JP6479414B2 - 医療機器材料の製造方法及び医療機器材料 - Google Patents

Description

本発明は、人体の組織や臓器において高度に機能が障害された部位の機能を補うために、生体組織や体液に直接接触して使用される正方晶ジルコニア含有医療機器材料及びその製造方法に関する。

近年、正方晶ジルコニアを含有する材料は、無毒性であり優れた機械的特性を有することから、医療機器材料として使用が拡大しており、既に、人工関節、歯冠等の歯科修復物、人工歯根に臨床応用されている。しかし、正方晶ジルコニアは、埋入部位の本来の正常組織を材料表面に伝導する組織伝導性がリン酸カルシウムに比較して乏しいことから、骨に埋入する場合も軟組織に埋入する場合も、正方晶ジルコニア表面に薄い（厚さ１−１０μｍ）線維性結合組織が生じて骨や軟組織と直接は結合しない。また、正方晶ジルコニアについては、リン酸カルシウムのような血液適合性が報告されていない。

医療機器材料を代表して人工関節でまず説明する。また、関節には、膝関節、股関節、肩関節、肘関節等様々な関節があるが説明をわかりやすくするため膝関節の場合に関して記述する。

人工膝関節の場合、大腿骨コンポーネント、脛骨サーフェイス、膝蓋骨コンポーネントから構成される。脛骨サーフェイスは関節の駆動部であり超高分子ポリエチレン、大腿骨コンポーネントおよび膝蓋骨コンポーネントはチタン合金などの金属材料、またはセラミックス等の材質をもって構成される。しかし金属材料は長期間生体内で使用すると、金属イオンが溶出し、生体組織を害する恐れがあるほか、膝関節機能に重要な周囲筋肉組織の回復を術後にＭＲＩ観察する際の妨げになるという問題があった。

一方、日常生活において関節は非常に多くの回数屈伸を毎日繰り返すことから耐摩耗性に優れた材質が必須である。膝関節、股関節などの場合、体重の多くの割合を支えるため、強度的にも大きな靱性が必要になる。交換には外科手術を伴うため耐用年数が３０年以上と言う非常に長期間が要求される。これらの理由から人工関節に用いる材料の機械的信頼性は非常に大きな問題であり、耐摩耗性の観点では金属材料よりセラミックス材料が優れていることは知られている。

近年、セラミックス技術が向上し、中でも正方晶ジルコニアを含有する材料に関しては、強度的にも十分に高い靱性、及び良好な耐摩耗性が達成できることから、歯科修復物、人工歯根、人工関節としての需要が高まりつつあり、実現のものとなってきている。

正方晶ジルコニアは、靱性、耐摩耗性等の機械的な性質の観点からも、他のセラミックスに比べ優れた性質を持つ。正方晶のジルコニア単結晶は、ダイヤモンド、サファイア等に次ぐ硬度を持ち、摩耗させること自体が困難な材料である。また、正方晶のジルコニア単結晶は、生体内に挿入した場合でも、非常に安全性の高い性質から、母材としての性質は最適な材料であった。

この人工関節に置換を行う場合、膝関節に繋がる大腿骨及び脛骨に大きな凹みを設け、コンポーネントの凸部分を挿入し固定を行う。この際に固定材としてアクリル系の樹脂であるＰＭＭＡで作製される骨セメントを用いて固定する方法が主流であった。しかし、骨セメントを用いて固定する方法では、外科手術中及び術後、アレルギー反応が生じショック症状から死亡に至る場合が発生し、使用に際しては大きな問題がある。そのため、金属材料やジルコニア等のセラミックス材料の表面に組織伝導性のある材料をコーティングすることにより、手術後体内で生体骨と直接結合させる方法が、期待されている。その最適材料として、水酸アパタイト（骨の成分）などのリン酸カルシウムを金属材料やジルコニア等のセラミックス材料の表面にコーティングすることにより骨と結合させる試みがなされてきた（非特許文献１参照）。

先行文献調査をしたところ、人工材料の表面に周期構造の凹凸を超短パルスレーザーで作製し水酸アパタイトを蒸着することにより、母材上に骨結合性の高い水酸アパタイト膜を作製する方法が提案されている（特許文献１参照）。また、パルスレーザーデポジッションで水酸アパタイトの成膜方法が提案されている（特許文献２参照）。他のコーティング手段としては液滴を噴霧して粒子を堆積させる方法が報告されている（特許文献３参照）。また、ジルコニア表面へのプラズマ溶射による水酸アパタイトコーティングが報告されている（非特許文献２参照）。

近年、過飽和溶液浸漬法に液中パルスレーザー照射プロセスを組み合わせた過飽和液中レーザープロセスによって、基板の特定部位のみにリン酸カルシウムをコーティングする技術が開発された（特許文献４、５、非特許文献３参照）。

別の過飽和溶液浸漬法として、ジルコニア含有の医療機器材料を予め、水酸化ナトリウム水溶液又はリン酸水溶液に８０℃で４日間浸漬した後、リン酸カルシウム過飽和溶液中に７〜１４日間浸漬することにより、ジルコニア含有の医療機器材料表面にリン酸カルシウムが析出することが、報告されている（非特許文献４参照）。

常温のリン酸カルシウムコーティング法としては、カルシウムイオンを含む溶液とリン酸イオンを含む溶液に基板を交互に浸漬する工程を繰り返すことにより、基板の表面や内部にリン酸カルシウムを析出させる手法が報告されている（交互浸漬法）（非特許文献５参照）。また、基板に親水化処理（粗面化処理を含む）を施した後に交互浸漬法を実施し、さらに過飽和溶液に浸漬することにより、種々の基板の表面に密着性の高いリン酸カルシウム膜をコーティングする方法が報告されている（特許文献６参照）。また、リン酸カルシウム過飽和溶液中に線維芽細胞増殖因子−２（ＦＧＦ−２）を添加することが報告されている（非特許文献７参照）。

特許第４４４０２７０号 特開２００３−２５３４２４号 特許第４３７７５０７号 特開２００９−５７２３４号 特開２０１２−３０９９３号 特許第４４８４６３１号

青木秀希他、「驚異の生体物質アパタイトと表面技術」表面技術、５８（１２）、７４４、（２００７） 桑嶋孝幸他、「溶射粒子モニタリング装置によるセラミックス溶射粒子の測定」岩手県工業技術センター研究報告、第１３号、（２００６） 大矢根綾子他、日本セラミックス協会 ２０１３年年会、講演予稿集３Ｄ１８） 中西健文、人工関節摺動部セラミック材料の現状、セラミックス、４６、２８２−２８６（２０１１） Ｔａｇｕｃｈｉ Ｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２７，７１１−７１２（１９９８）． Ｄ．Ｂ．Ｇｅｏｈｅｇａｎ，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．６０，２７３２（１９９２）． Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、４３２、１８２、２０１３

従来の技術では、リン酸カルシウムのコーティング工程で、正方晶ジルコニアが熱等の影響で相転移を起こすと、正方晶ジルコニアの優れた機械的特性が損なわれてしまうという問題がある。ジルコニアの化学物性において結晶状態は、温度上昇につれて相転移する。この際に生じる体積変化から相転移した部分は温度変化毎に収縮、膨張を繰り返し、亀裂、破断などが表面及び内部に生じる。ジルコニア粉末の開発に伴い粒径が微細化した正方晶ジルコニアの焼結体の大部分は常温で正方晶で構成されるようになったものの、レーザー照射、アニーリング等の正方晶ジルコニアへの加熱を伴う加工において単斜晶や立方晶への相転移を防ぐ必要がある。

また、特許文献１に示された方法では、固体表面の凹凸の構造は作製できる可能性はある。しかし、母材がセラミックス、中でもジルコニアの場合、加熱により相転移を生じ体積変化を生じることが知られている。この体積変化のため亀裂、破断などの微細から甚大な損傷を生じる。したがって、周期構造形成と同時に相転移を生じさせないレーザーの照射条件が必須である。また、周期構造の凹凸は短パルスレーザーの波長以下で形成されるため、レーザー波長にも依存するが、多くはサブμｍのスケールとなる。このため、これの周期と同等かこれ以上の微粒子が飛来し付着した場合、凹凸に関係なく接触面積は平坦面より小さく密着性が高い構造とはなりえないという問題がある。

また、特許文献２の方法では、付着した水酸アパタイトの再結晶化が４５０℃の酸素―水蒸気混合ガス中での１０時間のアニーリングで可能なことが報告されている。この方法は水酸アパタイト単独膜の作製方法であり、人工関節の様な場合には母材との密着性に問題があった。

また、一般的に行われているプラズマ溶射によるコーティングの場合、ジルコニア表面へのプラズマ溶射による水酸アパタイトコーティングの微粒子の測定においては、２０００℃以上の温度、１６０ｍ／ｓ以上の速度が報告されている（非特許文献２参照）。このように、正方晶ジルコニア基板へ与える損傷は、他の方法と比較しても極めて大きいものと予想される。また、プラズマ溶射の電極材料であるタングステン等の金属が蒸着物質のコンタミとして水酸アパタイト内に混入するという問題がある。

また、過飽和溶液浸漬法、電気泳動法、塗布熱分解法やゾルゲル法によるリン酸カルシウムコーティング法では、リン酸カルシウム膜の生成を促すためや、膜と基板との密着力を高めるために、熱過程を伴う表面処理が必要で、この際の温度上昇により、正方晶ジルコニア表面から内部へのマイクロクラックや破断などの損傷が生じるという問題があった。また、例えば、膝関節のように裏表がある医療機器のような場合、一方の面では骨結合のためのリン酸カルシウムコーティングが必要であるが、反対側の摺動面ではリン酸カルシウムがコーティングされると不都合が生じるため、特定部位のみにリン酸カルシウムをコーティングする必要がある。しかし、一般的な過飽和溶液浸漬法、電気泳動法などの従来法では、特定部位のみにリン酸カルシウムをコーティングすることが困難であるという問題がある。

特許文献４や５に記載された過飽和液中レーザープロセスによるリン酸カルシウムコーティングでは、ある種の有機高分子、金属、水酸アパタイトセラミック基板では成功している。しかし、ジルコニア基板に適用してもジルコニア上にはリン酸カルシウム膜が形成しなかった（非特許文献３参照）。

非特許文献４で報告されている過飽和溶液浸漬法は、膝関節部材のように表面と裏面の区別があって、特定表面、特定部位に限定して確実にリン酸カルシウムコーティングする方法ではない。

また、スパッタリング法は、電子ビームやイオンビームが扱える高真空容器中で行なわなければならないため、人工関節の入る大型装置が必要である上、過飽和溶液浸漬法のように大面積に厚くコーティングすることが困難であるという問題がある。

また、非特許文献５のような交互浸漬法のみで、ジルコニア基板の表面に密着性の高いリン酸カルシウム膜をコーティングすることは困難であった。また、特許文献６では、正方晶ジルコニアを劣化させずに親水化処理を施す具体的な方法については明らかでない。また、特許文献３のように、液滴を噴霧して粒子を堆積させる方法では、堆積後に１０００度以上の焼成する過程が必要であり、正方晶ジルコニアを劣化させずにコーティングすることはできなかった。

本発明は、これらの問題を解決しようとするものである。本発明は、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料表面に水酸アパタイトなどのリン酸カルシウムをコーティングして、医療機器材料を製造する方法において、（１）温度上昇等による母材の正方晶ジルコニアの相転移や損傷を抑制し、（２）母材との十分な結合強度を達成して、（３）特定部位のみにリン酸カルシウム膜を形成することができないという点を解決し、正方晶ジルコニアの優れた機械的特性を保ったまま、生体親和性の高いリン酸カルシウム膜を高い密着力で、意図した特定部位に作製する、医療機器材料の製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、正方晶ジルコニアの優れた機械的特性を保ったまま、生体親和性の高いリン酸カルシウム膜を高い密着力で特定部位に成膜した医療機器材料を提供することを目的とする。

本発明は、前記目的を達成するために、以下の特徴を有する。

本発明の方法は、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングする、医療機器材料の製造方法であって、前記特定部位に超短パルスレーザーを照射して表面に凹凸を形成する第一工程と、前記特定部位に前記凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を蒸着または析出させる第二工程とを含むことを特徴とする。

前記第一工程および前記第二工程に加えて、前記特定部位に前記リン酸カルシウム微粒子が付着した、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を、リン酸カルシウム過飽和溶液に接触させる第三工程を、設けてもよい。例えば、前記第一工程の超短パルスレーザーが、１０ｐｓ以下のパルス幅をもつ超短パルスレーザーを用いる。例えば、前記第二工程における蒸着は、パルスレーザーを用いたレーザーアブレーションによりリン酸カルシウム微粒子を蒸着することによる。例えば、前記第二工程でさらに雰囲気ガスを使用して正方晶ジルコニアの相転移を抑制することができる。例えば、前記第二工程における析出は、前記特定部位をカルシウムイオンを含有する液とリン酸イオンを含有する液に洗浄と乾燥をはさんで交互に接触させてリン酸カルシウムを析出させることによる。例えば、前記リン酸カルシウムは組織伝導性リン酸カルシウムである。

本発明の方法は、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングする、医療機器材料の製造方法であって、前記特定部位に超短パルスレーザーを照射して表面に凹凸を形成する第一工程と、前記特定部位をリン酸カルシウム過飽和溶液に接触させて前記凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を析出させる工程とを含むことを特徴とする。また、本発明の方法は、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングする、医療機器材料の製造方法であって、前記特定部位に超短パルスレーザーを照射して表面に凹凸を形成する第一工程と、前記特定部位をリン酸カルシウム過飽和溶液に接触させた状態で、前記特定部位にパルスレーザー光を照射して、前記凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を析出させる工程とを含むことを特徴とする。

本発明の医療機器材料は、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングしてなる医療機器材料であって、前記特定部位の表面に形成された凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子の付着層を備えることを特徴とする。また、前記リン酸カルシウム微粒子の付着層の上に、リン酸カルシウムの過飽和液相により形成されたリン酸カルシウム層を設けてもよい。例えば、前記リン酸カルシウムが、線維芽細胞増殖因子−２を担持していてもよい。

本発明の典型的な対象は、人工関節、人工歯根であるが、本発明は、リン酸カルシウムの優れた組織適合性が必要とされる、正方晶ジルコニアを含有する人工歯根、歯科修復物、股関節、肩関節、肘関節、血液接触部材等、様々な医療機器材料に適用可能なものである。

本発明の方法により製造された正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料は、微細な凹凸によりリン酸カルシウムコーティングの密着性を高めるとともに、リン酸カルシウムがコーティングされた特定部位に、リン酸カルシウム特有の組織伝導性、抗血栓性、生体親和性などを付与できる。例えば、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料が人工膝関節の摺動部であれば、摺動部の裏側の骨接合部分のみが骨と接合し最終的に人工膝関節と骨は一体化する。

本発明のように正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位のみリン酸カルシウムコーティングができることにより、非コーティング部位はコーティング部位とは別の機能を保持できる。例えば、人工膝関節の骨と接合する部分のみ選択的にリン酸カルシウムをコーティングすることにより、骨と人工膝関節を体内で手術後一体化させつつ、コーティング部位とは反対側表面の超高分子ポリエチレンと接触する部位は、非コーティングで低摩擦である鏡面加工された正方晶ジルコニア表面が維持できる。このため、体液もリン酸カルシウム過飽和溶液であるので、体液からリン酸カルシウムが析出するとしても摺動側の表面に膜ができることはなく、高い耐摩耗性を保つことが出来る。

また、本発明の方法によれば、リン酸カルシウム膜の成膜に対して、パルスレーザーデポジッション、液相中での成膜に対しても、正方晶ジルコニアの相転移を生じるような加熱を伴わないため、プラズマ溶射のようにジルコニア母材の表面を加熱することも無く、高い機械的性質を保つことができる。

また、本発明の医療機器材料のような構造により、部分的に必要な範囲のみ正方晶ジルコニアを含有する基材とリン酸カルシウムの２種類のセラミックスを固着させ、異なる二つの機能、例えば高い機械的性質と生体親和性、耐摩耗性と骨伝導性、高い機械的性質と抗血栓性を兼ね備えた医療機器材料を作製することができる。

実施形態１乃至３における第一工程を説明する模式図である。 実施形態１乃至３における第二工程を説明する模式図である。 実施形態１、２における第三工程を説明する模式図である。

本発明の実施の形態について以下説明する。

本発明の実施形態において、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料とは、正方晶ジルコニアを含有し、生体内に直接埋植、若しくは非埋植でも生体組織や体液に直接接触して使用する医療機器材料であれば特に制限はなく、正方晶ジルコニアの含有率が１００％である正方晶ジルコニア多結晶体（ＴＺＰ）、正方晶ジルコニアと単斜晶ジルコニアから成る部分安定化ジルコニア（ＰＳＺ）、正方晶ジルコニアを含む非安定化ジルコニアで母材セラミック（Ａｌ₂Ｏ₃、ＳｉＣ等）を高靱性化したジルコニア高靱性化セラミックス（ＺＴＣ）、及び正方晶ジルコニアの表面被覆や分散による金属ジルコニウムやその他金属との複合体であるか否かは問わない。また、正方晶の安定化に使用される安定化剤（ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｙ₂Ｏ₃、ＣｅＯ₂等）とその含有量については、正方晶が安定化できれば特に制限はないが、Ｙ₂Ｏ₃やＣｅＯ₂を含有する正方晶ジルコニアはインプラント材料として実績があり、好適に用いられる。

本発明の実施の形態において医療機器材料とは、人工関節、人工歯根、人工骨等のように埋植されて組織や体液と直接接触する医療機器の材料、歯科修復物のように非埋植であるが組織や体液と直接接触して使用される医療機器の材料、体外血液循環ポンプのように非埋植で体液にのみ直接接触して使用される医療機器の材料など、埋植型か非埋植型かを問わず、生体組織若しくは体液に直接接触する医療機器の材料である。また、医療機器の例としてはこれらを例示することができるが、これらに限るものでもない。

本発明の実施の形態において、リン酸カルシウムとは、溶液から合成できるリン酸カルシウムを主成分とする塩である。主成分のリン酸カルシウムとしては、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム無水物、リン酸八カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、カルシウム欠損アパタイト、水酸アパタイト、炭酸含有アパタイトであり、これらにＮａ、Ｓｒ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＣＯ₃、ＳＯ₄、Ｓｉ、Ｂ、Ｆなどの不純物が含まれていてもよい。リン酸三カルシウムや非晶質リン酸カルシウムをコーティングする場合は、６配位イオン半径がＣａより小さいＭｇ等の陽イオン、若しくは炭酸基や硫酸基を不純物として含有させると、リン酸三カルシウムや非晶質リン酸カルシウムが安定化する。Ｓｒ、Ｚｎ、Ｓｉ、Ｆは接触する組織の再生を促進する目的で含有させることができる。リン酸カルシウムが主成分であるかどうかは、Ｘ線粉末回折法や化学分析で調べることができる。

本発明の実施の形態において、組織伝導性リン酸カルシウムとは、軟組織や骨組織が線維性結合組織の介在なしに接触することができるリン酸カルシウムであり、リン酸八カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、カルシウム欠損アパタイト、水酸アパタイト、炭酸含有アパタイト、及びこれらに不純物元素を含有させたリン酸カルシウムを例示することができる。なお、組織伝導性を示す不純物元素とその含有率の例としては、種々の文献からＣＯ₃：１２重量％以下、Ｚｎ：０.３重量％以下、Ｍｇ：６重量％以下、Ｓｉ：０.８重量％以下などを例示することができる。

本発明の実施の形態は、医療機器材料の製造方法において、少なくとも第一工程及び第二工程を備える。第一工程と第二工程の概略について述べる。

［第１工程］
第一工程は、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位に、超短パルスレーザーを照射して表面に凹凸を形成する工程である。第一工程においては、正方晶ジルコニア含有の医療機器材料の表面にリン酸カルシウムを高強度で密着させるために、正方晶ジルコニア含有の医療機器材料の表面に凹凸を、温度上昇を伴わないレーザー加工で設ける。

第一工程では、ジルコニア表面の凹凸加工に際しては熱的な影響を与えにくい超短パルスレーザーを用いる。超短パルスレーザーにより照射された部分は形状変化を生じるが、ピークパワーが高いためパルス全体としてのエネルギーは極めて抑えられ、パルスが短いため、吸収した熱が照射表面から内部や表面周囲に拡散することなく照射された部分のみアブレーションで吹き飛ぶ。なお、超短パルスレーザー（１０ｐｓ以下のパルス幅を含む）の場合、繰り返し照射した金属等で波長以下の周期で凹凸を持つ微細構造が偏光方向に依存して生成できることが報告されている（特許文献１参照）。

本発明者らの実験では、チタンサファイア秒レーザー（中心波長８００ｎｍ、パルス幅４０ｆｓ、繰り返し５５０Ｈｚ／秒）を、焦点距離１００ｍｍのレンズで２Ｊ／ｃｍ²のフルエンスで正方晶ジルコニアを含むセラミック表面に、数十パルスから数百パルス照射することによりで、周期８００ｎｍ、深さ４００ｎｍの回折格子状周期構造の凹凸が作製できた。本発明の実施の形態において、表面の凹凸にはこの周期構造の凹凸形状を用いることが出来る。正方晶ジルコニアに熱的な影響による結晶相の変化を与えずに表面に周期構造を形成する「１０ｐｓ以下のパルス幅」のレーザーとして、チタンサファイアレーザーやイットリビウム系のレーザーを使うことができる。

照射フルエンスは素材のアブレーション閾値近傍であれば、複数パルスの照射により周期構造が明瞭になる領域であれば、アブレーションによる素材の損失が少なく効率の良い周期構造形成が可能である。望ましい照射フルエンスは、１パルスあたりのアブレーション深さが作成される周期構造深さよりも小さいことが必要であり、閾値の１０倍以下程度の範囲である。正方晶ジルコニアを含む部分安定化ジルコニア（３ｍｏｌ Ｙ₂Ｏ₃，ＺｒＯ₂）では、チタンサファイアレーザーの場合のアブレーション閾値は１.５Ｊ／ｃｍ²であった。

周期凹凸を持つ微細構造を生成するために、同一位置において超短パルスレーザーが数１０回ないし数百回照射される様に設定を行う。照射方法は、同一点に連続照射を行った後移動を行う方法、照射ビーム径に対してわずかに移動し同一点に連続照射を行う方法でも構わない。また、母材となる正方晶ジルコニアとリン酸カルシウムの密着性の方向依存性が無いように、レーザー照射の移動方向の列毎に偏光方向を変化させ、列毎に凹凸の溝の方向が変化する様に構成したり、格子状に凹凸溝方向が変化する様に偏光を交互に変えて周期構造を作製しても構わない。

また、点状、線状に集光された超短パルスレーザーを照射することでアブレーションを行い凹凸の溝を積極的に作り出しても構わない。この場合も、熱的な影響の出ない範囲のパルス幅のレーザーを用いる。後述する実施形態ではパルス幅を１０ｐｓ以下とするが、熱的な影響はパルスエネルギーや繰り返し周波数などの条件により変化するものであり、熱的な影響がでないことが確認できるのであれば、１０ｐｓよりも長い場合もありうる。この時用いられる加工用レーザーは回折限界のビーム品質を持ちＦ５の集光光学系を仮定すると、集光幅は約６λとなる。なお、λはレーザーの発振波長を表す。そのため、点状、線状集光で数μｍの周期を持つ凹凸を形成する場合は、紫外等の短波長レーザーを用いる方が望ましい。短波長レーザーを用いた場合には、物質中への侵入長が短く、高い光子エネルギーによる低温アブレーションが可能なため、１０ｐｓ以下の超短パルスに限定されない。短波長レーザーは、直接紫外レーザー光を発生するものの他、可視や赤外波長のレーザー光を高調波変換したものであってもよい。

［第二工程］
第二工程は、第一工程で形成された凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を、特定部位に、蒸着または析出させる工程である。周期構造の凹凸内に微粒子全体が存在可能な直径以下の水酸アパタイト等のリン酸カルシウム微粒子を付着させることが密着性を高める必須の条件となる。これは、周期構造の振幅もしくは周期の１／２の短い方の距離より微粒子直径が小さいことで達成可能である。

第二工程では、凹凸のレーザー表面加工された正方晶ジルコニア含有の医療機器材料表面に、リン酸カルシウム塊へのパルスレーザー照射によるアブレーションによるパルスレーザーデポジッション若しくは交互浸漬法を用いて、リン酸カルシウム微粒子を蒸着または析出させる。

また、過飽和液中レーザープロセスを用いて、リン酸カルシウム微粒子を析出させることもできる。

凹凸表面に蒸着または析出させるリン酸カルシウム微粒子の大きさの上限については先に記載の通りであるが、下限については特に限定されない。サブナノサイズのリン酸カルシウムクラスターから、ナノサイズやミクロンサイズまでの大きさの非晶質および結晶質のリン酸カルシウム粒子も、微粒子に含まれる。また、微粒子の形状は特に限定されない。球状であっても良いし、板状や針状、柱状、不定形状など、いずれの形状であっても良い。これらの一次微粒子が表面に密に存在することによって、互いに連結して層状の膜を形成し、凹凸表面を被覆する。

パルスレーザーデポジッション法を用いる場合は、凹凸のレーザー表面加工された場所のみに付着するように設定されたマスクを用いて、凹凸よりも十分に小さい粒径を持つリン酸カルシウムの微粒子をレーザーアブレーションにより蒸着させる。このため、凹凸内部のジルコニア表面層を覆うようにリン酸カルシウム微粒子が付着する。

第二工程ではレーザー加工されたジルコニア表面の凹凸よりも十分に小さい粒径を持つリン酸カルシウムの微粒子をパルスレーザーデポジッションで蒸着することにより、ジルコニア表面層にリン酸カルシウム微粒子を強固に蒸着する。また、関節内部の駆動面には、摩擦抵抗を減らす意味でも表面の凹凸加工はせず鏡面に研磨されたジルコニア表面としリン酸カルシウムの蒸着は行わない。このため、レーザーアブレーションにより高立体角に放出されるリン酸カルシウム微粒子をマスク等により空間的に限定して蒸着させる。

第二工程において、ジルコニア表面にリン酸カルシウム微粒子が強固に密着するためには、表面加工した凹凸に対して十分小さいリン酸カルシウム微粒子を表面に付着させる必要がある。そのためリン酸カルシウムの粒子発生にはアブレーション用レーザーとして短パルスレーザーを用いる。アブレーションレーザーのパルス幅がｎｓ以上である場合、アブレーションにより発生する粒子は熱的に深くまで伝わり放出される粒子は、原子分子状の気体から数１０μｍの大きな粒子まで発生する。微細構造の内部より十分小さい粒子を蒸着させるためアブレーション用レーザーのバルス幅はサブｎｓ（１ｎｓ未満）のパルス幅、好ましくは１００ｐｓ以下のパルス幅を持つレーザーが望ましい。また、リン酸カルシウムの吸収が強くなる４００ｎｍ以下の発振波長、好ましくは２５０ｎｍ以下の発振波長を持つレーザー光が望ましい。また、レーザー照射を行うリン酸カルシウム表面の法線を中心にアブレーションプルームは放出するが、中心部では比較的大きな微粒子が放出され、浅い角度ほど小さい微粒子が放出されることが知られている。この様に付着させる微粒子の大きさを制御できる場合の構造においてはアブレーションのパルス幅は限定しない。

前記アブレーションにより発生する粒子は、固体や液体であり、液滴状のものも含まれる。

付着させるアブレーション物質は高速で放出され、初速は１０⁵ｃｍ／ｓのオーダーに達する。典型的なリン酸カルシウムである水酸アパタイトの比熱は、０.１８−０.２８ｃａｌ／ｇＫなので、初速度が１×１０⁵ｃｍ／ｓで衝突時に初速度を維持し運動エネルギーがすべて熱エネルギーに変換すると仮定すると、付着した微粒子は５００℃に上昇することになる。２×１０⁵ｃｍ／ｓの場合、２０００℃に相当し付着された正方晶ジルコニアの表面は相転移を生じる温度に十分達する。そのため、リン酸カルシウム微粒子を付着させる場合、低圧力下でレーザー照射を行うことで、アブレーション微粒子は速度を制動されジルコニア上に緩やかな速度で付着する。微粒子の制動に用いる気体は、化学的変化を伴わなく再結晶化が促進される気体であればよく、水蒸気、アルゴン、ヘリウム、窒素などが用いられる。

低圧力中の微粒子を含むアブレーションプルームの挙動である放出面からのプルーム先端の飛行距離と時間は抗力モデルとして説明することが出来る（非特許文献６参照））。時刻ｔでの速度Ｖ（ｔ）は初速Ｖ₀、減速定数βから
Ｖ（ｔ）＝Ｖ₀ｅｘｐ（−βｔ）
先端の位置Ｒ（ｔ）は
Ｒ（ｔ）＝（Ｖ₀／β）（１−ｅｘｐ（−βｔ））
最終的な到達距離はＲ（∞）＝Ｖ₀／βで表せられる。
付着させる正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料は、Ｒ（∞）からわずかに短い距離に設定するかもしくは圧力を設定することで、速度による影響なく付着させることが出来る。

第二工程のパルスレーザーデポジッションでは、微粒子の粒径は、アブレーションを行うレーザーパルス幅及び単位面積当たりの照射強度により制御でき、飛行速度は、レーザーの照射条件と雰囲気ガスの圧力と微粒子の飛行距離により制御でき、これらの制御によって、熱的な影響により正方晶ジルコニア表面の機械的強度劣化が起こらない状態での蒸着が可能である。

第二工程として交互浸漬法を用いてリン酸カルシウムを析出させる場合は、凹凸のレーザー表面加工された場所を、カルシウムイオンを含有する溶液とリン酸イオンを含有する溶液に、洗浄と乾燥工程を挟んで、交互に数回接触させて、リン酸カルシウムを析出させる。

交互浸漬法を用いてリン酸カルシウムを選択的にジルコニア基板に析出させる場合、第一工程において、酸素雰囲気もしくは水蒸気雰囲気中での超短パルスレーザーによる微細周期構造作成を行うことにより、レーザー照射範囲のみ選択的にリン酸カルシウムの微粒子膜を構成することが可能である。これは、酸素雰囲気もしくは水蒸気雰囲気中での超短パルスレーザー照射により、ジルコニア表面が荒れて親水性が向上するためと考えられる。

第二工程の交互浸漬法で使用するカルシウムイオンを含有する液は、ＣａＣｌ₂水溶液などのカルシウムイオンを含む溶液であり、カルシウムイオンの濃度は特に制約されないが、通常１〜１０００ｍＭ、好ましくは１００〜５００ｍＭ、さらに好ましくは２００〜２５０ｍＭである。カルシウムイオンを含有する液の例としては、医療用カルシウム輸液剤、塩化カルシウム溶液、乳酸カルシウム溶液、酢酸カルシウム溶液、グルコン酸カルシウム溶液、クエン酸カルシウム溶液などが挙げられる。溶液の温度及びｐＨは限定されないが、好ましくは温度１０〜５０℃、ｐＨ６〜１３、特に好ましくは温度２０〜４０℃、ｐＨ７〜１０である。溶媒は限定されないが、カルシウム成分の溶解度の点から、水溶媒の使用が好ましい。正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を、カルシウムイオンを含有する液に通常１秒〜１００分好ましくは１０〜６０秒浸漬させ、その後、通常１〜１００ｃｍ／分、好ましくは１５〜６０ｃｍ／分の引き上げ速度で、液から取り出す。

第二工程の交互浸漬法で使用するリン酸イオンを含有する液は、リン酸イオンの濃度は特に制約されないが、通常１〜１０００ｍＭ、好ましくは１００〜５００ｍＭ、さらに好ましくは２００〜２５０ｍＭのリン酸イオン含有液である。リン酸イオンを含有する液の例としては、医療用リン酸輸液剤、酸緩衝生理的食塩水、リン酸溶液、リン酸水素二カリウム溶液、リン酸二水素カリウム溶液、リン酸水素二ナトリウム溶液、リン酸二水素ナトリウム溶液、リン酸二水素ナトリウムアンモニウム溶液などが挙げられる。溶液の温度及びｐＨは限定されないが、好ましくは温度１０〜５０℃、ｐＨ６〜１３、特に好ましくは温度２０〜４０℃、ｐＨ７〜１０である。溶媒は、限定されないが、リン成分の溶解度の点から水溶媒の使用が好ましい。正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料は、リン酸を含有する液に通常１〜６０秒、好ましくは１〜５秒浸漬される。また正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料は、通常１〜１００ｃｍ／分、好ましくは１５〜６０ｃｍ／分の引き上げ速度で液から取り出す。

第二工程の交互浸漬法で、「洗浄と乾燥をはさむ」とは、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を、カルシウムイオンを含有する液やリン酸イオンを含有する液から取り出すごとに、水を含む媒体中に、通常１〜６０秒、好ましくは１〜５秒浸漬し、その後、通常１〜１００ｃｍ／分、好ましくは１５〜６０ｃｍ／分の速度で引き上げ、その後、通常１０秒〜６０分、好ましくは１〜１０分乾燥させることである。このようにして、カルシウムイオンを含有する液への浸漬、洗浄と乾燥、リン酸イオンを含有する液への浸漬、洗浄と乾燥の４操作を１〜１０回、好ましくは１〜３回繰り返すことで、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料に対して交互浸漬法を実施する。

第二工程として過飽和液中レーザープロセスを用いてリン酸カルシウムを析出させる場合は、第一工程により表面凹凸を作製した正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料用基材をリン酸カルシウム過飽和溶液中に設置し、該基材表面に低エネルギーのパルスレーザー光を照射する。従来、特許文献５に記載の過飽和液中レーザー照射プロセスのみでは、レーザー光吸収性に乏しい正方晶ジルコニア表面にリン酸カルシウムを形成させることはできなかった（非特許文献３）。しかし、第一工程の超短パルスレーザー処理により、正方晶ジルコニアを含有する基材の表面に凹凸を形成させると、表面が親水化するだけでなく、紫外〜可視光領域における光吸収性が付与される。これは、上記処理によってジルコニア表面に酸素空孔が生成することに起因すると考えられる。このような超短パルスレーザー処理によるジルコニアの表面親水化と光吸収性の増強効果により、過飽和液中レーザー照射プロセスによって、ジルコニア基材の凹凸上にリン酸カルシウムを形成できるようになる。

過飽和液中レーザープロセスで用いるレーザー光は、局所加熱効果によるリン酸カルシウムの析出を誘起できるフルエンスであれば良く、ジルコニア基材のアブレーションを目的とした第一工程のレーザー光フルエンスよりも低エネルギーで良い。例えば、周波数３０Ｈｚ、波長３５５ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザーであれば、２００ｍＪ／ｐｕｌｓｅ／ｃｍ^２程度のレーザー光を１〜３０分照射すれば、リン酸カルシウム膜を形成できる。この際、非集光のレーザー光を照射することで、集光レーザー照射に比べて大きな面積を処理することができる。

［第三工程］
第二工程で正方晶ジルコニア含有の医療機器材料表面に導入されるリン酸カルシウムは、厚さ１μｍ以下の超薄膜である場合があるが、これをさらに成長させて１μｍ以上の膜厚とするためには、次のような第三工程を追加すればよい。

第三工程として、表面にリン酸カルシウムを蒸着または析出させた正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料をリン酸カルシウム過飽和溶液中に浸漬する。過飽和溶液中に浸漬することで、表面にリン酸カルシウムが蒸着または析出した部分に限定して、さらにリン酸カルシウム膜が成長していく。室温から体温程度の温度で、数時間〜数日間過飽和溶液中に浸漬することにより、厚さ１μｍ以上の十分な膜厚を持つリン酸カルシウム膜を形成させることができる。

なお、後述するように、過飽和溶液が不安定過飽和溶液の場合は、表面にリン酸カルシウムが蒸着または析出した部分に限定されることなく、リン酸カルシウム膜が成長する。

即ち、凹凸のレーザー表面加工後にリン酸カルシウムを付着または析出させた正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を、リン酸カルシウム過飽和溶液に浸漬等で接触させると、材料表面のリン酸カルシウムを足場にして、過飽和溶液からリン酸カルシウムがさらに析出・結晶成長し、１〜数十μｍの膜厚の、主として水酸アパタイト結晶からなるリン酸カルシウム膜が形成される。第三工程には、第二工程で形成されたリン酸カルシウムに含まれる、生体内環境下で準安定なリン酸カルシウム相（非晶質または低結晶性のリン酸カルシウム、リン酸八カルシウムなど）の水酸アパタイト結晶への変化や結晶性の向上を促すことで、リン酸カルシウム膜の生体内安定性を向上させる効果もある。

第三工程で使用するリン酸カルシウム過飽和溶液とは、リン酸カルシウムの溶解度以上にカルシウムとリンが溶けている溶液のことを意味し、安定リン酸カルシウム過飽和溶液と、不安定リン酸カルシウム過飽和溶液の２つに分けることができる。安定リン酸カルシウム過飽和溶液とは、溶液調製完了後から少なくとも８日間は、リン酸カルシウムを析出しない溶液のことである。このような安定リン酸カルシウム過飽和溶液には、ハンクス溶液やヒトの体液とほぼ等しい無機イオン濃度及びｐＨを有する水溶液（擬似体液）などがある。また、不安定リン酸カルシウム過飽和溶液とは、溶液調製後７日以内に、自発的核形成によってリン酸カルシウムを析出する溶液のことである。リン酸カルシウム過飽和溶液は、種々の公知の方法で調製することができる。リン酸カルシウム過飽和溶液としては、例えば、前記のハンクス溶液、擬似体液、擬似体液と同等の塩化ナトリウム濃度、及び、擬似体液の１.５倍のリン酸及びカルシウムイオン濃度を有する水溶液、擬似体液の５倍のイオン濃度を含む水溶液、医療用輸液の混合液等を挙げることができる。これらの溶液の具体的な例として、Ｃａ成分１.２〜２.７５ｍＭ、リン酸成分０.６〜５.０ｍＭ、Ｋ成分０〜２０ｍＭ、Ｎａ成分１００〜１５０ｍＭ、Ｍｇ成分０.１〜１ｍＭ、Ｃｌ成分７０〜１５０ｍＭ、ＨＣＯ₃成分０〜６０ｍＭを含みｐＨが５.０〜９.０の水溶液、あるいはＣａ成分０〜１.２ｍＭ、リン酸成分２.５〜６ｍＭ、Ｋ成分０〜４０ｍＭ、Ｎａ成分６０〜９０ｍＭ、Ｃｌ成分６０〜９０ｍＭを含みｐＨが５.０〜９.０の水溶液などを挙げることができる。

リン酸カルシウム過飽和溶液中には、さらに、リン酸カルシウム膜中に担持・複合化する目的で、細胞や組織に作用する成分を添加しても良い。そのような成分としては、生体微量元素、タンパク質、抗体、遺伝子、補酵素、薬剤などが挙げられる。なお、これらの成分を添加したリン酸カルシウム過飽和溶液中で、同成分がリン酸カルシウム中に複合担持されることは、既に報告されている。

リン酸カルシウム過飽和溶液中に線維芽細胞増殖因子−２（ＦＧＦ−２）を添加することによって、ＦＧＦ−２を担持したリン酸カルシウム膜を形成することができる。例えば、第一工程で凹凸形成処理後、第二工程でリン酸カルシウム微粒子を付着させたジルコニア基材を、ＦＧＦ−２を添加したリン酸カルシウム過飽和溶液に浸漬することで、低結晶性アパタイトとＦＧＦ−２の複合体をジルコニア表面に強固に結合させることができる。このようにして、ＦＧＦ−２とアパタイトを表面に複合化したジルコニア基材は、生体内環境下において、活性を保ったＦＧＦ−２を長期間に渡って徐放し、周囲の骨組織再生や血管新生を促進すると考えられる（非特許文献７参照）。ＦＧＦ−２の効果によって、ジルコニア製膝蓋骨コンポーネントと周囲の骨組織との結合を一層促進することができる。

また、リン酸カルシウム過飽和溶液中に有機高分子基板を浸漬し、同基板表面にパルスレーザーを照射すると（過飽和液中レーザープロセス）、基板表面のレーザー照射面で、リン酸カルシウム膜が高速で成長することが確認されている(特許文献５参照)。このことから、第三工程において、リン酸カルシウムの膜成長を加速したり、リン酸カルシウムの結晶化を促進する目的で、この過飽和液中レーザープロセスを併用しても良い。過飽和液中レーザープロセスは、第三工程の過飽和溶液への浸漬の初期段階のみに併用しても良いし、全行程に渡って併用しても良い。

［その他の工程］
第二工程によって表面にのみリン酸カルシウムが付着したジルコニアを、必要に応じて、５００℃程度の正方晶ジルコニアに損傷が発生しない温度でアニーリングすることにより、表層のリン酸カルシウムの再結晶化を行いさらに付着を進めることができる。

詳しく述べると、第二工程のパルスレーザーデポジッションや交互浸漬法で基板表面に導入したリン酸カルシウムの大部分は、結晶としての構造を有していない。結晶構造が必要な場合には、５００℃程度でアニーリングすることで再結晶させる。第二工程の後、第三工程の前にアニーリングを行っても構わないし、第二工程のパルスレーザーデポジッション時に正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を加熱（３５０℃以上６００℃以下程度の温度で）することによりリン酸カルシウムを結晶化しても構わない。第二工程後のアニーリングなしで、第三工程の過飽和溶液への浸漬によって、リン酸カルシウムの結晶化と膜厚の増加を行ってもよい。

第一工程の超短パルスレーザー処理によって表面凹凸を作製した正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を、そのままリン酸カルシウム過飽和溶液中に浸漬することもできる。超短パルスレーザー処理を施すことによってジルコニア表面は親水化し、リン酸カルシウムの核形成に有利な表面環境を与える。このため、過飽和溶液の過飽和度を調節することによって、予め第二工程でリン酸カルシウムを蒸着または析出させなくとも、ジルコニアの表面凹凸の全表面に過飽和溶液が接触し、同凹凸部にリン酸カルシウムを析出させることができる。これは、表面凹凸の凹部に凹凸の周期に比べて小さいナノサイズの微粒子が析出するようにすることにより、凹部内面を含めた表面を覆うことができるからである。

［実施形態１］
本実施形態を図１乃至３を参照して以下説明する。図１は、本実施形態の第一工程を説明する模式図である。図１は、医療機器材料の例である膝蓋骨コンポーネント１に超短パルスレーザー２を照射する様子を示している。第一工程として、１０ｐｓ以下のパルス幅を持つ超短パルスレーザー２を、ジルコニアで作成した膝蓋骨コンポーネント１に、図１のように照射する。この条件を満たすパルス幅のレーザーとして、チタンサファイアレーザー、Ｙｂ：ＹＡＧレーザーがあげられるが、他のレーザーであってもかまわない。３の位置はレーザー光が照射された位置（超短パルス照射跡）であり、同一の位置で複数回数レーザー光が照射されるようにしつつ、膝蓋骨コンポーネント１を移動もしくはレーザー光の照射方向を変え、膝蓋骨と接触する面全てにμｍもしくはサブμｍの凹凸を作製する。この時、照射の偏光を波長板を用いて、どの方向に対しても密着性強度が得られるようにする。

図２は、本実施形態の第二工程を説明する模式図である。第二工程として、膝蓋骨コンポーネント１に、パルスレーザーデポジッションにより、リン酸カルシウム微粒子を蒸着させる。第一工程において、超短パルスレーザーで表面の凹凸を作製した膝蓋骨コンポーネントは、図２で示すように、付着させる原料の水酸アパタイト塊４に短パルスレーザー６を照射し、水酸アパタイト微粒子群５を放出させる。放出した水酸アパタイト微粒子群５の速度は膝蓋骨コンポーネント１を劣化させないように制御する。その制御の手段として、低圧力の雰囲気ガスを用いることができる。雰囲気ガスは水酸アパタイトの再結晶化を促進させるための水蒸気ガス及び不活性ガスが対象となる。膝蓋骨コンポーネント１の関節駆動部の骨と接合しない面は遮蔽マスク７で付着することを防ぐ。膝蓋骨コンポーネント１は、均一に微粒子が付着するように立体を構成する様々な軸で移動及び回転をさせる。

図３は、本実施形態の第三工程を説明する模式図である。第三工程として、前記第二工程で選択的に骨との結合部に水酸アパタイトを蒸着したジルコニア製膝蓋骨コンポーネント１を、図３に示すようにリン酸カルシウム過飽和溶液８中に浸漬する。過飽和溶液として、ヒトの体液の１.５倍のカルシウムおよびリン酸イオン濃度を含む中性生理食塩水（ｐＨ＝７.４０、温度２５℃）を用いる。過飽和溶液中で蒸着アパタイトは膜厚が増加して厚さ数ミクロンの水酸アパタイト膜が形成される。一方、水酸アパタイト微粒子が付着していない部分にはアパタイト膜が形成しない。この様にして、水酸アパタイト微粒子が付着した部分のみ選択的に十分な膜厚のアパタイト膜が形成される。

なお、第三工程において、さらに、アニーリング用レーザー９をアニーリング位置１０に配置されているジルコニア製膝蓋骨コンポーネント１に照射して、結晶化を進めてもよい。

［実施形態２］
本実施形態を図１乃至３を参照して以下説明する。図１、２、３は、それぞれ本実施形態の第一工程、第二工程、第三工程を説明する模式図である。図１における超短パルスレーザー２を超短パルス照射跡３において点状もしくは線状に集光し移動させることで、μｍオーダーの凹凸構造を形成する。本実施形態では合、超短パルスレーザーとして、紫外の波長のものを用いることができる。その後の工程に関しては実施形態１と同様である。

［実施形態３］
本実施形態を図１、２を参照して以下説明する。本実施形態では、実施形態１または実施形態２の第二工程において、水酸アパタイトの微粒子を蒸着した膝蓋骨コンポーネント１を５００℃に加熱することにより蒸着した水酸アパタイトの再結晶化を行う。

［実施形態４］
本実施形態では、実施形態１の第二工程として、パルスレーザーデポジッションに替えて交互浸漬法を実施する。第一の工程により超短パルスレーザーで表面の凹凸を作製した膝蓋骨コンポーネントを、２００ｍＭ ＣａＣｌ₂水溶液に１０秒間、超純水に１秒浸漬した後、数分間静置して乾燥させる。次に、２００ｍＭ Ｋ₂ＨＰＯ₄・３Ｈ₂Ｏ水溶液に１０秒間、超純水に１秒浸漬した後、数分間静置して乾燥させる。以上の、洗浄・乾燥工程をはさんだカルシウムおよびリン酸イオン溶液への浸漬工程を３回繰り返す。その後の第三工程に関しては実施形態１と同様である。

第三工程の過飽和溶液として擬似体液を用いて、交互浸漬法で凹凸表面に析出させたリン酸カルシウムの成長と結晶化を進め、アパタイト膜を形成させる（３６．５℃で２４時間浸漬）。ジルコニア基材に対する膜の密着性をテープ引き剥がし試験により評価すると、アパタイト膜は剥離せず、アパタイト表面にテープの粘着剤が観察される。

本実施形態の交互浸漬法においては、第一工程の超短パルスレーザー処理で作製された凹凸面へのカルシウムイオンおよびリン酸イオンの交互吸着・結合反応が進行し、凹凸部の全表面に渡って、リン酸カルシウム微粒子（非晶質のナノ〜サブミクロン粒子）が析出する。ここでは、超短パルスレーザー処理でジルコニア表面が親水化されることで、凹部の内面深部にまで交互浸漬処理液が侵入・接触し、同部位へのカルシウム・リン酸イオンの吸着・結合を促す。第一工程を施していない未処理のジルコニア基材（超短パルスレーザーで表面凹凸を作製していない鏡面研磨基材）に対しては、たとえ第二工程の交互浸漬法を施しても、リン酸カルシウムは析出しない。これは、未処理基材表面の親水性が不十分であるため、カルシウムイオンおよびリン酸イオンの表面吸着・結合反応が進行しないためである。

［実施形態５］
実施形態１では、第三工程における過飽和溶液として、ヒトの体液の１.５倍のカルシウムおよびリン酸イオン濃度を含む中性生理食塩水（ｐＨ＝７.４０、温度２５℃）を用い、実施形態４では擬似体液を用いていた。これらの溶液は安定な過飽和溶液であり、溶液調製完了後から少なくとも８日間は、リン酸カルシウムを溶液中で自発析出しない。これらの過飽和溶液中で、リン酸カルシウム微粒子を蒸着または析出させた部分では膜厚が増加して厚さ数ミクロンの水酸アパタイト膜が形成される。一方、リン酸カルシウム微粒子が付着していない部分にはアパタイト膜が形成しない。この様にして、安定リン酸カルシウム過飽和溶液を用いた場合には、リン酸カルシウム微粒子が付着した部分のみ選択的に十分な膜厚のアパタイト膜が形成される。

第三工程で用いるリン酸カルシウム過飽和溶液として、安定過飽和溶液に替えて、溶液調製後７日以内に自発的核形成によってリン酸カルシウムを析出する不安定過飽和溶液を用いることもできる。

本実施形態では、不安定過飽和溶液を用いる場合について説明する。この過飽和溶液は、カルシウムイオン、リン酸イオン、炭酸イオンをそれぞれ含む医療用輸液を適当な容量比で混合することで調製される。不安定リン酸カルシウム過飽和溶液に浸漬した場合には、第一工程を施していない未処理表面（超短パルスレーザーで凹凸を作製していない鏡面研磨表面）や、第一工程で表面凹凸は作製されているものの次の第二工程を施していない（リン酸カルシウム微粒子が付着していない）表面にも、過飽和溶液中における均一核生成により生じたリン酸カルシウムの球状粒子が沈殿・堆積していく。ただし、凹凸構造を有さない未処理のジルコニアの表面は疎水的であって、リン酸カルシウム沈殿粒子との結合力は弱い。未処理のジルコニアの表面へのリン酸カルシウム形成を防ぐ場合は、未処理面へのマスキングなどによって、未処理面と不安定過飽和溶液との接触を制限すれば良い。一方、第一工程の超短パルスレーザーによる凹凸作製によって、ジルコニア表面は親水化する（水に対する接触角が約８５°から３０°以下に減少）。また、第一工程の後、第二工程のリン酸カルシウム微粒子の蒸着・析出処理をさらに施すことによって、表面の凹凸構造を介して基材と強固に密着したリン酸カルシウムの超薄膜を形成できる。これらの表面処理（親水・粗面化、リン酸カルシウム超薄膜形成）によって、不安定リン酸カルシウム過飽和溶液系における沈殿粒子と基材との結合力を向上できる。

次に、不安定過飽和溶液への浸漬によって、第一工程においてレーザー加工された直後の凹凸表面に微粒子が析出する場合の反応について説明する。リン酸カルシウム過飽和溶液中にはもともと、サブナノサイズのリン酸カルシウムクラスターが存在する。不安定過飽和溶液中においては、溶液調製後７日以内に、溶液中の至るところで、これらのクラスターが自発的に集合して非晶質状態のリン酸カルシウム微粒子を核として形成する（均一核形成）。核形成したリン酸カルシウム微粒子は、溶液中のリン酸カルシウムクラスターやクラスター集合体、イオンを取り込みながら成長していき、サブミクロンサイズにまで成長すると、やがて下方に堆積していく。ここで、この不安定過飽和溶液中に、親水性の高い凹凸表面が存在すると、上記の均一核形成だけでなく、凹凸表面での不均一核形成も誘起される。具体的には、凹面の内部を含む全凹凸表面にリン酸カルシウムクラスターが付着・結合して同表面で不均一核形成を誘起する。凹凸表面で不均一核形成を誘起するためのエネルギーバリアが、均一核形成を誘起するためのエネルギーバリアよりも小さいためである。凹凸表面で核形成した多数のリン酸カルシウム微粒子は、溶液中のリン酸カルシウムクラスターやイオンを取り込みながら成長し、周囲の粒子と互いに連結していくことで、層状の膜を形成し、凹凸表面全体を被覆する。このようにして形成された膜は、凹凸構造を介して基材と強固に密着する。また、上方から堆積してきた粒子とも化学的に結合していく。

第一工程においてレーザー加工された直後の凹凸表面にリン酸カルシウム微粒子が析出する場合において、不安定過飽和溶液に替えて安定過飽和溶液を用いると、溶液中での均一核形成を抑制しつつ、凹凸表面での不均一核形成のみを誘起することができる。そのためには、安定過飽和溶液の過飽和度を、溶液中での均一核形成を誘起しない範囲内で、凹凸表面での不均一核形成を誘起するまで高めればよい。そのような過飽和度の調節は、溶液のカルシウムイオン、リン酸イオンなどの濃度、ｐＨ、および温度を調整することで可能である。

［実施形態６］
本実施形態では、実施形態１の第二工程として、パルスレーザーデポジッションに替えて過飽和液中レーザープロセスを実施する。第一の工程により超短パルスレーザーで表面の凹凸を作製した膝蓋骨コンポーネントを、ヒトの体液の１.５倍のカルシウムおよびリン酸イオン濃度を含む中性生理食塩水（ｐＨ＝７.４０、温度２５℃）中に設置し、周波数３０Ｈｚ、波長３５５ｎｍ、２００ｍＪ／ｐｕｌｓｅ／ｃｍ²のＮｄ：ＹＡＧパルスレーザー光を３０分照射する。こうして、表面凹凸を作製した膝蓋骨コンポーネント上にリン酸カルシウム膜を析出させる。その後、さらに第三工程を追加する際の形態は、実施形態１と同様である。

本実施形態の過飽和液中レーザープロセスにおいては、第一工程の超短パルスレーザー処理で作製された凹凸面によるレーザー光吸収によって、周囲が局所的に加温され、リン酸カルシウムの過飽和度の増大と物質移動速度の増加をもたらす。また、超短パルスレーザー処理でジルコニア表面が親水化されることで、リン酸カルシウムの核形成に有利な表面環境が形成されるだけでなく、凹部の内面深部にまで過飽和溶液が侵入・接触できるようになる。これらの効果によって、凹凸部の全表面に渡って、リン酸カルシウムが析出する。なお、第一工程を施していない未処理のジルコニア基材（超短パルスレーザーで凹凸表面を作製していない鏡面研磨基材）に対しては、たとえ第二工程の過飽和液中レーザープロセスを施しても、リン酸カルシウムは析出しない。これは、未処理基材のレーザー光吸収性が不十分であって局所加温効果が得られないことと、基材の表面親水性が不十分であってリン酸カルシウムの不均一核形成に不向きであることに起因する。なお、微粒子が凹部に析出して、凹部内面を含む凹凸表面にリン酸カルシウムが形成される過程は、実施形態５で説明した過程と同様である。

上記実施形態等で示した例は、発明を理解しやすくするために記載したものであり、この形態に限定されるものではない。

本発明は、例えば膝関節等の人工間接に最適なジルコニア主材料とし、かつジルコニア表面の骨との接合部分に限定して生体親和性のある水酸アパタイトを密着させ強固に人工関節と骨とを結合させる構造の人工関節の製造方法を実現するものであり、人工関節以外にも生体親和性を持って骨と結合させる必要がある人工骨やインプラント等にも適用が可能であるので、産業上有用である。

１ 膝蓋骨コンポーネント
２ 超短パルスレーザー
３ 超短パルス照射跡
４ 固体水酸アパタイト
５ アブレーション水酸アパタイト微粒子群
６ アブレーション用レーザー
７ 微粒子遮蔽用マスク
８ リン酸カルシウム過飽和溶液
９ アニーリング用レーザー
１０ アニーリング位置

Claims (11)

1. 正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングする、医療機器材料の製造方法であって、前記特定部位に、１０ｐｓ以下のパルス幅をもつ超短パルスレーザーを同一点に連続照射を行った後移動を行うことにより、表面にサブμｍの周期の周期構造の凹凸を形成する第一工程と、前記特定部位に前記凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を蒸着または析出させる第二工程とを含むことを特徴とする医療機器材料の製造方法。
2. 請求項１記載の前記第一工程および前記第二工程に加えて、前記特定部位に前記リン酸カルシウム微粒子が付着した、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料を、リン酸カルシウム過飽和溶液に接触させる第三工程を、含むことを特徴とする医療機器材料の製造方法。
3. 前記第二工程における蒸着は、パルスレーザーを用いたレーザーアブレーションによりリン酸カルシウム微粒子を蒸着させることであることを特徴とする請求項１記載の医療機器材料の製造方法。
4. 前記第二工程でさらに雰囲気ガスを使用して正方晶ジルコニアの相転移を抑制することを特徴とした請求項３記載の医療機器材料の製造方法。
5. 前記第二工程における析出は、前記特定部位をカルシウムイオンを含有する液とリン酸イオンを含有する液に洗浄と乾燥をはさんで交互に接触させてリン酸カルシウムを析出させることであることを特徴とする請求項１記載の医療機器材料の製造方法。
6. 前記リン酸カルシウムが組織伝導性リン酸カルシウムであることを特徴とする請求項１記載の医療機器材料の製造方法。
7. 正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングする、医療機器材料の製造方法であって、前記特定部位に、１０ｐｓ以下のパルス幅をもつ超短パルスレーザーを同一点に連続照射を行った後移動を行うことにより、表面にサブμｍの周期の周期構造の凹凸を形成する第一工程と、前記特定部位をリン酸カルシウム過飽和溶液に接触させて前記凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を析出させる工程とを含むことを特徴とする医療機器材料の製造方法。
8. 正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングする、医療機器材料の製造方法であって、前記特定部位に、１０ｐｓ以下のパルス幅をもつ超短パルスレーザーを同一点に連続照射を行った後移動を行うことにより、表面にサブμｍの周期の周期構造の凹凸を形成する第一工程と、前記特定部位をリン酸カルシウム過飽和溶液に接触させた状態で、前記特定部位にパルスレーザー光を照射して、前記凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子を析出させる工程とを含むことを特徴とする医療機器材料の製造方法。
9. 正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位にリン酸カルシウムでコーティングしてなる医療機器材料であって、前記特定部位の表面に形成された周期構造の凹凸のサブμｍの周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子の付着層を備えることを特徴とする医療機器材料。
10. 前記リン酸カルシウム微粒子の付着層の上に、リン酸カルシウム層を備えることを特徴とする請求項９記載の医療機器材料。
11. 前記リン酸カルシウムが、線維芽細胞増殖因子−２を担持していることを特徴とする請求項９または１０に記載の医療機器材料。
    

Images