JP6469000B2 - アミロイドの沈着を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年5月18日に出願された米国特許出願第61/648,801号の優先権の利益を請求し、その出願は、本開示に参照によって組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金RC1AG036265による国庫補助によってなされた。政府は本発明における特定の権利を有する。
本出願は、EFS−Webを介してASCIIフォーマットで提出された配列表(これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を含有する。2013年3月12日に作成された前記ASCIIコピーは17023.122WO1.txtという名称であり、サイズが20,234バイトである。
遺伝子導入は、細胞および分子レベル両方で生物学的現象および疾患過程を分析するための強力なツールとして現在広く認識されている。より最近では、遺伝性(例えば、ADA欠損症)または後天性(例えば、癌または感染性疾患)のヒト疾患の処置のための遺伝子療法の適用がかなり注目されている。改良された遺伝子導入技術の出現および絶えず拡大する欠陥遺伝子関連疾患ライブラリーの識別により、遺伝子療法は処置理論から実際の現実のものへと急速に発展している。
ある特定の実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームタンパク質をコードする核酸であって、前記非齧歯類哺乳動物における上衣細胞に感染するのに有効な様式で一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを前記哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に投与することを含み、前記上衣細胞が、前記疾患を処置するように前記ApoEを分泌する方法を提供する。本明細書で使用される場合、用語「防御ApoEアイソフォーム」は、アルツハイマー病のリスクを少なくとも5%、例えば10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%またはそれ以上低減するApoEアイソフォームを識別するのに使用される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
(項目1)
哺乳動物におけるアルツハイマー病を処置する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームタンパク質をコードする核酸であって、該哺乳動物における上衣細胞に感染するのに有効な様式で一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを該哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に投与することを含み、該上衣細胞が、該アルツハイマー病を処置するように該ApoEを分泌する、方法。
(項目2)
防御ApoEアイソフォームを哺乳動物の中枢神経系に送達する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、該防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、該哺乳動物における上衣細胞に感染するのに有効な様式で一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを、該上衣細胞が該ApoEを該哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に分泌するように、該哺乳動物のCSFに投与することを含む、方法。
(項目3)
哺乳動物における疾患を処置する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームタンパク質をコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを該哺乳動物の上衣細胞に投与し、それにより、該核酸を該上衣細胞に送達することを含み、該上衣細胞が、該疾患を処置するように該ApoEタンパク質を分泌する、方法。
(項目4)
防御ApoEアイソフォームをコードする核酸を哺乳動物の上衣細胞に送達する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された該核酸を含むベクターとを該上衣細胞に投与し、それにより、該核酸を該上衣細胞に送達することを含む、方法。
(項目5)
防御ApoEアイソフォームをコードする核酸を哺乳動物に送達する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された該核酸を含むベクターとを該哺乳動物由来の上衣細胞に投与すること、および該上衣細胞を該哺乳動物に戻し、それにより、該核酸を該哺乳動物に送達することを含む、方法。
(項目6)
防御ApoEアイソフォームをコードする核酸を哺乳動物における上衣細胞に送達する方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された該核酸を含むベクターとを該哺乳動物に投与し、それにより、該核酸を該哺乳動物における上衣細胞に送達することを含む、方法。
(項目7)
哺乳動物脳の上衣細胞をトランスフェクトする方法であって、AAVカプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、該哺乳動物における上衣細胞に感染するのに有効な様式で一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを、該上衣細胞が該薬剤を該哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に分泌するように、該哺乳動物のCSFに投与することを含む、方法。
(項目8)
前記哺乳動物が非齧歯類哺乳動物である、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記非齧歯類哺乳動物が霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタまたはイヌである、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記非齧歯類哺乳動物がイヌである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記非齧歯類哺乳動物が霊長類である、項目9に記載の方法。
(項目12)
前記霊長類がヒトである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記防御ApoEアイソフォームがApoEε2と80%の相同性を有する、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記防御ApoEアイソフォームがApoEε2と100%の相同性を有する、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
哺乳動物における上衣細胞をトランスフェクトして治療結果をもたらすのに使用するためのrAAV粒子であって、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターを含有する、rAAV粒子。
(項目16)
前記哺乳動物が非齧歯類哺乳動物である、項目15に記載のrAAV粒子。
(項目17)
前記非齧歯類哺乳動物が霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタまたはイヌである、項目16に記載のrAAV粒子。
(項目18)
前記非齧歯類哺乳動物がイヌである、項目17に記載のrAAV粒子。
(項目19)
前記非齧歯類哺乳動物が霊長類である、項目17に記載のrAAV粒子。
(項目20)
前記霊長類がヒトである、項目19に記載のrAAV粒子。
(項目21)
前記防御ApoEアイソフォームがApoEε2と80%の相同性を有する、項目15〜20のいずれか一項に記載のrAAV粒子。
(項目22)
前記タンパク質がApoEε2と100%の相同性を有する、項目15〜20のいずれか一項に記載のrAAV粒子。
(項目23)
ヒトなどの動物におけるアルツハイマー病の処置または予防に有用な医薬を製造するためのrAAV粒子の使用であって、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターを含有するrAAV粒子の使用。
(請求項24)
動物におけるアルツハイマー病を処置するためのキットであって、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターを含有するrAAV粒子の化合物と、容器と、CSFへの該AAV粒子の投与を指示する添付文書またはラベルとを含む、キット。
いくつかの異なるヒトアポリポタンパク質E(ApoE)アイソフォームがあり、これらのアイソフォームのいくつかが脳に存在することはアルツハイマー病(AD)のリスクを増加させるのに対して、他のアイソフォームの存在はADのリスクを減少させる。ApoEε4アイソフォームの存在は、遅発性散発性ADの強力な遺伝的リスク因子である。(Casellanoら、Sci Transl Med,3(89):89ra57(29 June 2011).)。ApoEε4対立遺伝子はADのリスクを強く増加させ、発症年齢を低下させる。他方、ApoEε2対立遺伝子の存在は、ADのリスクを減少させると思われる。ヒトApoEアイソフォームは、インビボでアミロイドβ(Aβ)のクリアランスまたは合成に差次的に影響を与えることが示唆されている。
一実施形態では、本開示のウイルスベクターは、AAVベクターである。「AAV」ベクターはアデノ随伴ウイルスを指し、天然に存在する野生型ウイルス自体またはその誘導体を指すのに使用され得る。この用語は、他に必要とされる場合を除いて、すべてのサブタイプ、血清型およびシュードタイプ、ならびに天然に存在する形態および組換え形態の両方を包含する。本明細書で使用される場合、用語「血清型」は、規定の抗血清とのカプシドタンパク質反応性によって同定され、それに基づいて他のAAVと区別されるAAVを指し、例えば、霊長類AAVには8つの公知の血清型(AAV−1〜AAV−8)がある。例えば、血清型AAV2は、AAV2のcap遺伝子からコードされるカプシドタンパク質と、同じAAV2血清型由来の5’および3’ITR配列を含有するゲノムとを含有するAAVを指すのに使用される。本明細書で使用される場合、例えば、rAAVは、同じ血清型由来のカプシドタンパク質および5’−3’ITRの両方を有するAAVを指すのに使用され得るか、またはそれは、ある血清型由来のカプシドタンパク質および異なるAAV血清型由来の5’−3’ITR(例えば、AAV血清型2由来のカプシドおよびAAV血清型5由来のITR)を有するAAVを指し得る。本明細書で例証される各実施例については、ベクターの設計および製造の説明には、カプシドおよび5’−3’ITR配列の血清型が記載されている。略語「rAAV」は、組換えAAVベクター(または「rAAVベクター」)とも称される組換えアデノ随伴ウイルスを指す。
トランスフェクションまたは形質導入などの遺伝子導入法によって、外因性遺伝物質(例えば、1つまたは複数の治療用タンパク質をコードするcDNA)をエクスビボまたはインビボで細胞に導入して、遺伝子改変細胞を提供する。様々な発現ベクター(すなわち、標的細胞への外因性遺伝物質の送達を促進するためのビヒクル)は当業者に公知である。
アミロイド枯渇の進行の変化
本実施例では、アデノ随伴ウイルス血清型4(AAV4)の脳室内注射によって異なるApoEアイソフォームを過剰発現させた後のapp/psマウスにおけるアミロイド沈着の進行の変化を研究した。
AAVウイルス血清型4を脳室内注射すると、可溶性組換えタンパク質が脳実質全体で持続的かつ慢性的に過剰産生された。ApoE2、ApoE3およびApoE4の過剰発現は、APP/PSマウスにおける病状経過に差次的に影響を与え、ApoE4を注射した場合、アミロイド負荷の進行がApoE3と比較して有意に増加した。逆に、ApoE2は防御効果に関連しており、いくつかのアミロイド沈着は注射の2カ月後にはもはや検出不可能である。死後免疫組織学的分析により、ApoE4の有害効果が確認された。ApoE4の持続的な過剰産生は、ApoE3と比較して、アミロイド沈着周囲で観察されたシナプス消失を悪化させたのに対して、ApoE2は軽度の効果を有していた。本研究により、ApoEアイソフォーム、アミロイドーシスの進行およびシナプス消失の間のインビボにおける直接的な関連性が実証された。
大型哺乳動物の脳脊髄液(CSF)を介した中枢神経系障害の処置
アルツハイマー病などの脳障害の遺伝子療法を達成するためには、治療酵素の長期的な定常状態レベルが哺乳動物で達成され得るかを決定する必要があった。上衣細胞(脳の脳室にある細胞)に形質導入し、標的酵素を脳脊髄液(CSF)に分泌させることができることが発見された。アデノ随伴ウイルス(AAV4)は、マウスモデルの上衣に高効率で形質導入することができることが決定された。(Davidsonら、PNAS,28:3428−3432,2000.)マウスでは、AAV4処置後の罹患脳における貯蔵基質レベルが正常化された。
遺伝子導入によって送達したヒトAPOEアイソフォームは、アミロイド沈着、クリアランスおよび神経毒性に影響を与えることによってアルツハイマー病を差次的に調節する
アルツハイマー病(AD)は最も多い加齢性神経変性障害であり、主な公衆衛生上の懸念になっている。遅発性散発型ADに関連する感受性遺伝子の中では、アポリポタンパク質Eε4(APOE遺伝子;ApoEタンパク質)対立遺伝子は、飛び抜けて最も重要な遺伝的リスク因子である。1コピーのAPOEε4の存在は、最も一般的なAPOEε3対立遺伝子と比較して、疾患を発症するリスクを実質的に3倍増加させるのに対して、2コピーは12倍増加させる。興味深いことに、APOEε2は逆の効果を有する防御因子であり、この特定の対立遺伝子を遺伝で受け継ぐと、APOE3/3と比較して、ADの年齢調整リスクが約半減する。認知症の発症の平均年齢もこれらのリスクプロファイルに対応しており、APOE4/4保因者は60代半ばに発症し、APOE2/3保因者は90代前半に発症する(ほぼ30年のずれ)のに対して、APOE3/3個体は発症年齢がその間(1970年代半ば)である。
AAV4−APOEを脳室内注射すると、脳でAPOE表現が安定的に発現し、ヒトApoEが持続的に産生される
アポリポタンパク質Eは自然に分泌されるタンパク質であり、アストロサイトおよびミクログリア細胞によって主に産生され、脳実質全体に拡散することができる。本発明者らは、GFP(対照)または各APOE対立遺伝子をコードするAAV血清型4を7カ月齢のAPP/PS1マウスの側脳室に注射することによって、この特性の利点を利用した。大脳領域がADの特徴的病変によって冒されていることを考慮すると、この戦略により、複数回の実質内注射と比較して大きな利点が得られた。
安楽死の5カ月前に、GFPまたは様々なApoEのアイソフォームを発現するベクターをAPP/PS1マウスに形質導入した。アミロイドプラーク負荷の分析により、5カ月後において、AAV4−APOE4を注射した動物の皮質では、APOE2を発現するものと比較して、アミロイド沈着密度の有意な増加が観察されたことが明らかになった。AAV4−GFPおよびAAV4−APOE3処置マウスにおけるプラーク密度は、中間レベルで互いに異なるものではなかった(図16A)。
5カ月後において、ApoE4はアミロイド沈着密度の増加に関連していたのに対して、ApoE2では反対の効果が観察された。これは、アミロイドβの沈着、クリアランスまたはその両方の速度の変化を反映している可能性がある。ApoE変異体がアミロイドーシスの動的進行にどのように影響を与えるかを評価するために、本発明者らは、インビボ二光子イメージングを使用してアミロイドプラークの形成およびクリアランスの速度を追跡した。7カ月齢の時点でマウスにAAV4ベクターを脳室内注射し、1回目のイメージングセッションを実施するために、注射の1週間後に頭蓋窓を移植した(T0)。1カ月(T1)および2カ月(T2)後、アミロイド沈着を同じ視野でイメージングした。2回目のイメージングセッションの後、死後分析のためにマウスを安楽死させた。
シナプス消失は、認知機能障害と最も良く相関するパラメータである。本発明者らは最近、ApoE4の存在が、ヒトAD患者の脳におけるシナプスオリゴマーAβがより高レベルであることに関連しており、アミロイドプラーク周囲のシナプス密度をApoE3と比較して有意に減少させることを示した(R.M.Koffieら、Apolipoprotein E4 effects in Alzheimer’s disease are mediated by synaptotoxic oligomeric amyloid−beta.Brain 135,2155(Jul,2012);T.Hashimotoら、Apolipoprotein E,Especially Apolipoprotein E4,Increases the Oligomerization of Amyloid beta Peptide.J Neurosci 32,15181(Oct 24,2012))。加えて、最近のインビトロの証拠により、ApoE4は、Aβ誘導性シナプス消失を防御することができなかったことが実証された(M.Buttiniら、Modulation of Alzheimer−like synaptic and cholinergic deficits in transgenic mice by human apolipoprotein E depends on isoform,aging,and overexpression of amyloid beta peptides but not on plaque formation.J Neurosci 22,10539(Dec 15,2002); A.Sen,D.L.Alkon,T.J.Nelson,Apolipoprotein E3(ApoE3)but not ApoE4 protects against synaptic loss through increased expression of protein kinase C epsilon.J Biol Chem 287,15947(May 4,2012))。したがって、本発明者らは、各ApoEアイソフォームの連続的な広範囲の分布は、APP/PSマウスの脳におけるAβの沈着およびクリアランスの速度だけではなく、アミロイド沈着周囲のシナプスの完全性にも差次的に影響を与え得ると仮説を立てた。
本発明者らは次に、ISF内の異なるApoEアイソフォームの存在が、その同じ細胞外区画における可溶性アミロイド種の量を変化させ得るかという問題に取り組んだ。本発明者らの先の知見を異なるトランスジェニックマウス系統で検証するために、本発明者らは別のADモデル(Tg2576マウス)に注射することを選択した。Tg2576マウスは、スウェーデン突然変異を含有する突然変異型APPを過剰発現し、所定の年齢でAPP/PS1マウスよりもはるかに軽度の表現型を示す。本発明者らは、16〜18カ月齢の動物のコホートに注射したところ、アミロイド沈着がAAV4−APOE形質導入時に既に存在していた。遺伝子導入の3カ月後、微小透析プローブを海馬に挿入し、試料を採取して、ISF内の各APOE変異体に関連する初期変化を特性決定した。
APOE4対立遺伝子(これは、リスクを増加させる)およびAPOE2対立遺伝子(これは、ADの発症について劇的な逆の効果を有する)遺伝間の顕著な関連性により、このリスクがどのように媒介されるかについての複数の示唆が得られた。ApoEは、Aβクリアランスに関与するAβ結合タンパク質として関与している。しかしながら、apoEノックアウトマウスにおける研究では、驚くべきことに、apoEの非存在下ではAβ沈着が実質的に少なかったことを報告した。ヒトAPOE2、APOE3またはAPOE4で置換すると、AD患者と同じ順序でアミロイド沈着が増加したが、これは、プラークの開始または線維形成に対する効果を介して起こると仮定した。別の仮説は、神経突起伸長に対する差次的効果に注目するものであり、またはアルツハイマー病表現型に対するAPOE遺伝子型の効果は、別の遺伝子が第19染色体上のAPOEと遺伝的不平衡にある結果であるとさらに提案するものである。
動物。APPswe/PS1dE9(APP/PS1)ダブルトランスジェニックマウス(D.R.Borcheltら、Accelerated amyloid deposition in the brains of transgenic mice coexpressing mutant presenilin 1 and amyloid precursor proteins.Neuron 19,939(Oct,1997))(Jackson laboratory,Bar Harbor,Maineから入手)およびTg2576マウス(K.Hsiaoら、Correlative memory deficits,Abeta elevation,and amyloid plaques in transgenic mice.Science 274,99(Oct 4,1996))の両方を使用して、実験を実施した。スウェーデン二重突然変異K594N/M595Lを含有するヒト突然変異体アミロイド前駆体タンパク質遺伝子を、プリオンタンパク質プロモーターの制御下でこれら2つのマウス系統のゲノムに挿入した。加えて、APP/PS1マウスモデルは、(同じプロモーターによって駆動される)エクソン9が欠失した変異体プレセニリン1遺伝子を過剰発現する。APPsweおよびPSEN1をAPP/PS1マウスで同時に過剰発現させると、より重度の表現型が得られ、6カ月齢になるとすぐにかなりのアミロイド沈着が目に見える。他方、Tg2576マウス系統は、約1歳でアミロイドプラークのみを発症するかなり軽度のモデルである。異なるApoEアイソフォームの導入が疾患進行に影響を与えるかを決定するために、本発明者らは、7カ月齢および16カ月齢のAPP/PS1(条件当たり動物4〜7匹)およびTg2576(条件当たり動物3〜5匹)マウスにそれぞれ注射した。ApoE欠損マウス(ApoEノックアウト(KO),the Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine)も使用した。NIHおよび施設内ガイドラインにしたがって、実験を実施した。
寛大にも、University of Illinois(Chicago)のDr.LaDuがAPOE−2、−3および−4のcDNAを提供してくれた。PCRによる増幅後、それらをそれぞれBamHIによって消化し、AAV2−pCMV−hrGFP骨格に挿入した。University of Iowa,Iowa CityのGene Transfer Vector Coreによるバキュロウイルス系を使用して、高力価のAAV血清型4ベクター(AAV4−APOE2、AAV4−APOE3、AAV4−APOE4およびAAV4−GFP)を生産した。定量PCRを使用してウイルスを滴定した。
以前に記載されているように(T.L.Spiresら、Dendritic spine abnormalities in amyloid precursor protein transgenic mice demonstrated by gene transfer and intravital multiphoton microscopy.J Neurosci 25,7278(Aug 3,2005);G.Liu,I.H.Martins,J.A.Chiorini,B.L.Davidson,Adeno−associated virus type 4(AAV4)targets ependyma and astrocytes in the subventricular zone and RMS.Gene Ther 12,1503(Oct,2005))、AAV血清型4ベクターの定位脳室内注射を実施した。ケタミン/キシラジン(それぞれ100mg/kgおよび50mg/kg体重)の腹腔内注射によって動物を麻酔し、定位フレーム(David Kopf Instruments,Tujunga,CA)上に配置した。10μlハミルトンシリンジ(Hamilton Medical,Reno,NV)を取り付けた33ゲージシャープマイクロピペットを使用して0.25μl/分の速度で、ベクターの注射を各側脳室に5μlのウイルス調製物(力価2×1012vg/ml)で実施した。ブレグマから注射部位の定位座標を計算した(前後0.3mm、内外±1mmおよび背腹−2mm)。
(T.L.Spiresら、Dendritic spine abnormalities in amyloid precursor protein transgenic mice demonstrated by gene transfer and intravital multiphoton microscopy.J Neurosci 25,7278(Aug 3,2005)に以前に記載されているように)脳室内注射の1週間後、マウスをイソフルラン(1.5%)で麻酔し、頭蓋骨片を取り出してそれを直径8mmのガラスカバースリップと交換することによって頭蓋窓を移植した。イメージングのために、頭蓋窓の境界に沿ってワックスリングを構築して、対物レンズ(20倍対物レンズ、開口数0.95、Olympus)用のウォーターウェルを作った。アミロイド沈着を可視化するために、手術の24時間前にメトキシ−XO4(5mg/kg)(これは、血液脳関門を通過してアミロイド沈着に結合する蛍光化合物である)をトランスジェニック動物に腹腔内注射した(B.J.Bacskai,W.E.Klunk,C.A.Mathis,B.T.Hyman,Imaging amyloid−beta deposits in vivo.J Cereb Blood Flow Metab 22,1035(Sep,2002))。イメージング前に、Texas Redデキストラン(分子量70,000Da;12.5mg/ml滅菌PBS溶液PBS;Molecular Probes,Eugene,OR)を外側尾静脈に注射して蛍光血管造影図を得、正確に同じ視野を経時的に追跡するランドマークとして血管系の形状を使用した。アミロイド沈着のベースラインレベルを評価するために、マウスをAAV注射の1週間後にイメージングし、次いで注射の1および2カ月後にイメージングした。
以前に記載されているように(R.M.Koffieら、Oligomeric amyloid beta associates with postsynaptic densities and correlates with excitatory synapse loss near senile plaques.Proc Natl Acad Sci U S A 106,4012(Mar 10,2009))、シナプス前要素およびシナプス後要素のアレイトモグラフィー分析を実施した。簡潔に言えば、脳室領域に隣接する皮質組織切片(1mm3)を解剖し、4%パラホルムアルデヒド、2.5%スクロースの0.01M PBS溶液で3時間固定した。エタノールで脱水した後、試料をLR White resin(Electron Microscopy Sciences)中、4℃で一晩インキュベートしてから、53℃で重合させた。次いで、ultracutミクロトーム(Leica)上でジャンボヒストダイヤモンドナイフ(Diatome)を使用することによって、リボン状の切片(70nm)を切断した。
製造業者の説明書にしたがってBNT−77/BA−27(Aβ40の場合)およびBNT−77/BC−05(Aβ42の場合)サンドイッチELISA(Wako Pure Chemical Industries,Osaka,Japan)によって、TBS可溶性画分、ギ酸画分および微小透析液におけるAβ40およびAβ42濃度を決定した。同じN末端(残基1〜16)抗体を捕捉および検出の両方に使用した82E1/82E1サンドイッチELISA(Immuno−Biological Laboratories,Inc,Hamburg,Germany)によって、試料中のオリゴマーAβの量を決定した(W.Xiaら、A specific enzyme−linked immunosorbent assay for measuring beta−amyloid protein oligomers in human plasma and brain tissue of patients with Alzheimer disease.Arch Neurol 66,190(Feb,2009))。
SDS−PAGE用MOPSランニング緩衝液(Invitrogen)中の4〜12%Novex Bis−Trisゲル(Invitrogen)上で、脳TBS可溶性画分および微小透析液(20μgのタンパク質)を電気泳動した。ゲルをPVDF膜に転写し、5%ミルク/TBS−T中、室温(RT)で60分間ブロッキングした。ヤギ抗ApoE抗体(1:1000,Millipore,AB947)で膜をプローブして、APOEヌル動物のISFにおける少量のAPOEを検出し、アルブミンを対照として検出した。EP1373Y抗体(1:1000,Novus Biologicals,NB110−55467)およびウサギポリクローナルapoE抗体(1:1000,Abcam,ab20874)でヒトおよびマウスApoEのブロットをそれぞれプローブした。HRPコンジュゲートヤギIgG抗体(Vector)とのインキュベーションを2時間行った。ECLキット(Western Lightning,PerkinElmer)を使用して免疫反応性タンパク質を開発し、Hyperfilm ECL(GE healthcare)上で検出した。
TRIzol(登録商標)試薬(Life technologies;15596−026)を使用して脳試料由来の全RNAを抽出し、次いで、SuperScript(登録商標)III One−Step RT−PCR System(Life technologies;12574−018)の製造業者の説明書にしたがってcDNAを合成した。組換えヒトAPOE mRNAならびに内因性ApoeおよびGapdh mRNAを増幅するようにPCRプライマーを特別に設計した(Apoeフォワード:5’−AGCTCCCAAGTCACACAAGA;Apoeリバース:5’−GTTGCGTAGATCCTCCATGT;APOEフォワード:5’−CCAGCGACAATCACTGAAC;APOEリバース:5’−GCGCGTAATACGACTCACTA;Gapdhフォワード:5’−ATGACATCAAGAAGGTGGTGおよびGapdhリバース:5’−CATACCAGGAAATGAGCTTG)。
特異的ELISAアッセイを使用して、ヒトおよび内因性マウスAPOEタンパク質の両方を検出した。簡潔に言えば、1.5ug/mlのヤギ抗APOE抗体(マウスAPOEの検出用)または1.5ug/mlのWUE4抗体(ヒトAPOEの検出用)でELISAプレートを一晩コーティングし、PBSで希釈した1%脱脂乳によって37℃で1.5時間ブロッキングした。ヒト組換えapoEタンパク質を標準として(ヒト特異的アッセイの場合、Biovision)または脳抽出物由来のインハウスマウス標準(マウス特異的アッセイの場合)を使用し、ELISA緩衝液(0.5%BSAおよび0.025%Tween−20のPBS溶液)で試料を希釈し、一晩インキュベートした。洗浄後、ヒト(ヤギapoe Millipore;1:10,000)またはマウス(Abcam ab20874;1:2,000)に対して特異的な検出抗体をそれぞれ使用し、続いて、適切なHRPコンジュゲート二次と共に1.5時間インキュベートした。TMB基質を使用してシグナルの可視化を行ってから、H3PO4を使用して溶液を停止させた。比色分析結果を450nmで測定した。
Prismソフトウェアを使用して、統計分析を実施した。試料のサイズが小さいので、分析のほとんどについて正規性を仮定することができなかった。すべての死後分析について、注射した各ベクターの効果を評価するために、ノンパラメトリッククラスカル・ワリス検定を実施し、続いてダンの多重比較検定を実施した。マウスについてはランダム効果とし、ベクター、時間およびベースライン体積密度については固定効果とする混合効果モデルを使用して、アミロイド進行のインビボイメージングデータを分析した。この分析では、時間とベクターとの間の相互作用を検討したが有意ではなかった。経時的なプラークサイズの分析では、マウスについてはランダム効果とし、対数ベースラインサイズについては固定効果として、連続する2時点の対数比について2つの混合効果モデルをフィッティングした(第1の分析のt0、第2の分析のt1)。
Claims (24)
- 非齧歯類哺乳動物におけるアルツハイマー病を処置するための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームタンパク質をコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを含み、該組成物が、該哺乳動物における上衣細胞に感染するのに有効な様式で該哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に投与されることを特徴とし、該上衣細胞が、該アルツハイマー病を処置するように該ApoEを分泌し、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 防御ApoEアイソフォームを非齧歯類哺乳動物の中枢神経系に送達するための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、該防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを含み、上衣細胞が該ApoEを該哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に分泌するように、該組成物が、該哺乳動物における該上衣細胞に感染するのに有効な様式で該哺乳動物のCSFに投与されることを特徴とし、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 非齧歯類哺乳動物における疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームタンパク質をコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを含み、該組成物が、該哺乳動物の上衣細胞に投与され、該核酸が該上衣細胞に送達されることを特徴とし、該上衣細胞が、該疾患を処置するように該ApoEタンパク質を分泌し、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 防御ApoEアイソフォームをコードする核酸を非齧歯類哺乳動物の上衣細胞に送達するための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された該核酸を含むベクターとを含み、該組成物が、該上衣細胞に投与され、該核酸が該上衣細胞に送達されることを特徴とし、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 防御ApoEアイソフォームをコードする核酸を非齧歯類哺乳動物に送達するための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された該核酸を含むベクターとを含み、該組成物が、該哺乳動物由来の上衣細胞に投与され、該上衣細胞が該哺乳動物に戻され、該核酸が該哺乳動物に送達されることを特徴し、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 防御ApoEアイソフォームをコードする核酸を非齧歯類哺乳動物における上衣細胞に送達するための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された該核酸を含むベクターとを含み、該核酸が該哺乳動物における上衣細胞に送達され、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 非齧歯類哺乳動物脳の上衣細胞をトランスフェクトするための組成物であって、該組成物は、AAV2カプシドタンパク質を含むrAAV粒子と、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターとを含み、該上衣細胞が該ApoEタンパク質を該哺乳動物の脳脊髄液(CSF)に分泌するように、該組成物が、該哺乳動物における上衣細胞に感染するのに有効な様式で該哺乳動物のCSFに投与されることを特徴とし、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体である、組成物。
- 前記非齧歯類哺乳動物が霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタまたはイヌである、請求項1に記載の組成物。
- 前記非齧歯類哺乳動物がイヌである、請求項8に記載の組成物。
- 前記非齧歯類哺乳動物が霊長類である、請求項8に記載の組成物。
- 前記霊長類がヒトである、請求項10に記載の組成物。
- 前記防御ApoEアイソフォームがApoEε2と100%の相同性を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 非齧歯類哺乳動物における上衣細胞をトランスフェクトして治療結果をもたらすのに使用するためのrAAV粒子を含む組成物であって、該組成物は、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターを含有し、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体であり、該ベクターがAAV2ベクターである、組成物。
- 前記非齧歯類哺乳動物が霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタまたはイヌである、請求項13に記載の組成物。
- 前記非齧歯類哺乳動物がイヌである、請求項14に記載の組成物。
- 前記非齧歯類哺乳動物が霊長類である、請求項14に記載の組成物。
- 前記霊長類がヒトである、請求項16に記載の組成物。
- 前記タンパク質がApoEε2と100%の相同性を有する、請求項13〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒトなどの非齧歯類動物におけるアルツハイマー病の処置または予防に有用な医薬を製造するためのrAAV粒子の使用であって、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターを含有するrAAV粒子の使用であって、該核酸が該動物における上衣細胞に送達され、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体であり、該ベクターがAAV2ベクターである、使用。
- 非齧歯類動物におけるアルツハイマー病を処置するためのキットであって、該キットは、防御ApoEアイソフォームをコードする核酸であって、一対のAAV逆方向末端リピート間に挿入された核酸を含むベクターを含有するrAAV粒子の化合物と、容器と、CSFへの該AAV粒子の投与を指示する添付文書またはラベルとを含み、該核酸が該動物における上衣細胞に送達され、該防御ApoEアイソフォームが、ApoEε2またはApoEε2と少なくとも90%の相同性を有する変異体であり、該ベクターがAAV2ベクターである、キット。
- 前記rAAV粒子がrAAV2粒子である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物、または請求項20に記載のキット。
- 前記rAAV粒子がrAAV2粒子である、請求項19に記載の使用。
- 前記防御ApoEアイソフォームタンパク質が、ApoEε2と100%の相同性を有する、請求項19に記載の使用。
- 前記防御ApoEアイソフォームタンパク質が、ApoEε2と100%の相同性を有する、請求項20に記載のキット。
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