoluto (10 mL) e foi seco durante a noite sob vácuo para gerar o produto (420 mg, 94% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 2: Oxidação Desaromatização - Ensaio 1

[0089] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (100 mg, 0,32 mmol) e etanol absoluto (20 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (4,0 eq., 326 mg, 1,28 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 48 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente, em que se formou um precipitado. O precipitado foi separado por filtração e, em seguida, lavado com etanol absoluto (5,0 mL). O sólido foi dissolvido em CHCl3 (50 mL) e, em se- guida, lavado com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (20 mL). Após a secagem do extrato de clorofórmio com Na2SO4 anidro, filtração, concentração e secagem durante a noite sob vácuo a 40°C, o produto foi isolado como uma mistura de produtos (100 mg, 10% MW: 433, 90% MW: 307). Exemplo 3: Oxidação Desaromatização - Ensaio 3

[0090] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (200 mg, 0,64 mmol), acetato de potássio (6,0 eq., 980 mg, 3,85 mmol) e etanol absoluto (50 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (10,0 eq., 630 mg, 6,40 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 24 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente durante 48h. Um sólido escuro estava presente na parte inferior do frasco. Após decantação do solvente da reação, o resíduo escuro no fundo do frasco foi dissolvido em CHCl3 (100 mL). A solução de clorofórmio foi lavada com água destilada (50 ml), tiossulfato de sódio aquoso a 10% (2 x 25 mL), e solução salina saturada (10 mL). Após a secagem do extrato de clorofórmio com Na2SO4 anidro, filtração, concentração e secagem durante a noite sob vácuo a 40°C, o produto (240 mg, 86% de rendimento) foi isolado como um sólido amarelo.Exemplo 4: Oxidação Desaromatização - Ensaio 4

[0091] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (340 mg, 0,88 mmol), acetato de potássio (4,0 eq., 345 mg, 3,51 mmol) e etanol absoluto (25 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (20,0 eq., 440 mg, 6,40 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 18 h e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. O etanol foi então removido sob pressão reduzida deixando um óleo escuro. Ao óleo foi adicionado a água destilada (50 mL) e tiossul- fato de sódio aquoso a 10% (20 mL). Esta solução foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, onde um sólido amarelo foi formado. O sólido foi filtrado, lavado com tiossulfato de sódio a 10% (10 ml) e água destilada (2 x 20 mL). O sólido foi seco no funil e, em se-guida, submetido a pressão reduzida durante 24 horas a 40°C, obtendo-se uma mistura de produtos (320 mg, 96% MW: 383, 4% MW: 509). Exemplo 5: Oxidação Desaromatização - Ensaio 5

[0092] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (170 mg, 0,44 mmol), acetato de potássio (4,0 eq., 170 mg, 1,75 mmol) e etanol absoluto (20 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (4,0 eq., 445 mg, 1,70 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 18 h e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Neste momento, a reação foi considerada completa por HPLC, e uma pequena quantidade de precipitado estava presente. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi transferido para um único balão de fundo redondo de gargalo único. O solvente foi evapo-rado sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi dissolvido em CHCl3 (50 mL). A solução de clorofórmio foi lavada com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (2 x 25 mL) e, em seguida, lavada com sulfato de sódio anidro. Após filtração para remover o sulfato de sódio e evaporação do clorofórmio, o produto bruto (250 mg) foi isolado como um óleo. A purificação do produto foi realizada utilizando HPLC preparativa utilizando um gradiente de eluição de 0% de i-PrOH / CHCl3 a 5% de i-PrOH / CHCl3. As frações semelhantes foram combinadas e, evaporadas para resultar no produto (190 mg, 85% de rendimento) na forma de um sólido cristalino amarelo após secagem sob vácuo durante a noite à temperatura ambiente.Exemplo 6: Oxidação Desaromatização - Ensaio 6

[0093] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (270 mg, 0,70 mmol) e etanol absoluto (10 mL). A esta mistura adicionou-se iodo (2,0 eq, 350 mg, 1,39 mmol) e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h, e, em seguida, submetida a refluxo durante 24 h, momento em que a reação foi considerada completa por HPLC. À mistura de reação adicionou-se etanol absoluto (20 mL) e agitou-se durante 24 horas em que se formou um precipitado. O precipitado amarelo foi isolado por filtração. O precipitado foi lavado com água destilada (10 ml), tiossulfato de sódio aquoso a 10% (20 mL), e água destilada (10 ml). Após secagem no funil, o sólido amarelo foi posteriormente seco em um forno de vácuo a 40°C obtendo-se uma mistura de produtos (280 mg, 58% MW: 383, 42% MW: 509), Exemplo 7: Oxidação Desaromatização - Ensaio 7

[0094] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (620 mg, 1,43 mmol), acetato de potássio (4,0 eq., 560 mg, 5,72 mmol) e etanol absoluto (50 mL). A esta mistura adicionou-se iodo (2,0 eq, 727 mg, 2,86 mmol) e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h, e, em seguida, submetida a refluxo durante 24 h, momento em que a reação foi considerada completa por HPLC. O precipitado amarelo foi isolado por filtração. O precipitado foi lavado com etanol absoluto (5,0 mL), tiossulfato de sódio aquoso a 10% (10 mL), e água destilada (10 ml). Após secagem no funil, o sólido foi posteriormente seco em um forno de vácuo à temperatura ambiente obtendo-se o produto (310 mg, 39% de rendimento). Exemplo 8: Oxidação Desaromatização - Ensaio 8

[0095] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (110 mg, 0,35 mmol), acetato de potássio (4,0 eq., 140 mg, 1,41 mmol) e etanol absoluto (10 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (20,0 eq., 177 mg, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 hr, em seguida, submetida a refluxo durante uma 24 horas adicionais. Neste momento, a reação foi considerada completa por HPLC. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, em seguida, o resíduo foi dissolvido em CHCl3 (50 mL). A solução de clorofórmio foi lavada com água destilada (20 mL), tiossulfato de sódio aquoso a 10% (2 x 25 mL) e, em seguida, lavada com sulfato de sódio anidro. Após filtração para remover o sulfato de sódio e evaporação do clorofórmio, o produto (100 mg, 93 de rendimento) foi isolado como um óleo. Exemplo 9: Oxidação Desaromatização - Ensaio 9

[0096] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (140 mg, 0,45 mmol), acetato de potássio (4,0 eq., 180 mg, 1,80 mmol) e etanol absoluto (15 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (20,0 eq., 228 mg, 0,90 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Neste momento, a reação foi considerada completa por HPLC. Após filtração da mistura da reação através de um funil de vidro de vidro sinterizado, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado água destilada (20 ml). CHCl3 (25 mL) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação. A fase aquosa foi extraída com CHCl3 (2 x 25 mL). Os extratos de clorofórmio foram combinados, lavados com tios- sulfato de sódio aquoso a 10% (2 x 25 mL) e, em seguida, lavados com sulfato de sódio anidro. Após filtração para remover o sulfato de sódio e evaporação do clorofórmio, o produto (150 mg, 77% de rendimento) foi isolado como um óleo. Exemplo 10: Oxidação Desaromatização - Ensaio 10

[0097] Em um balão de fundo redondo de 3 gargals foi carregado a berbina (180 mg, 0,58 mmol) e acetonitrila anidro (10 mL). À mistura de reação foi adicionado DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (1,5 eq., 197 mg, 0,87 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Neste momento, uma quantidade adicional de DDQ (100 mg, 0,44 mmol) e acetonitrila anidro (10 mL) foram adicionadas. Após agitação por um período adicional de 24 h, a reação foi considerada completa por HPLC. Neste momento, K2CO3 satura- do(5,0 mL) foi adicionado e esta mistura foi agitada durante 1 h. Foi adicionada água destilada (10 ml) e a mistura foi extraída com CHCl3 (3 x 20 mL). Os extratos de clorofórmio foram combinados, e, em se-guida, foram secos com sulfato de sódio anidro. Após filtração para remover o sulfato de sódio e evaporação do clorofórmio, o produto (170 mg, 95% de rendimento) foi isolado como um óleo, após secagem sob vácuo durante 24 horas a 40°C Exemplo 11: Oxidação Desaromatização - Ensaio 11

[0098] Em um balão de fundo redondo de 3 gargalos foi carregado a berbina (120 mg, 0,39 mmol) e etanol absoluto (15 mL). Na mistura de reação foi adicionado iodo (20,0 eq., 195 mg, 0,77 mmol). A mistura da reação foi submetida a refluxo durante 24 h. Neste momento, a reação foi considerada completa por HPLC. A mistura da reação foi transferida para um balão de gargalo único e, em seguida, foi evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se CHCl3 (50 mL) e a mistura foi transferida para um funil de separação. O extrato de clorofórmio foi lavado com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (2 x 25 mL), água destilada (20 ml), e, em seguida, foi seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração para remover o sulfato de sódio e evaporação do clorofórmio, o produto (100 mg, 84 % de rendimento) foi isolado como um óleo.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado por ser de fórmula (VIII-A), Fórmula (VlIIb), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: em que: R é hidrogênio, fenila ou fenila substituída com amino, halogênio, hidroxi ou nitro; R2 é C1-C6 alcóxi; R5 é hidrogênio ou halogênio; R7 é C1-C6 alcóxi; Cada um de R0, R1, R3, R4, R9, R10, R11 e R12 é hidrogênio; e R6 e R8, quando presentes, são hidrogênio.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é para uso na inibição do crescimento de uma célula de câncer in vitro.

4. Processo para a preparação de um composto de Fórmula (VIIIa) ou de Fórmula (VlIIb), o processo caracterizado pelo fato de compreender o passo a) ou passo b): a) fazer entrar em contato um composto de Fórmula (Vlla) com um agente oxidante para formar o composto de Fórmula (VlIIa), de acordo com o seguinte esquema de reação: ou b) contactar um composto de Fórmula (Vllb) com um agente oxidante para formar o composto de Fórmula (VlIIb), de acordo com o seguinte esquema de reação: em que: R é hidrogênio, fenila, ou fenila substituída por amino, halogênio, hidróxi ou nitro; R2 é C1-C6 alcóxi; R5 é hidrogênio ou halogênio; R7 é C1-C6 alcóxi; cada um de R0, R1, R3, R4, R9, R10, R11 e R12 é hidrogênio; e R6 e R8, quando presentes, são hidrogênio.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (VIIIa) ou Fórmula (VIIIb) sendoselecionado do grupo que consiste em:

6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracte-rizado pelo fato de que o agente oxidante é um halogênio ou uma quinona; a razão molar do composto de Fórmula (VIIa) ou Fórmula (Vllb) para o agente oxidante é de cerca de 1:1 a cerca de 1:10; e o contato é realizado a uma temperatura de cerca de -50° C até cerca de 200°C.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado na presença de um solvente não-oxidável; e a proporção de volume para massa do solvente para o composto com a Fórmula (VIIa) ou da Fórmula (Vllb) é de cerca de 10:1 a cerca de 300:1.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o contato é realizado na presença de um solvente escolhido de entre um álcool ou acetonitrilo; a proporção do volume em relação à massa do solvente para o composto da Fórmula (VIIa) ou da Fórmula (Vllb) é de cerca de 50:1 a cerca de 250:1.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado pelo fato de que o contato é conduzido na presença de um aceptor de prótons selecionado a partir de um sal de acetato, um asl de bicarbonato, um sal de borato, um sal de carbonato, um sla de hidróxido, um sal fosfato, um butóxido, uma base orgânica ou uma combinação da mesma; e a razão molar do composto de Fórmula (VIIa) ou Fórmula (VIIb) para o aceptor de próton é de 1:1 a 1:10.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o aceptor de próton é um sal de acetato; e a a razão molar do composto de Fórmula (VIIa) ou (Vllb) para o sal de acetato é de cerca de 1:3 a cerca de 1:7.