JP6573740B2 - 抗腫瘍剤、癌予防用飲食品及び癌抑制的マイクロrnaの発現亢進剤 - Google Patents
抗腫瘍剤、癌予防用飲食品及び癌抑制的マイクロrnaの発現亢進剤 Download PDFInfo
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Description
(1)プテロスチルベンを含有する、経口投与用抗腫瘍剤。
(2)油脂を更に含有する、(1)に記載の抗腫瘍剤。
(3)油脂が、植物油である、(2)に記載の抗腫瘍剤。
(4)(1)〜(3)のいずれかに記載の抗腫瘍剤を含む、癌予防用飲食品。
(5)プテロスチルベンを含有する、癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤。
(6)経口投与用である、(5)に記載の発現亢進剤。
(7)癌抑制的マイクロRNAが、let−7a、let−7b、miR−26a、miR−107、miR−126、miR−185、miR−200c、miR−141、miR−34a及びmiR−193bからなる群より選択される少なくとも1種を含む、(5)又は(6)に記載の発現亢進剤。
(8)癌の治療又は予防のために用いられる、(5)〜(7)のいずれかに記載の発現亢進剤。
(9)プテロスチルベンを、それを必要とする対象に経口投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
(10)経口投与用抗腫瘍剤の製造のための、プテロスチルベンの使用。
(11)経口投与による癌の治療又は予防に使用するための、プテロスチルベン。
(抗腫瘍剤)
本発明は、プテロスチルベンを含有する、経口投与用抗腫瘍剤を提供することに特徴を有する。
本発明はまた、上記抗腫瘍剤を含む、癌予防用飲食品を提供することに特徴を有する。
本発明はさらに、プテロスチルベンを含有する、癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤を提供することに特徴を有する。
本明細書における「抗腫瘍剤」は、癌の治療又は予防剤、癌細胞増殖抑制剤、癌の進行抑制剤、癌の再発予防(抑制)剤、癌の転移抑制剤、癌の浸潤抑制剤、癌細胞から放出されるエクソソーム等の細胞外小胞の分泌抑制剤等を含む。
プテロスチルベン(Pterostilbene)は、下記式(1)により表される化合物である。
本実施形態の抗腫瘍剤において、プテロスチルベンの含有量は、抗腫瘍剤全量基準で、0.01質量%以上、若しくは0.10質量%以上、又は、10質量%以下、若しくは5質量%以下であってよい。
本実施形態において、プテロスチルベンは、市販品を用いてもよく、化学合成により得られたものを用いてもよい。
本実施形態の抗腫瘍剤は、油脂を更に含有していてもよい。この場合、抗腫瘍剤が経口投与用として、より一層好適なものとなる。
本実施形態の抗腫瘍剤に含有していてもよい油脂は、動物油であってもよく、植物油であってもよい。油脂としては、例えば、コーン油、大豆油、ゴマ油、ナタネ油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油、米油、ヒマワリ油、グレープシード油及び小麦胚芽油等の植物油、及び、卵黄油、魚油、鯨油、肝油等の動物油、又はこれらの精製油(サラダ油)、及びMCT(中鎖脂肪酸トリグリセリド)、ジグリセリドのように化学的あるいは酵素的処理を施して得られる食用油等が挙げられる。油脂は、1種単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
油脂の含有量は、抗腫瘍剤全量基準で、0.1質量%以上、若しくは1質量%以上、又は、10質量%以下、若しくは8質量%以下であってよい。
本実施形態の抗腫瘍剤は、添加剤(プテロスチルベン及び油脂を除く)を更に含有していてよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤が挙げられる。
本実施形態の抗腫瘍剤は、固体(例えば、粉末)、液体(水溶性又は脂溶性の溶液又は懸濁液)、ペースト等のいずれの形状であってもよい。また、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤等のいずれの剤形であってもよい。
上述の各種製剤は、プテロスチルベンと、必要に応じて、上記油脂及び添加剤と、を混和し、必要に応じて成形することによって調製することができる。
抗腫瘍剤の好適な調製方法を以下に説明する。まず、品温50〜90℃に加温した油脂を準備する。加温した油脂に、プテロスチルベンを添加して、溶解させる。その後、プテロスチルベン及び油脂の混合物と、その他の成分と、を混合し、必要に応じて、滅菌処理等を行い、プテロスチルベンを含有する製剤を調製することができる。
本実施形態の抗腫瘍剤は、経口投与用として用いられる。通常、腹腔内投与等の非経口投与により、所望の効果を奏する製剤は、必ずしも経口投与によっても、所望の効果を奏するとは限らない。一方で、本実施形態の抗腫瘍剤は、非経口投与によって、抗腫瘍効果が奏されることに加えて、経口投与によっても抗腫瘍効果が奏される。抗腫瘍剤の投与量、投与タイミング、投与期間については、適宜、設定することができる。
本実施形態の抗腫瘍剤の投与対象となる生体は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
具体的な投与量の一例として、例えば、ヒト成人男子(体重60kg)に投与する場合、一日当たりの抗腫瘍剤の投与量は、0.01mg〜5000mg/日/人であってよく、0.05mg〜1000mg/日/人、より好ましくは0.1mg〜500mg/日/人、さらに好ましくは0.5mg〜250mg/日/人である。抗腫瘍剤は、1日当たりの投与量が上記範囲内であれば、1日1回投与されてもよく、1日複数回(例えば、2回又は3回)に分けて投与されてもよい。なお、投与量は、抗腫瘍剤中の有効成分(すなわち、プテロスチルベン)の量を基準とした値である。
本実施形態の抗腫瘍剤は、医薬品、医薬部外品、飲食品(飲料、食品)、飼料、飼料添加物等の製品の成分として使用することができる。飲料としては、例えば、水、清涼飲料水、果汁飲料、乳飲料、アルコール飲料、スポーツドリンク、栄養ドリンク等が挙げられる。食品としては、例えば、パン類、麺類、米類、豆腐、乳製品、醤油、味噌、菓子類、クリーム、ソース類、マヨネーズ、ドレッシング等が挙げられる。また、本実施形態の抗腫瘍剤は、健康食品、機能性表示食品、特別用途食品、栄養補助食品、サプリメント(例えば、ドクターズサプリメント)又は特定保健用食品等の成分として使用することもできる。
本実施形態の抗腫瘍剤は、飲食品の成分として使用することが可能である。よって、本発明の一実施形態として、上記抗腫瘍剤を含有する、癌予防用飲食品(癌予防用食品組成物)が提供される。
本実施形態の抗腫瘍剤は、マイクロRNAの発現を調節する結果として、抗腫瘍効果が奏されるものであってよい。すなわち、本実施形態の抗腫瘍剤は、マイクロRNAの調節剤と捉えることもできる。マイクロRNAの発現調節剤は、例えば、癌促進的マイクロRNAの発現抑制、又は、癌抑制的マイクロRNAの発現亢進によって、マイクロRNAの発現を調節するものであってよい。
本実施形態の抗腫瘍剤は、癌抑制的マイクロRNAの発現を亢進する結果として、抗腫瘍効果が奏される。すなわち、本発明の一実施形態は、プテロスチルベンを含有する、癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤を提供する。癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤は、経口投与用であってよい。なお、本実施形態の癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤において、製剤形態、投与量、用途等については、上記の抗腫瘍剤におけるものと同様であってよい。本実施形態の癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤は、癌の治療又は予防のために用いられるものであってよい。ここで、「癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤」とは、癌抑制的マイクロRNAの発現量が低下している状態から健常人(健常者)と同様の発現量まで当該マイクロRNAを増加させるものであってもよく、癌抑制的マイクロRNAの発現量を健常人と同様の発現量に維持するものであってもよい。つまり、癌抑制的マイクロRNAの発現亢進剤は、癌抑制的マイクロRNAの、発現調節剤、発現制御剤、又は発現促進剤と言い換えることもできる。
本明細書において、「癌抑制的マイクロRNA」とは、発現が亢進することにより、癌細胞の増殖が抑制されるマイクロRNAである。癌抑制的マイクロRNAとしては、例えば、let−7a、let−7b、miR−26a、miR−107、miR−126、miR−185、miR−200c、miR−141、miR−34a、miR−193bが挙げられる。本実施形態において、癌抑制的マイクロRNAは、let−7a、let−7b、miR−26a、miR−107、miR−126、miR−185、miR−200c、miR−141miR−34a及びmiR−193bからなる群より選択される少なくとも1種を含んでいてよい。
上記の癌抑制的マイクロRNAは、成熟した一本鎖のマイクロRNAであり、それぞれ以下に示すとおりの配列を有する。
let−7a: UGAGGUAGUAGGUUGUAUAGUU (配列番号1)
let−7b: UGAGGUAGUAGGUUGUGUGGUU (配列番号2)
miR−26a: UUCAAGUAAUCCAGGAUAGGCU (配列番号3)
miR−107: AGCAGCAUUGUACAGGGCUAUCA (配列番号4)
miR−126: UCGUACCGUGAGUAAUAAUGCG (配列番号5)
miR−185: UGGAGAGAAAGGCAGUUCCUGA (配列番号6)
miR−200c: UAAUACUGCCGGGUAAUGAUGGA (配列番号7)
miR−141: UAACACUGUCUGGUAAAGAUGG (配列番号8)
miR−34a: UGGCAGUGUCUUAGCUGGUUGU (配列番号9)
miR−193b: AACUGGCCCUCAAAGUCCCGCU (配列番号10)
本発明の一実施形態は、プテロスチルベンを、それを必要とする対象に経口投与することを含む、癌を治療又は予防する方法と捉えることもできる。当該方法において、投与方法、投与対象、投与量等については、上記の抗腫瘍剤におけるものと同様であってよい。対象は哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
本発明の一実施形態は、プテロスチルベンを、それを必要とする対象に経口投与することを含む、癌抑制的マイクロRNAの発現を亢進する方法と捉えることもできる。当該方法において、投与方法、投与対象、投与量等については、上記の抗腫瘍剤におけるものと同様であってよい。対象は哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。
上記癌は、例えば、乳癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、口腔癌、食道癌、肝細胞癌、膵臓癌、胆管癌、前立腺癌、膀胱癌、肉腫、神経膠腫等であってもよい。
本発明の一実施形態として、経口投与用抗腫瘍剤の製造のための、プテロスチルベンの使用が提供される。なお、当該実施形態における、投与方法、投与対象、投与量等については、上記の抗腫瘍剤におけるものと同様であってよい。
本発明の一実施形態として、経口投与による癌の治療又は予防に使用するための、プテロスチルベンが提供される。なお、当該実施形態における、投与方法、投与対象、投与量等については、上記の抗腫瘍剤におけるものと同様であってよい。
以下の実施例において、統計解析はKaleida Graph4.5(HULINKS社)を用いて、分散分析(One-Way ANOVA)を行った後、多重比較(Tukey’s HSD Test)で検定した。
1.細胞培養の条件
(細胞)
乳癌細胞株(MDA-MB231-luc-D3H2LN)、胃癌細胞株(MKN45)、及び大腸癌細胞株(HCT116)を使用した。
細胞培養においては、以下の試薬を用いた。
RPMI1640(Invitrogen社製)
McCoy’ medium 5A modified medium(Invitrogen社製)
Heat-inactivated Fetal Bovine Serum(FBS)(Invitrogen社製)
100X Antibiotic-Antimycotic(Invitrogen社製)
0.5% Trypsin-EDTA(Invitrogen社製)
乳癌細胞株及び胃癌細胞株では、培養培地として、RPMI1640にFBS及び100XAntibiotic-Antimycoticを終濃度がそれぞれ10%(v/v)及び1%(v/v)になるように添加したものを用いた。培養は暗所にて、37℃、5%CO2の条件で行った。継代の際の細胞剥離は0.05% Trypsin-EDTAを用いて行った。
大腸癌細胞株(HCT116)では、培養培地として、McCoy’ medium 5A modified mediumにFBS及び100X Antibiotic-Antimycoticを終濃度がそれぞれ10%(v/v)及び1%(v/v)になるように添加したものを用いた。培養は暗所にて、37℃、5%CO2の条件で行った。継代の際の細胞剥離は0.05% Trypsin-EDTAを用いて行った。
(試薬及びキット)
以下に示す試薬及びキットを使用した。
レスベラトロール(trans-Resveratrol、Cayman Chemical社製)
プテロスチルベン(Pterostilbene、Cayman Chemical社製)
Cell Counting Kit-8(株式会社 同仁化学研究所製)
上記の乳癌細胞、胃癌細胞、及び大腸癌細胞を96ウェルプレートに各ウェル当たり細胞数が2,500個となるように播種した。播種した翌日に、レスベラトロール又はプテロスチルベンを、それぞれ12.5μM、25μM、50μM又は100μMとなるように添加した。3日間培養後に、Cell Counting Kit-8を用い、製造元のプロトコールの条件に従って、450nmの吸光度を測定することにより、生細胞数を測定した。コントロール(Mock)としては、レスベラトロール又はプテロスチルベンを添加しなかったこと以外は、上記同様にして、生細胞数を測定したものを用いた。450nmの吸光度測定にはSynergyTM H4 Hybrid Microplate Reader(BioTek社製)を使用した。各群(レスベラトロール群又はプテロスチルベン群)の細胞生存率は、コントロールにおける生細胞数を100%としたときの値とした。結果を図1に示す。図1(A)〜(C)は、それぞれ乳癌細胞、胃癌細胞、又は大腸癌細胞を用いたときの細胞生存率測定結果を示す。図1中、エラーバーは、標準誤差を示す。
(細胞)
癌抑制的マイクロRNA(miRNA)の定量においては、上記の乳癌細胞株(MDA-MB231-luc-D3H2LN)を使用した。
試薬及びキットとしては、以下のものを用いた。
レスベラトロール(trans-Resveratrol、Cayman Chemical社製)
プテロスチルベン(Cayman Chemical社製)
miRNeasy(登録商標) Mini Kit(QIAGEN社製)
TaqMan(登録商標) MicroRNA assay(Applied Biosystems社製)
TaqMan(登録商標) MicroRNA Reverse TranscriptionKit(Applied Biosystems社製)
TaqMan(登録商標) Universal PCR Master Mix, NoAmpErase(登録商標) UNG(AppliedBiosystems社製)
癌抑制的マイクロRNAとして知られているlet−7a、let−7b、miR−26a、miR−107、miR−126、miR−185、miR−200c、miR−141、miR−34a及びmiR−193bを以下の方法により定量した。
まず、上記の乳癌細胞に、レスベラトロール又はプテロスチルベンを、それぞれ濃度25μMになるように添加した。2日後にmiRNeasy(登録商標) Mini Kit を用いて、製造元推奨のプロトコールに従い、RNAを抽出した。抽出したRNAは、TaqMan(登録商標) MicroRNA assay とTaqMan(登録商標) MicroRNA Reverse TranscriptionKitとを用いて、それぞれ製造元推奨のプロトコールに従い、相補的DNA(cDNA)に変換した。そのcDNAを鋳型にして、TaqMan(登録商標) Universal PCR Master Mix, NoAmpErase(登録商標) UNG を用いて、StepOnePlusTMReal-Time PCR System(Applied Biosystems)により、miRNAの定量解析を行った。レスベラトロール又はプテロスチルベンを添加しなかったこと以外は上記同様にして、miRNAの定量解析を行ったものをコントロール(Mock)とした。結果を図2及び3に示す。図2及び3中、エラーバーは、標準誤差を示す。また、図2及び3中、*を付したデータはp<0.05である。
図2及び3に示すとおり、レスベラトロール又はプテロスチルベンを添加することにより、コントロールと比較して、癌抑制的miRNAの発現が亢進していることが示された。
4−1.プテロスチルベンの腹腔内投与実験
(実験動物)
実験動物として、5週齢のメスのヌードマウス(BALB/cAJc1-nu/nu)(日本クレア社)を用いた。
試薬としては、以下のものを用いた。
プテロスチルベン(Cayman Chemical社製)
ジメチルスルホキシド(DMSO)(Merck社製)
ECM Gel from Engelbreth-Holm-Swam murine sarcoma(Invitrogen社製)
エスカイン(登録商標)吸入麻酔液(Pfizer社製)
Beetle Luciferin, Potassium Salt(Promega社製)
プロピレングリコール(Sigma-Aldrich社製)
温度20〜25℃、湿度40〜60%の条件下に保持された環境下で、上記の実験動物を飼育した。
5週齢のメスのヌードマウス(BALB/cAJc1-nu/nu)を、実験開始前に1週間ほど環境に順応させた。マウスに移植する癌細胞としては、MM-231-luc-D3H2LNを用いた。この癌細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に懸濁し、得られた懸濁液とマトリゲル(ECM Gel from Engelbreth-Holm-Swammurine sarcoma)とを1:1で混ぜ合わせて、移植用の懸濁液(細胞数:1×107cell/ml)を準備した。
(i)コントロール群(溶媒投与群、投与量:0mg/kg/day)
(ii)プテロスチルベン群A(投与量:12.5mg/kg/day)
(iii)プテロスチルベン群B(投与量:25mg/kg/day)
図4及び5に示すとおり、プテロスチルベンを腹腔内投与した群では、コントロール群と比べて、腫瘍の増大が抑制された。プテロスチルベンの用量依存的に腫瘍の増大が抑制されることが示された。なお、プテロスチルベンの腹腔内投与は、マウスの体重に大きな影響を与えないことが示された(図6参照)。
上記ヌードマウスに異種移植して形成された腫瘍片組織を用いて、癌抑制的miRNAの発現解析を行った。癌抑制的miRNAであるmiR−200c及びmiR−141の発現量を測定した。
試薬、キット及び実験器具としては、以下のものを用いた。
3ml破砕チューブ(安井器械株式会社製)
メタルコーン(安井器械株式会社製)
miRNeasy(登録商標) Mini Kit(QIAGEN社製)
TaqMan(登録商標) MicroRNA assay(Applied Biosystems社製)
TaqMan(登録商標) MicroRNA Reverse TranscriptionKit(Applied Biosystems社製)
TaqMan(登録商標) Universal PCR Master Mix, NoAmpErase(登録商標) UNG(AppliedBiosystems社製)
上記腫瘍片組織を約3mm角の大きさに切り取り、3ml破砕チューブにメタルコーンとともに入れた。液体窒素で冷却しながら、マルチビーズショッカー(登録商標)(安井器械株式会社)で破砕した。その後はmiRNeasy(登録商標) Mini Kitを用いて、製造元推奨のプロトコールでRNAを抽出した。得られたRNAは、TaqMan(登録商標) MicroRNA assay とTaqMan(登録商標) MicroRNA Reverse TranscriptionKitとを用いて、製造元推奨のプロトコールに従い相補的DNA(cDNA)に変換した。cDNAを鋳型にして、TaqMan(登録商標) Universal PCR Master Mix, No AmpErase(登録商標)UNGを用いて、StepOnePlusTM Real-Time PCR System(Applied Biosystems社)により、miRNAの定量解析を行った。
図7(B)に示すとおり、プテロスチルベン群(腹腔内投与)では、コントロール群と比べて、癌抑制的miRNA(miR−200c及びmiR−141)の発現が亢進した。
5.プテロスチルベンの経口投与実験
(試験用粉末飼料)
試験用の粉末飼料の調製には、以下の試薬を用いた。
カゼイン(オリエンタル酵母株式会社)
DL−メチオニン(和光純薬工業株式会社)
β−コーン澱粉(オリエンタル酵母株式会社)
スクロース(KH1 精上白糖)(和田製糖株式会社)
セルロースパウダー(オリエンタル酵母株式会社)
コーン油(胚芽の恵みコーン油)(株式会社J−オイルミルズ)
ミネラルミックス(AIN−93G ミネラル混合)(オリエンタル酵母株式会社)
ビタミンミックス(AIN−93 ビタミン混合)(オリエンタル酵母株式会社)
重酒石酸コリン(和光純薬工業株式会社)(Lot.No.:PDQ0575、CTK0241)
90%プテロスチルベン(シルビトール)(サビンサジャパンコーポレーション製)
試験用の飼料(プテロスチルベン含有粉末飼料)は、以下の方法により調製した。すなわち、まず、コーン油を50g秤量し、加温して70℃とした。加温したコーン油にプテロスチルベンを添加して溶解させた。コーン油及びプテロスチルベン以外の試薬(その他の試薬)は乳鉢ですり潰し、混合した。その他の試薬の混合物に、プテロスチルベンを溶解させたコーン油を添加し、乳鉢で十分にすり潰して混合した。その後、攪拌機で約30分間更に混合して、試験用の飼料を調製した。試験用の飼料に含まれる各種成分の組成は、表1に示すとおりである。試験用の飼料はビニール袋に入れ、株式会社コーガアイソトープでガンマ線滅菌を行った後、後述する動物実験に用いた。また、表1に示す組成の馴化食(プテロスチルベンの含有量:0質量%)を用意した。
実験動物としては、5週齢のメスのヌードマウス(BALB/c-nu/nu, CAnN.Cg-Foxn1<nu>/CrlCjlj)(日本チャールズリバー社)を用いた。
試薬としては、以下のものを用いた。
ECM Gel from Engelbreth-Holm-Swam murine sarcoma(Invitrogen社)
エスカイン(登録商標)吸入麻酔液(Pfizer社)
Beetle Luciferin, Potassium Salt(Promega社)
プロピレングリコール(Sigma-Aldrich社)
温度20〜25℃、湿度40〜60%の条件下に保持された環境下で、上記の実験動物を飼育した。給餌器としては、吊り下げ型の給餌器を用いた。
プテロスチルベン含有粉末飼料の経口投与による癌細胞への影響の検討として、1群当たり8匹又は10匹として、(i)コントロール群(0%(w/w)プテロスチルベン群、n=18)、及び(ii)0.25%(w/w)プテロスチルベン群(n=18)の2群の試験区を設定した。
まず、5週齢のメスのヌードマウスを、実験開始前に1週間ほど環境に順応させた。
プテロスチルベン含有粉末飼料の経口投与による癌細胞への影響の検討として、まず、コントロール食(馴化食)を吊り下げ型給餌器で約1週間与えた後に、(i)コントロール群、及び(ii)0.25%(w/w)プテロスチルベン群の2群に群分けした。コントロール群では、馴化食を経口投与し、プテロスチルベン群では、プテロスチルベン含有粉末飼料(プテロスチルベンの含有量:0.25質量%)を経口投与した。
図8及び10に示すとおり、プテロスチルベンを経口投与した群(プテロスチルベン群)では、コントロール群と比べて、腫瘍の増大が抑制された。なお、プテロスチルベンの経口投与は、マウスの体重に大きな影響を与えないことが示された(図9参照)。
Claims (4)
- プテロスチルベンを含有する、
経口投与用抗腫瘍剤。 - 請求項1に記載の抗腫瘍剤において、
油脂を更に含有する、
抗腫瘍剤。 - 請求項2に記載の抗腫瘍剤において、
前記油脂が、植物油である、
抗腫瘍剤。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤を含む、
癌予防用飲食品。
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