JP6476528B2 - 生物学的生成物の連続プロセス法 - Google Patents
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Description
本願は、2010年12月6日に出願された米国特許仮出願第61/420,066号の便益を主張し、この内容は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
(a)前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分を含み、前記生物学的生成物から分離することが望ましい生物学的生成物含有溶液の1つまたは複数の成分を含む少なくとも1つの画分を含む2つ以上の画分に溶液を分離することができる第1の単位操作へ生物学的生成物含有溶液を連続移動する工程(前記第1の単位操作は少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有し、前記少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口間の流体は連続して流れることを可能にすることが企図される);
(b)前記第1の単位操作の少なくとも1つの出口からの流出物を前記第1の単位操作の少なくとも1つの出口からの流出物注入用の少なくとも1つの入口を有する第2の単位操作へ連続移動する工程(前記第1の単位操作からの前記流れは前記生物学的生成物を含み、前記第2の単位操作は、前記少なくとも1つの入口から注入された生成物を、前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分および前記生物学的生成物から除去することが望ましい前記少なくとも1つの入口から注入された生成物の1つまたは複数の成分を含む少なくとも1つの画分を含む2つ以上の画分に分離することができ、
前記第2の単位操作はさらに、少なくとも1つの出口を有し、前記少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口間の連続流を可能にすることが企図され、前記第2の単位操作のスループットは前記第1の単位操作から注入された流出流と等しい)、ならびに
(c)前記生物学的生成物を含む流体画分を回収する工程
を含む生物学的生成物の産生プロセスに関する。
(a)生物反応器内の生物学的生成物を含む馴化培地を産生する工程;
(b)馴化培地から細胞および細胞残屑を連続除去して、生物学的生成物を含む精製溶液を産生する工程;
(c)(1)前記生物学的生成物と錯体を形成できるアフィニティーリガンドと前記生成物溶液とを接触させる工程および(2)前記接触工程において形成されたアフィニティーリガンドと前記生物学的生成物の錯体を分離して、精製した生物学的生成物溶液を産生する工程;
(d)(1)インキュベーション容器内で精製した生物学的生成物溶液の少なくとも一部を回収する工程(2)精製した生物学的生成物溶液pHを、溶液に含まれる任意のウイルスを不活性化するpH算出値に調節する工程、および(3)精製した生物学的生成物溶液pHを再調節してウイルス不活性化した生物学的生成物溶液を産生する工程、を含む低pHインキュベーションプロセスを含む第2の単位操作へ精製した生物学的生成物溶液を連続移動する工程;
(e)アニオン交換クロマトグラフィープロセスを含む一連の追加後処理プロセス工程の少なくとも1つへウイルス不活性化した生物学的生成物溶液を連続移動する工程;
(f)ナノ濾過プロセスを含む第6の単位操作へ後処理プロセスの生成物を連続移動する工程、ならびに
(g)0.2μmフィルターを介するマイクロ濾過を含む第7の単位操作へナノ濾過プロセスの生成物を連続移動して安定した精製生物学的生成物を産生する工程
を含む連続プロセスシステムにおける生物学的生成物の製造法に関する。
(a)生物学的生成物溶液を第1のインキュベーション容器内へ連続移動する工程;
(b)溶液条件を第1の容器内の所望のインキュベーション条件を達成するように調節する工程;
(c)第1の容器の中身を、所望の滞留時間、集合的な容量で第2の容器あるいは、一連の容器または一定の長さの管内へ連続移動する工程;
(d)第2の容器の中身を第3の容器内へ連続移動する工程;ならびに
(e)溶液条件を後続または次単位操作の所望の条件に調節する工程
を含む。
(a)生物学的生成物溶液を一連のインキュベーション容器内へ連続移動する工程(各容器の容量は、所望の耐性時間の流速以下である);
(b)前記容器の入口への流れを中断して、溶液を混合して均一化することを確実にしつつ溶液条件を前記容器内の所望のインキュベーション溶液条件に調節する工程;
(c)各容器を所望のインキュベーション時間保持する工程;
(d)溶液を混合して均一化することを確実にしつつ、各容器内の溶液条件を次単位操作における所望のプロセス条件に再調節する工程、ならびに
(e)インキュベートした生物学的生成物溶液を各容器から次単位操作へ移動する工程を含む。
(a)前記弁マニホールドを横断し、入口端と出口端、分岐入口を前記中央路と接続するプライミング路、および分岐出口を前記中央路と接続するバイパス路(各路は、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、中央路入口は前処理単位操作からのスループット注入に適しており、プライミング路入口はプライミング路および中央路装填用の流体注入に適している)、ならびに
(b)少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する少なくとも1つのサージ容器(前記弁マニホールドの中央路出口に接続されている前記サージ容器入口、および前記少なくとも1つのサージ容器は、前記弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有する)
を含む。
(a)前記弁モジュールを横断し、入口端と出口端、分岐入口を中央路と接続するプライミング路、分岐入口を中央路と接続するサージ容器入口路、分岐出口を中央路と接続するサージ容器出口路、および分岐出口を中央路と接続するバイパス路を有する中央路を含む少なくとも5つの流体伝送路を提供する弁モジュール(5つの通路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、中央路入口は前処理単位操作からのスループット注入に適しており、前記プライミング路入口は前記プライミング路および前記中央路装填用の流体注入に適している);
(b)少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する少なくとも1つのサージ容器(該サージ容器入口は弁マニホールドのサージ容器出口路に接続されており、サージ容器出口は弁マニホールドのサージ容器入口路に接続されており、前記少なくとも1つのサージ容器は弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有する)
を含む。少なくとも1つのサージ容器は、周囲環境と前記容器内側をつなぐ排気口をさらに含み得る。1つの実施形態では、フィルターは排気口と周囲環境の間に設置され、排気口は前記出口の開閉弁をさらに含む。別の実施形態では、弁マニホールドのサージ容器出口とサージ容器入口路間の接続は、接続に沿って流体の流れを調節するポンプを備えている。
(a)以下を含む第1の単位操作を実行するための第1の装置:
(1)複数の弁モジュール(各モジュールはモジュールを横断する中央路、および中央路を弁モジュールの外側と接続する複数の分枝路を有し、各路は、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、中央路弁は中央路の入口端を中央路出口端から分離し、少なくとも2つの分枝路接続は弁モジュールへの入口を中央路弁の入口側の中央路と分離し、少なくとも2つの分枝路は中央路弁の出口側の中央路から伸びて弁モジュールから流出物を分離する);
(2)複数の溶液導管(各導管は接続し、各弁モジュールの分枝路を分離している)、および
(3)複数のクロマトグラフィーカラム(各カラムは入口と出口を有し、前記カラム入口は弁モジュール中央路の入口端に接続されており、カラム出口は複数カラムが介在弁モジュールを介して連結するように異なる弁モジュール中央路出口端に接続され、前記最終カラム出口は連続介在弁モジュールを介して一連の第1のカラムの入口に接続している);
(b)以下を含む第2の単位操作を実行するための第2の装置:
(1)1つまたは複数のインキュベーション容器(それぞれが少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有し、1つまたは複数のインキュベーション容器は総合して少なくとも前記第1の単位操作の流出保持能を有する);
(2)入口と出口を含む弁モジュール(入口路は弁モジュール入口に接続されており、1つまたは複数の入口分枝路は入口路と接続し、各入口分枝路は前記入口路から伸びて、1つまたは複数のインキュベーション容器の1つの入口に接続し、各入口分枝路は、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、弁モジュールはさらに弁モジュール出口に続く出口路を含み、1つまたは複数の分枝路出口は出口路と接続し、各分枝路出口は出口路から伸びて1つまたは複数のインキュベーション容器の1つの出口に接続し、各分枝路出口は、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有する)、ならびに
(c)前記第1の装置の出口を第2の装置の入口に接続する第3の装置であり、第3の装置は以下を含む:
(1)弁マニホールドを横断し、入口端と出口端、分岐入口を中央路と接続するプライミング路、分岐入口を中央路と接続するサージ容器入口路、分岐出口を中央路と接続するサージ容器出口路、および分岐出口を中央路と接続するバイパス路を有する中央路を含む少なくとも5つの流体伝送路を提供する弁モジュール(5つの通路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、中央路入口は前記第1の単位操作装置の複数の弁モジュールのそれぞれの分枝路出口に接続されており、プライミング路入口はプライミング路および中央路装填用の流体注入に適している)、
(2)少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する少なくとも1つのサージ容器(該サージ容器入口は弁モジュールのサージ容器出口路に接続されており、サージ容器出口は弁モジュールのサージ容器入口路に接続されており、少なくとも1つのサージ容器は第1の単位操作装置の流出保持能を有し、弁モジュールの前記中央路出口は第2の単位操作を実行するための装置の弁モジュールの入口に接続されている)
を含む連続プロセスシステムに関する。
表記は、十分な一連の弁
が弁マニホールド(40)に存在して、入口(54)を貫通した流れを独立して任意の保持/インキュベーション容器に、および独立して、任意の容器から単位操作由来の出口(55)に誘導することを表す。図11に容器52への流れを示し、容器50から出口54への独立した流れを示す。点線は使用しないライン(流路)を表す。
によって流れを調節した連結した保持/インキュベーション容器(50)の代替計画を示す。図12の実施形態は、連結した容器(50)間の流れは弁マニホールド(40)によって調節されることを例証する。図13の実施形態は、スループットが一連の3つの保持/インキュベーション容器(50)を通って全3つの容器(50)を通過する前に出口(55)へ流れを切り替える選択肢なしに流れが連続的に生じるスキームを例証する。
によって流れを調節した連結した保持/インキュベーション容器(50)の代替計画を示す。図12の実施形態は、連結した容器(50)間の流れは弁マニホールド(40)によって調節されることを例証する。図13の実施形態は、スループットが一連の3つの保持/インキュベーション容器(50)を通って全3つの容器(50)を通過する前に出口(55)へ流れを切り替える選択肢なしに流れが連続的に生じるスキームを例証する。
生物医薬品製造プロセス内への使い捨て(または単回使用技術)の導入は、標準的な再利用可能な技術からの重要なシフトを構成する。使い捨て技術の利用は、資本投資を削減し、開発を加速し、産生装置の再使用による汚染を抑える業界全体の必要性に促進される。小規模における使い捨て技術の採用、臨床的製造適応は、遂行の相対的容易性ならびに資本および時間節約の有意な便益の両方のおかげで比較的迅速である。上記のように、十分に大型の使い捨て精製装置の利用可能性がないことによって、使い捨て技術を用いてより大規模プロセスを遂行する「ボトルネック」が存在する。
生物学的生成物の製造プロセスにおける単位操作は、連続多カラムまたは多段操作によって便益を提供することができる。これは、バッチ操作を連続逆流疑似移動床(SMB)クロマトグラフィーに代えることによって捕獲クロマトグラフィー工程に示されている。バッチ操作において、捕獲クロマトグラフィー操作(タンパク質Aアフィニティークロマトグラフィーを用いたIgG標的のタンパク質A捕獲等)の数工程を連続実施する:生物反応器から精製した馴化培地は、捕獲クロマトグラフィーカラム、続いて洗浄、溶出、清浄(再生)、および並列工程に適用し、次工程開始前に各工程を完了する。SMB多カラムシステムに複数カラムを使用し、複数工程を異なるカラム上で同時に実行する。連続流を利用し、多カラムシステムは除去されるカラム能を可能にし、したがって、(バッチ捕獲クロマトグラフィーによって生物反応器供給に適合するようにカラムサイズを拡大する代わりに)小径カラムを用いて大型生物反応器容量をプロセス化させる。かかるSMB多カラムシステムの操作を図10A〜10Eに例証する。
によって表した十分な弁および接続を提供する弁モジュール(34)を介してプロセスに接続されている。したがって、このシステムは、前処理単位操作(31)と後処理単位操作(32)間の任意選択的な中間単位操作としてサージ容器(7)を処理する。図において、[UO]nは、反復弁モジュール(33)によって調節した、前処理に位置する入口と出口を有する複数のn単位操作を表す。好ましくは、例証した反復弁モジュール(すなわち、33、34、35)は同一モジュールとなり、これは単位操作間の接続および流路を標準化し、プロセスプログラミングを簡略化し、容易に交換可能な単位操作の流れを調節する成分を提供する。
を有するマスター弁マニホールド(40)が一連の単位操作(UO)全体、サージ容器(7)、およびバイパス回収タンクもしくは容器(21)を相互接続する、本発明による連続プロセスの代替実施形態を図解的に例証する。
任意の生物学的生成物の製造プロセスにおける初回単位操作の1つは捕獲工程であり、これは典型的には製造プロセスの主要回収工程に続く。上記のように、捕獲単位操作は、一般的にアフィニティークロマトグラフィープロセスであるが、標的生物学的生成物によって、他の任意の適切な分離技術(疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)、イオン交換クロマトグラフィー等)を有利に使用することもできる。アフィニティー捕獲および溶出は、カラム負荷(すなわち、標的を含む供給ストリームと共に)、洗浄、および溶出を含む連続工程を必要とし、カラムを交換せずにシステムが反復循環を施行できるように溶出後にクロマトグラフィー溶剤の清浄(再生)および平衡がしばしば所望される。
上述のように、一連の単位操作を含む生物医薬品の製造プロセス設計において、早期工程は一般的に捕獲クロマトグラフィー工程である。図2Aに例証する抗体産生プロセスにおいて、タンパク質A捕獲クロマトグラフィー工程は生物反応器から抗体の主要回収直後に進む。多くの捕獲クロマトグラフィー操作において、特にタンパク質Aアフィニティークロマトグラフィーにおいて、アフィニティー捕獲溶剤からの溶出は、クロマトグラフィーカラムを通過する緩衝液pHを低下させることによって行う。タンパク質A/抗体錯体は、低pH、例えば、約pH3.0〜pH3.5で解離する。したがって、タンパク質Aカラムからの溶出液は低pH溶液である。抗体生成物は、存在する場合、低pHで30分間(±5分間)超、著しい分解を被る;他方、低pHインキュベーションは、溶液に存在し得る非常に良好なウイルス不活性化法である。抗体生成物において医薬品としての使用が意図されている場合、ウイルス不活性化は、製造プロセス全体における必須工程であり、捕獲クロマトグラフィー工程が抗体生成物を含む低pH溶出液に至る場合、低pHウイルス不活性化のために設計される単位操作に溶出液を直接移動することが連続プロセスにおいて有利であろう。
によって表した一連の弁を備えている。図11に例証する単位操作の目的は、生成物溶液を溶液中であり得るウイルス不活性化に適したpHでインキュベートさせることである。例えば、抗体生成物溶液において、事前に選択したpH3.5未満に制御したpH(例えば、±0.2pH単位)での30分間±5分間のインキュベーションによって、公認標準に準じて生ウイルスレベルは低下し、抗体生成物の分解または変性が許容される。ウイルス不活性化工程は、典型的には生ウイルスが対数値3以上低下、すなわち、少なくとも10,000倍低下するように設計される。
1.タンパク質Aからの溶出液pH範囲はpH3.5〜pH4.5である。プールを回収してプロセス化後(例えば、低pHインキュベーション期間と同期間のタンパク質A期間からの溶出ピーク)、pHを酸滴定によって、保持/インキュベーション容器内で低pHウイルス不活性化条件(例えば、pH3.3)に調節する;
2.酸滴定は、穏やかに混合してpHを連続モニタリングしながら、低pHウイルス不活性化が達成されるpH設定点まで希釈酸(例えば、1M HCl)を追加することによって行う;
3.適切なpHに達した後、容器内の生成物溶液含量を必要な不活性化時間(例えば、30分間)保持する;
4.必要なインキュベーション時間後(好ましくは別の(後処理)保持容器への移動後)、別のpH調節工程を使用して、不活性化した溶液のpHを次単位操作への移動に適したpH(例えば、pH5.0)まで上昇させる(カチオン交換クロマトグラフィーカラム上に負荷する等)(例えば、図2A、13項を参照されたい);
5.生成物溶液を次単位操作へ移動後、保持容器(1つまたは複数)を清浄およびすすぎ洗いして別のタンパク質A溶出液プールを負荷することもでき、容器(1つまたは複数)を廃棄して新規容器をシステムに接続して次のタンパク質A溶出液プールを注入し、それらを低pH不活性化工程を介して運ぶこともできる。
製造プロセス全体の単位操作が連続形態で実行できるよう効果的につなぐため、操作の各段階の性能の定量分析が必要であることが理解され得る。生成物の収率および純度の分析法を開発して実行しなければならない。かかる方法は、プロセスを介して生成物純度を評価するSDS−PAGE(除去、非除去)法、精製プロセスによって宿主細胞タンパク質のクリアランスを評価する宿主細胞タンパク質ELISA、生成物の濃度および収率を決定するHPLCまたは吸光度法を含み得る。
(式中、Apは必要な生成物量である;Cpは供給中の生成物濃度である;およびYは、全プロセス収率である)。細胞培養上清中の抗体生成物の初回力価が1g/Lである場合、精製プロセスの全プロセス収率は60%であり、達成する最小供給流速は3日間であり、100g生産目標は39mL/分である。システムが生産目標を楽に達成するように稼働できることを確実にするため、対象CPTプロセス供給流速は、最小流速より少なくとも10%高い値、すなわち約45mL/分に設定する。
(式中、ψ供給およびψ床はそれぞれ液相および固相の流速であり(床の場合、ψ床は疑似輸送速度である)、Q静的は溶剤の結合力であり、C供給は供給濃度である)。
(式中、koLはシステムの全質量移動係数であり、Vはカラム容量であり、aはカラム容量で割った粒子の表面積と等しい比表面積である。NTUはシステムおよび特徴的な質量移動時間における滞留時間比である)。
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[1] (a)前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分を含み、前記生物学的生成物から分離することが望ましい生物学的生成物含有溶液の1つまたは複数の成分を含む少なくとも1つの画分を含む2つ以上の画分に溶液を分離することができる第1の単位操作へ生物学的生成物含有溶液を連続移動する工程(前記第1の単位操作は少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有し、前記少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口間の流体は連続して流れることを可能にすることが企図される);
(b)前記第1の単位操作の少なくとも1つの出口からの流出物を前記第1の単位操作の少なくとも1つの出口からの流出物注入用の少なくとも1つの入口を有する第2の単位操作へ連続移動する工程(前記第1の単位操作からの前記流れは前記生物学的生成物を含み、前記第2の単位操作は、前記少なくとも1つの入口から注入された生成物を、前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分および前記生物学的生成物から除去することが望ましい前記少なくとも1つの入口から注入された生成物の1つまたは複数の成分を含む少なくとも1つの画分を含む2つ以上の画分に分離することができ、
前記第2の単位操作はさらに、少なくとも1つの出口を有し、前記少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口間の連続流を可能にすることが企図され、前記第2の単位操作のスループットは前記第1の単位操作から注入された流出流と等しい);
(c)前記生物学的生成物を含む溶液を回収する工程
を含む生物学的生成物の産生プロセス。
[2] 各移動工程において独立して、移動工程が前単位操作からの流れを中間保存容器に誘導することを含み、前記容器は1つの全ロットプロセス中に前単位操作から注入された容量と当量または半分未満の保持能を有する、[1]によるプロセス。
[3] (a)生物反応器内の生物学的生成物を含む馴化培地を産生する工程;
(b)前記馴化培地から細胞および細胞残屑を連続除去して、前記生物学的生成物を含む精製溶液を産生する工程;
(c)(1)前記生物学的生成物と錯体を形成できるアフィニティーリガンドと前記生成物溶液とを接触させる工程および(2)前記接触工程において形成された前記アフィニティーリガンドと前記生物学的生成物の錯体を分離して、精製した生物学的生成物溶液を産生する工程;
(d)(1)インキュベーション容器内で前記精製した生物学的生成物溶液の少なくとも一部を回収する工程(2)前記精製した生物学的生成物溶液pHを、前記溶液に含まれる任意のウイルスを不活性化するpH算出値に調節する工程、および(3)前記精製した生物学的生成物溶液pHを再調節してウイルス不活性化した生物学的生成物溶液を産生する工程、を含む低pHインキュベーションプロセスを含む第2の単位操作へ精製した生物学的生成物溶液を連続移動する工程;
(e)アニオン交換クロマトグラフィー、カチオン交換クロマトグラフィー、ナノ濾過、限外濾過/ダイアフィルトレーション、マイクロ濾過、またはそれらの任意の順の組み合わせから選択されるプロセスを含む追加単位操作の少なくとも1つへ前記ウイルス不活性化した生物学的生成物溶液を連続移動する工程
(f)前記生物学的生成物を含む溶液を回収する工程
を含む連続プロセスシステムにおける生物学的生成物の製造法。
[4] 前記工程(b)における細胞および細胞残屑の除去が遠心分離を含む、[3]による方法。
[5] 前記第1の単位操作が、疑似移動床アフィニティークロマトグラフィープロセスである、[3]による方法。
[6] 所定期間、
(a)生物学的生成物溶液を第1のインキュベーション容器内へ連続移動する工程;
(b)溶液条件を前記第1の容器内の所望のインキュベーション条件に調節する工程;
(c)生物学的生成物溶液を前記第1の容器から少なくとも1つの保持容器内へ連続移動し、前記少なくとも1つの保持容器内に溶液を保持する工程;
(d)生物学的生成物溶液を保持容器から再調節容器内へ連続移動する工程;
(e)前記再調節容器内の溶液条件を生物学的生成物溶液の所望のポストインキュベーション条件に調節する工程;
前記少なくとも1つの保持容器内の生物学的生成物溶液の滞留時間、さらに前記第1の容器から前記少なくとも1つの保持容器への移動時間、さらに前記少なくとも1つの保持容器から前記再調節容器への移動時間を、前記所定期間に適合するように制御して、前記インキュベーション条件が前記ポストインキュベーション条件と異なる、
を含む所望の溶液条件で溶液をインキュベートする方法。
[7] (a)(各容器容量)≦(流速)×(所望の耐性時間)となるように生物学的生成物溶液を一連のインキュベーション容器内へ連続移動する工程、
(b)各容器の装填後、該容器への移動を中断して溶液条件を前記容器内の所望のインキュベーション条件に調節する工程、
(c)工程(b)における所望のインキュベーション条件の達成後、制御したインキュベーション期間、容器を保持する工程、
(d)工程(c)における前記インキュベーション期間後、前記インキュベーション条件と異なる所望のポストインキュベーション条件に該容器内の溶液条件を再調節する工程、および
(e)所望のポストインキュベーション条件の達成後、前記一連のインキュベーション容器から生物学的生成物溶液を連続移動する工程、
を含む所望の溶液条件で制御期間および所望の耐性時間窓内に生物学的生成物溶液をインキュベートする方法。
[8] 1つまたは複数の前記容器が前記容器内の溶液の均一性を確認するための混合手段をさらに含む、[6]または[7]による方法。
[9] 前記混合手段がロッキングテーブルである、[8]による方法。
[10] 1つまたは複数の前記容器がさらに周囲環境と前記容器内側をつなぐ排気口を含む、[6]または[7]の方法。
[11] フィルターが前記排気口と周囲環境の間に設置され、前記排気口は前記出口の開閉弁をさらに含む、[10]の方法。
[12] (a)前記弁マニホールドを横断し、入口端と出口端、分岐入口を前記中央路と接続するプライミング路、および分岐出口を前記中央路と接続するバイパス路を有する中央路を含む少なくとも3つの流体伝送路を提供する弁マニホールド(前記通路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、前記中央路入口は前処理単位操作からのスループット注入に適しており、前記プライミング路入口は前記プライミング路および前記中央路装填用の流体注入に適している)、
(b)少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する少なくとも1つのサージ容器(前記弁マニホールドの中央路出口に接続されている前記サージ容器入口、および前記少なくとも1つのサージ容器は、前記弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有する)
を含む連続プロセスにおける製造プロセスの2つ以上の単位操作を接続する装置。
[13] 前記サージ容器がさらに周囲環境と前記容器内側をつなぐ排気口を含む、[12]の装置。
[14] フィルターが前記排気口と周囲環境の間に設置され、前記排気口は前記出口の開閉弁をさらに含む、[13]の装置。
[15] サージ容器出口がポンプに接続されている、[14]の装置。
[16] 前記バイパス路出口が前記弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有するバイパス回収容器に接続されている、[12]乃至[15]の任意の装置。
[17] (a)前記弁マニホールドを横断し、入口端と出口端、分岐入口を前記中央路と接続するプライミング路、分岐入口を前記中央路と接続するサージ容器入口路、分岐出口を前記中央路と接続するサージ容器出口路、および分岐出口を前記中央路と接続するバイパス路を有する中央路を含む少なくとも5つの流体伝送路を提供する弁マニホールド(前記5つの通路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、前記中央路入口は前処理単位操作からのスループット注入に適しており、前記プライミング路入口は前記プライミング路および前記中央路装填用の流体注入に適している)、 (b)少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する少なくとも1つのサージ容器(該サージ容器入口は前記弁マニホールドのサージ容器出口路に接続されており、サージ容器出口は前記弁マニホールドのサージ容器入口路に接続されており、前記少なくとも1つのサージ容器は前記弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有する)
を含む連続プロセスにおける製造プロセスの2つ以上の単位操作を接続する装置。
[18] 前記少なくとも1つのサージ容器がさらに周囲環境と前記容器内側をつなぐ排気口を含む、[17]の装置。
[19] フィルターが前記排気口と周囲環境の間に設置され、前記排気口は前記出口の開閉弁をさらに含む、[18]の装置。
[20] 前記弁マニホールドの前記サージ容器出口とサージ容器入口路間の接続が、前記接続に沿って流体の流れを調節するポンプを備えている、[19]の装置。
[21] 前記バイパス路出口が前記弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有するバイパス回収容器に接続されている、[17]乃至[20]の任意の装置。
[22] (a)以下を含む第1の単位操作を実行するための第1の装置:
(1)複数の弁モジュール(各モジュールはモジュールを横断する中央路、および中央路を弁モジュールの外側と接続する複数の分枝路を有し、前記通路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、前記中央路弁は前記中央路の入口端を前記中央路出口端から分離し、少なくとも2つの分枝路接続は弁モジュールへの入口を中央路弁の入口側の中央路と分離し、少なくとも2つの分枝路は中央路弁の出口側の中央路から伸びて弁モジュールから流出物を分離する);
(2)複数の溶液導管(各導管は接続し、各弁モジュールの分枝路を分離している)、および
(3)複数のクロマトグラフィーカラム(各カラムは入口と出口を有し、前記カラム入口は弁モジュール中央路の入口端に接続されており、前記カラム出口は、前記複数カラムが介在弁モジュールを介して連結するように異なる弁モジュール中央路出口端に接続され、最終カラム出口は連続介在弁モジュールを介して一連の第1のカラムの入口に接続している);
(b)以下を含む第2の単位操作を実行するための第2の装置:
(1)1つまたは複数のインキュベーション容器(それぞれが少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有し、前記1つまたは複数のインキュベーション容器は統合して少なくとも前記第1の単位操作の流出保持能を有する);
(2)入口と出口を含む弁モジュール(入口路は前記弁モジュール入口に接続されており、1つまたは複数の入口分枝路は前記入口路と接続し、各入口分枝路は前記入口路から伸びて、前記1つまたは複数のインキュベーション容器の1つの入口に接続し、前記入口分枝路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、弁モジュールはさらに弁モジュール出口に続く出口路を含み、1つまたは複数の分枝路出口は前記出口路と接続し、各分枝路出口は前記出口路から伸びて前記1つまたは複数のインキュベーション容器の1つの出口に接続し、前記分枝路出口はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有する)、ならびに
(c)前記第1の装置の出口を前記第2の装置の入口に接続する第3の装置であり、前記第3の装置は以下を含む:
(1)前記弁モジュールを横断し、入口端と出口端、分岐入口を前記中央路と接続するプライミング路、分岐入口を前記中央路と接続するサージ容器入口路、分岐出口を前記中央路と接続するサージ容器出口路、および分岐出口を前記中央路と接続するバイパス路を有する中央路を含む少なくとも5つの流体伝送路を提供する弁モジュール(前記5つの通路はそれぞれ、通路を独立して開閉する独立して操作可能な弁の少なくとも1つを有し、前記中央路入口は前記第1の単位操作装置の前記複数の弁モジュールの分枝路出口にそれぞれ接続されており、前記プライミング路入口は前記プライミング路および前記中央路装填用の流体注入に適している)、
(2)少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有する少なくとも1つのサージ容器(該サージ容器入口は前記弁モジュールのサージ容器出口路に接続されており、サージ容器出口は前記弁モジュールのサージ容器入口路に接続されており、前記少なくとも1つのサージ容器は前記第1の単位操作装置の流出保持能を有し、前記弁モジュールの前記中央路出口は前記第2の単位操作を実行するための前記装置の弁モジュールの入口に接続されている)
を含む連続プロセスシステム。
[23] 前記少なくとも1つのサージ容器ならびに/または前記1つもしくは複数のインキュベーション容器がさらに周囲環境と前記容器内側をつなぐ排気口を含む、[22]のシステム。
[24] フィルターが前記排気口と周囲環境の間に設置され、前記排気口は前記出口の開閉弁をさらに含む、[23]のシステム。
[25] 前記弁マニホールドの前記サージ容器出口とサージ容器入口路間の接続が、前記接続に沿って流体の流れを調節するポンプを備えている、[24]のシステム。
[26] 前記バイパス路出口が前記弁マニホールド中央路入口に接続されている単位操作のスループット保持能を有するバイパス回収容器に接続されている、[22]乃至[25]の任意のシステム。
[27] 前記第1の単位操作を実行するための前記装置の複数の弁モジュールがマスター弁マニホールドに組み込まれている、[22]のシステム。
[28] 前記1つまたは複数のインキュベーション容器が、容器の中身の混合手段を備えている、[27]のシステム。
[29] 前記手段がロッカーテーブルである、[28]のシステム。
[30] 任意の前記容器が単回使用容器である、[22]のシステム。
Claims (9)
- 生物学的生成物の産生プロセスであって、
(a)前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分、及び、前記生物学的生成物から分離することが望ましい生物学的生成物含有溶液の1つまたは複数の成分を含む少なくとも1つの画分を含む、2つ以上の画分に溶液を分離することができる第1の単位操作へ生物学的生成物含有溶液を連続移動する工程であって、
前記第1の単位操作は少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口を有し、前記少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口間の流体は連続して流れることを可能にすることが企図され、
前記第1の単位操作は、捕獲クロマトグラフィーを含む、工程;
(b)前記第1の単位操作の少なくとも1つの出口からの流出流を前記第1の単位操作の少なくとも1つの出口からの流出流注入用の少なくとも1つの入口を有する第2の単位操作へ連続移動する工程であって、
前記第1の単位操作からの前記流出流は前記生物学的生成物を含み、
前記第2の単位操作は、ウイルス不活性化プロセスを含み、
前記第2の単位操作は、前記少なくとも1つの入口から注入された生成物を、前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分、及び、前記生物学的生成物から除去することが望ましい前記少なくとも1つの入口から注入された生成物の1つまたは複数の成分を含む少なくとも1つの画分を含む、2つ以上の画分に分離することができ、
前記ウイルス不活性化プロセスは、前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分を、容器内にて混合しながらpH3.5未満に制御したpHでインキュベーションし、前記混合した生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分を別の容器へ通過させ、その後前記別の容器中で混合しながらpHを上昇させることを含み、
前記第2の単位操作はさらに、少なくとも1つの出口を有し、前記少なくとも1つの入口と少なくとも1つの出口間の連続流を可能にすることが企図され、
前記連続流は前記第2の単位操作のスループットを提供し、
前記第2の単位操作のスループットは前記第1の単位操作から注入された流出流と等しく;
前記プロセスの少なくとも一部について前記第2の単位操作は前記第1の単位操作と同時に実行され、
各生物学的生成物を含む溶液の連続移動及び流出流の連続移動は独立して、前単位操作からの流れを中間保存容器に誘導することを含み、前記中間保存容器は1つの全ロットプロセス中に前単位操作から注入された容量の半分未満の保持能を有する、工程
(c)前記生物学的生成物を含む溶液を回収する工程
を含むプロセス。 - ウイルス不活性化生物学的生成物溶液を産生することを含み、
さらに、前記ウイルス不活性化生物学的生成物溶液を、ナノ濾過、限外濾過/ダイアフィルトレーション、マイクロ濾過、又はそれらの任意の順の組み合わせから選択されるプロセスを含む少なくとも1つの追加単位操作に連続移動することを含み、
前記生物学的生成物を含む溶液を回収することを含む、
請求項1に記載のプロセス。 - 前記第1の単位操作が、疑似移動床アフィニティークロマトグラフィープロセスである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記捕獲クロマトグラフィーがタンパク質Aアフィニティークロマトグラフィーを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記生物学的生成物を含む少なくとも1つの画分を、制御したpHで、25分間〜35分間インキュベーションすることを含む、請求項4に記載のプロセス。
- pHを上昇させることが、pHを5.0まで上昇させることを含む、請求項4又は5に記載のプロセス。
- 前記生物学的生成物が抗体を含む、請求項4に記載のプロセス。
- さらに、前記生物学的生成物をカチオン交換クロマトグラフィーに負荷することを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記中間保存容器が滅菌等級マイクロフィルター付き出口を含み、前記プロセスが前記滅菌等級マイクロフィルターを通じて前記中間保存容器から排気することを含む、請求項1に記載のプロセス。
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