JP7190352B2 - 認知保護を提供しつつ疾患の発症及び進行を遅らせるための遺伝子治療を用いた神経変性疾患の治療方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2015年10月23日出願の米国特許出願番号第62/245,824号の利益を主張し、この出願は、そのまま全体が本明細書中参照として明白に援用される。
(a)哺乳類の脳または脊椎に、複数のAAV粒子を投与すること、AAV粒子は、(i)AAVカプシドタンパク質と、及び1対のAAV末端逆位配列(ITR)の間に挿入された核酸とを含み、核酸は、リソソームヒドロラーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、かつ(ii)哺乳類の細胞に形質導入すること及びポリペプチドを発現させることができ;ならびに
(b)哺乳類に、第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与すること、
を含む。特定の態様において、第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤は、AAV粒子の投与前に、哺乳類に投与される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(a)哺乳類の脳または脊椎に、複数のAAV粒子を投与する工程であって、
前記AAV粒子は、(i)AAVカプシドタンパク質及び1対のAAV末端逆位配列(ITR)の間に挿入された核酸を含み、前記核酸は、リソソームヒドロラーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、(ii)前記哺乳類の細胞に形質導入されて前記ポリペプチドの発現をもたらすことができる、前記工程と、
(b)前記哺乳類に、第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与する工程、
とを含み、
前記第一の免疫抑制剤及び前記第二の免疫抑制剤のうち少なくとも1つは、前記AAV粒子の投与前に、前記哺乳類に投与される、
リソソーム蓄積症(LSD)を有する哺乳類の治療方法。
(項目2)
前記ポリペプチドは、トリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)活性を有する、項目1に記載の哺乳類の治療方法。
(項目3)
前記ポリペプチドは、TPP1、その酵素前駆体、またはその酵素活性を有する変異体を含む、項目2に記載の哺乳類の治療方法。
(項目4)
前記第一の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与前に投与され、かつ前記第二の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与前、投与と同時に、または投与後に投与される、項目1から3のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目5)
前記第一の免疫抑制剤は、シクロスポリンを含む、項目1から4のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目6)
前記第二の免疫抑制剤は、ミコフェノール酸化合物またはその誘導体を含む、項目1から5のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目7)
前記ミコフェノール酸誘導体は、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)である、項目6に記載の哺乳類の治療方法。
(項目8)
前記哺乳類の脳脊髄液中のトリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)活性は、350日より長い間、少なくとも5pmolのTPP1/mgタンパク質のレベルで検出可能である、項目1から7のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目9)
前記哺乳類の前記脳脊髄液(CSF)を含む細胞に、前記AAV粒子で形質導入する、項目1から8のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目10)
(i)前記第一の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与の少なくとも約2週間前に投与され、かつ(ii)前記第二の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の約2週間前または投与後40日以内に投与される、項目1から9のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目11)
前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の大槽、脳室内腔、脳室、くも膜下腔、髄腔内腔、または脳室上皮への投与を含む、項目1から10のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目12)
前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の前記脳脊髄液(CSF)への投与を含む、項目1から10のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目13)
前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の上衣細胞を、前記AAV粒子と接触させることを含む、項目1から10のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目14)
前記AAV粒子で形質導入された細胞は、前記ポリペプチドを発現して前記哺乳類の前記CSFに分泌する、項目1から13のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目15)
前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の軟膜細胞、内皮細胞、または髄膜細胞を、前記AAV粒子と接触させることを含む、項目1から10のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目16)
前記哺乳類は、非齧歯類哺乳類である、項目1から15のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目17)
前記非齧歯類哺乳類は、霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、またはイヌである、項目16に記載の哺乳類の治療方法。
(項目18)
前記非齧歯類哺乳類は、ヒトである、項目16に記載の哺乳類の治療方法。
(項目19)
前記ヒトは、小児である、項目18に記載の哺乳類の治療方法。
(項目20)
前記小児は、年齢が約1歳~約4歳である、項目19に記載の哺乳類の治療方法。
(項目21)
前記LSDは、乳児型もしくは遅発乳児型セロイドリポフスチン症(LINCL)、神経型ゴーシェ病、若年型バッテン病、ファブリー病、MLD、サンフィリッポ症候群A型、ハンター症候群、クラッベ病、モルキオ症候群、ポンペ病、ニーマン・ピック病C型、テイ・サックス病、ハーラー症候群(MPS-I H)、サンフィリッポ症候群B型、マロトー・ラミー症候群、ニーマン・ピック病A型、シスチン症、ハーラー・シャイエ症候群(MPS-I H/S)、スライ症候群(MPS VII)、シャイエ症候群(MPS-I S)、乳児型バッテン病、GM1ガングリオシド蓄積症、ムコ脂質症II型/III型、またはサンドホフ病である、項目1から20のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目22)
前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の脳または脊椎の組織または液体への前記AAV粒子の注射を含む、項目1から21のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目23)
前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の脳脊髄液への前記AAV粒子の注射を含む、項目1から21のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目24)
前記AAV粒子で、前記哺乳類の上衣細胞に形質導入する、項目1から23のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目25)
前記LSDと関連した症候の発症は、前記第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与した場合、前記第一の免疫抑制剤の前投与なしに前記第二の免疫抑制剤を投与するのに比べて、5~10、10~25、25~50、または50~100日遅くなる、項目1から24のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目26)
前記症候は、固有感覚性反応、眼振、威嚇、瞳孔光反射、小脳失調、及び企図振戦からなる群より選択される、項目25に記載の哺乳類の治療方法。
(項目27)
前記LSDと関連した認知機能喪失の発症は、前記第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与した場合、前記第一の免疫抑制剤の前投与なしに前記第二の免疫抑制剤を投与するのに比べて、5~10、10~25、25~50、または50~100日遅くなる、項目1から21のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目28)
前記LSDを有する哺乳類の寿命は、前記第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与した場合、前記第一の免疫抑制剤の前投与なしに前記第二の免疫抑制剤を投与するのに比べて、5~10、10~25、25~50、または50~100日延長される、項目1から27のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目29)
前記シクロスポリンは、少なくとも3ヶ月の期間、1日2回、約5~20mg/kgの投薬量で投与される、項目5から28のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目30)
投与される前記シクロスポリンの用量は、前記AAV粒子の投与後、1~2ヶ月後に減少される、項目5から28のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目31)
前記ミコフェノール酸化合物またはその誘導体は、1日約5~20mg/kgの投薬量で投与される、項目6から30のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目32)
前記AAV粒子は、約1×10 8 ~約1×10 15 vg/kgの用量で投与される、項目1から31のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目33)
中和抗体は、前記AAV粒子の投与後、少なくとも30、60、90、120日間、またはそれより長い間、前記哺乳類のCSFで検出されない、項目1から32のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目34)
中和抗体は、前記AAV粒子の投与後、少なくとも250日間、前記哺乳類のCSFで検出されない、項目1から32のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目35)
前記ポリペプチドは、前記哺乳類の脾臓または心臓で発現する、項目1から34のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目36)
前記ポリペプチドは、前記哺乳類の小脳で発現する、項目1から34のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目37)
前記AAV粒子は、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV-rh74、AAV-rh10、及びAAV-2i8粒子からなる群より選択される、項目1から36のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目38)
1種または複数の前記ITRは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV-rh74、AAV-rh10、及びAAV-2i8のITRからなる群より選択される、項目1から36のいずれか1項に記載の哺乳類の治療方法。
(項目39)
AAVのITR配列、TPP1をコードする核酸、及び前記TPP1をコードする核酸の発現を駆動する発現制御領域を含む、AAVベクター。
(項目40)
項目39に記載のAAVベクター、及びAAVカプシド配列を含む、AAV粒子。
(項目41)
前記AAVのITR配列は、1つまたは複数のAAV2のITRを含む、項目39または40に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目42)
前記核酸は、哺乳類TPP1をコードする、項目39から41のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目43)
前記核酸は、ヒトTPP1をコードする、項目39から41のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目44)
前記核酸は、TPP1活性を持ちかつ配列番号5に記載されるヒトTPP1と80%以上の同一性を有するタンパク質をコードする、項目39から41のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目45)
前記核酸は、配列番号5に記載されるヒトTPP1をコードする、項目39から41のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目46)
前記発現制御領域は、CMVエンハンサーを含む、項目39から45のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目47)
前記発現制御領域は、ベータアクチンプロモーターを含む、項目39から45のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目48)
前記発現制御領域は、トリベータアクチンプロモーターを含む、項目39から45のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目49)
前記発現制御領域は、CMVエンハンサー及びトリベータアクチンプロモーターを含む、項目39から45のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目50)
前記発現制御領域は、配列番号9と80%以上の同一性を有する配列を含む、項目39から45のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目51)
前記発現制御領域は、配列番号9を含む、項目39から45のいずれか1項に記載のAAVベクターまたはAAV粒子。
(項目52)
前記カプシド配列は、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、Rh10、Rh74、またはAAV-2i8の、VP1、VP2、及び/またはVP3配列と90%以上の同一性を有するVP1、VP2、及び/またはVP3カプシド配列を含む、項目40に記載のAAV粒子。
(項目53)
前記カプシド配列は、AAV2と80%以上の同一性を有するVP1カプシド配列を含み、前記カプシド配列は、444位、500位、及び/または730位のチロシンが、チロシンではないアミノ酸に置換されている、項目40から51のいずれか1項に記載のAAV粒子。
(項目54)
前記カプシド配列は、と80%以上の同一性を有するVP1カプシド配列を含む、項目40から51のいずれか1項に記載のAAV粒子。
(項目55)
前記カプシド配列は、AAV2と90%以上の同一性を有するVP1カプシド配列を含み、前記カプシド配列は、444位、500位、及び/または730位のチロシンが、フェニルアラニンに置換されている、項目40から51のいずれか1項に記載のAAV粒子。
(項目56)
前記カプシド配列は、444位、500位、及び/または730位のチロシンが、フェニルアラニンに置換されているAAV2のVP1カプシド配列を含む、項目40から51のいずれか1項に記載のAAV粒子。
(項目57)
前記ベクターの前記カプシド配列は、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、Rh10、Rh74、またはAAV-2i8のAAV血清型のいずれかから選択される、VP1、VP2、またはVP3カプシド配列を含む、項目40から51のいずれか1項に記載のAAV粒子。
AAVベクター製造:CMV初期エンハンサー/トリβ-アクチン(CAG)プロモーターの制御下でイヌTPP1を発現する組換えAAV2ベクターを、標準トリプルトランスフェクション法を用いて作製し、CsCl勾配遠心により精製した(Wright, 2008;Wright, 2009)。ゲル電気泳動(SDS-PAGE)及びPCR(Wright, 2008;Wright, 2009)の後に銀染色で力価を定量した。
CAGプロモーター(配列番号9):
イヌCSFでのTPP1発現:TPP1-nullダッチハウンド疾患モデルは、CLN2にフレームシフト変異を有し(Awano et al., 2006)、血液中に検出可能なTPP1活性がなく、また進行性神経変性総体症状があり、このモデルは、ヒトTPP欠乏症を再現している(Sanders et al., 2011;Katz et al. 2008)。
2匹のCLN2-/-イヌでrAAV.caTPP1(DC013、DC014)をCSFに一側性注射した後、早期にTPP1酵素活性レベルを定量した(表1;全てのイヌは、処置前からシクロスポリンを開始した)。
未処置のCLN2-/-イヌは、早ければ5ヶ月齢にして臨床兆候の発生を示し、一般に、38~45週で人道的屠殺を必要とする(Katz et al., 2014)。未処置のCLN2-/-イヌで最も早く出る臨床兆候の1つは、後肢の固有感覚性反応障害(平均発生年齢=6ヶ月;範囲4.6~8ヶ月;n=8;図8A)及び後肢脱力である。これらの臨床表現型は、rAAV.caTPP1遺伝子治療ありでは、平均で4.5ヶ月遅くなった(図8A)。3匹のイヌで、異常眼振が出現せず(平均発生年齢=未処置のイヌで7.7ヶ月、範囲4.6~10.9、n=7;処置したイヌ、13.4ヶ月、範囲12.6~14.3、n=2)(図8B)、威嚇反応欠如も出現しなかった(未処置のイヌでの平均発生年齢=6.5ヶ月、範囲4.8~8.3、n=6;処置したイヌ、10ヶ月、範囲9.9~10.2、n=2)(図8C)。瞳孔光反射(PLR)の異常は、処置したイヌのうち3匹で遅くなり、2匹では全く検出されなかった(未処置のイヌでの発生は、平均年齢8.5ヶ月、範囲6.7~9.6ヶ月、n=8;処置したイヌ、11.6ヶ月、範囲10.6~13.7;n=3)(図8D)。小脳失調は、典型的には後肢の固有感覚性欠如後早期に発症するが、これは、未処置のイヌの平均6.4ヶ月齢(範囲5.9~9.4ヶ月、n=8)から処置したイヌの12.7ヶ月齢(範囲12~13.8ヶ月、n=4)へと遅くなり、処置した動物のうち1匹では出現しなかった(図8E)。胸部肢の機能不全も、5ヶ月から5.5ヶ月へと遅くなり、処置した動物のうち1匹では出現しなかった(図8F)。
これまでのところ、データは、脳室上皮へのrAAV.caTPP1遺伝子導入が、臨床効果として十分なTPP1活性を脳にもたらすという仮説を支持する。CSF中の組換えTPP1は、脳室から外側口を介してくも膜下腔に流入し、最終的に血管周囲腔に沿って下層の実質に拡散するとことが予想される。齧歯類では、これが、疾患関連読み出しの改善をもたらす(Chang et al., 2008;Liu et al., 2005)。しかしながら、この先行研究は、齧歯類で行われたものであり、もし、より大きな脳であったら、広範囲に送達されるのかどうか、TPP1浸透の領域的変動になるのかどうか、あるいは取り込みがある特定の細胞型によるものになるのかどうかは不明であった。
進行性星状細胞活性化は、TPP-1欠乏症の齧歯類モデルで、及び患者脳で記載されている。この活性化は、星状細胞プロセスにおけるGFAP免疫染色の強度の上昇を特徴とする。強いGFAP染色が、未処置のTPP1-nullイヌで見られた(図12)。rAAV.caTPP1を用いた上衣細胞形質導入は、終末期疾患でさえも、GFAP免疫反応性の顕著な低下をもたらした(図12)。AAV.caTPP1注入した動物の中隔野、尾状核、運動皮質(mCx)、及び帯状皮質(cgCx)は、IHCにより弱いGFAP染色を示し、未処置のTPP1欠乏イヌのそれらの領域と比べて免疫反応性プロセスが少なかった(図12)。これらのデータをまとめると、これらの動物にTPP1が存在することで進行性星状細胞増多症が減少したことが示される。
CLN2変異を持つ小児で最も関連性のある症候は神経学的原因によるものであるものの、TPP1は、遍在的に発現する酵素である(Kida et al., 2001)。脳室上皮形質導入後にCSFで発現したTPP1は、CSF中のタンパク質がくも膜絨毛を通過して末梢脈管構造に到達することができるとおり、CNS外の酵素源を提供する可能性がある。処置したイヌ中のCNS外の分布を求めるため、組換えTPP1を、未処置及びAAV.caTPP1処置したイヌの、肝臓、脾臓、腎臓、及び心臓で酵素活性アッセイにより定量した。対照と比較して、AAV.caTPP1処置したイヌの脾臓及び心臓で、有意に上昇したTPP1活性が見られた(図14)。全体的な活性レベルは上昇しているものの、入手可能な心臓試料の免疫組織化学検査は、複数の筋芽細胞のまだら状の強固な染色を示し、脾臓ではより均一な染色が見られた。腎臓での目立った上昇はなく、肝臓でのTPP1活性も、nullの未処置イヌでは高いバックグラウンド酵素活性のため目立った上昇ではなかったが、これは、このアッセイで使用した基質を切断することができる肝臓中の別のヒドロラーゼによるものらしい(図15)。心臓中のTPP1活性の正常化は、心筋症が報告されているとおり小児の臨床症状と関連しており、NCLの別のもので疾患進行に寄与する可能性がある(Ostergaard et al., 2011)。AAV.caTPP1処置したイヌでの酵素活性は、未処置のnull動物の心臓におけるものより1桁高く、脾臓では2倍高かった(図14)。これらの結果は、CSF常在性酵素が、脳室上皮形質導入後の末梢臓器用TPP1源を提供する可能性を支持する。
TPP1欠乏症によるLINCLのための遺伝子治療に関する患者での安全性試験が報告されており、その試験では脳実質への組換えAAV2の注射が12回行われている(Worgall et al., 2008)。同様な送達方法を用いた第二の臨床試験が、AAV血清型rh10の実質内注射を介した送達で開始されている(ClinicalTrials.gov識別番号:NCT01161576)。どちらの試験も、ウイルスは、大脳実質に限定される。
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Claims (44)
- 複数のAAV粒子を含む、リソソーム蓄積症(LSD)を有する哺乳類を治療するための組成物であって、
前記AAV粒子は、
(i)AAVカプシドタンパク質及び1対のAAV末端逆位配列(ITR)の間に挿入された核酸を含み、前記核酸は、リソソームヒドロラーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、前記ポリペプチドは、配列番号5に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するトリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)ポリペプチドであり、
(ii)前記哺乳類の細胞に形質導入されて前記ポリペプチドの発現をもたらすことができ、前記組成物は、前記哺乳類に脳室内投与されるか、または脳室内および大槽内の両方に投与されることを特徴とし、前記組成物は、第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤の投与後に、前記哺乳類に投与されることを特徴とし、かつ、前記第二の免疫抑制剤が、前記組成物の投与の少なくとも5日前に投与されることを特徴とし、前記第一の免疫抑制剤がシクロスポリンを含み、前記第二の免疫抑制剤が、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)を含み、前記第一の免疫抑制剤と前記第二の免疫抑制剤の投与が、前記組成物の投与前から投与後まで継続しており、前記哺乳類における中和抗体反応が、前記第一の免疫抑制剤及び前記第二の免疫抑制剤の投与により軽減される、哺乳類を治療するための組成物。 - 前記ポリペプチドが、配列番号5に記載されるアミノ酸配列と少なくとも95%の同一性を有する、請求項1に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記第一の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与前に投与される、請求項1から2のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記哺乳類の脳脊髄液中のトリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)活性は、350日より長い間、少なくとも5pmolのTPP1/mgタンパク質のレベルで検出可能である、請求項1から3のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記哺乳類の前記脳脊髄液(CSF)を含む細胞に、前記AAV粒子で形質導入する、請求項1から4のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- (i)前記第一の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与の少なくとも約2週間前に投与される、請求項1から5のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の大槽、脳室内腔、脳室、または脳室上皮への投与を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の前記脳脊髄液(CSF)への投与を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の上衣細胞を、前記AAV粒子と接触させることを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子で形質導入された細胞は、前記ポリペプチドを発現して前記哺乳類の前記CSFに分泌する、請求項1から9のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類の軟膜細胞、内皮細胞、または髄膜細胞を、前記AAV粒子と接触させることを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記哺乳類は、非齧歯類哺乳類である、請求項1から11のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記非齧歯類哺乳類は、霊長類、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、またはイヌである、請求項12に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記非齧歯類哺乳類は、ヒトである、請求項12に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記ヒトは、小児である、請求項14に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記小児は、年齢が約1歳~約4歳である、請求項15に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記LSDは、乳児型もしくは遅発乳児型セロイドリポフスチン症(LINCL)である、請求項1から16のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子の投与は、前記哺乳類への前記AAV粒子の脳室内注射を含む、請求項1から17のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子で、前記哺乳類の上衣細胞に形質導入する、請求項1から18のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記LSDと関連した症候の発症は、前記第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与した場合、前記第一の免疫抑制剤の前投与なしに前記第二の免疫抑制剤を投与するのに比べて、5~10、10~25、25~50、または50~100日遅くなる、請求項1から19のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記症候は、固有感覚性反応、眼振、威嚇、瞳孔光反射、小脳失調、及び企図振戦からなる群より選択される、請求項20に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記LSDと関連した認知機能喪失の発症は、前記第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与した場合、前記第一の免疫抑制剤の前投与なしに前記第二の免疫抑制剤を投与するのに比べて、5~10、10~25、25~50、または50~100日遅くなる、請求項1から17のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記LSDを有する哺乳類の寿命は、前記第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤を投与した場合、前記第一の免疫抑制剤の前投与なしに前記第二の免疫抑制剤を投与するのに比べて、5~10、10~25、25~50、または50~100日延長される、請求項1から22のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記シクロスポリンは、少なくとも3ヶ月の期間、1日2回、約5~20mg/kgの投薬量で投与される、請求項1から23のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 投与される前記シクロスポリンの用量は、前記AAV粒子の投与後、1~2ヶ月後に減少される、請求項1から23のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記ミコフェノール酸化合物またはその誘導体は、1日約5~20mg/kgの投薬量で投与される、請求項1から25のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子は、約1×108~約1×1015vg/kgの用量で投与される、請求項1から26のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 中和抗体は、前記AAV粒子の投与後、少なくとも30、60、90、120日間、またはそれより長い間、前記哺乳類のCSFで検出されない、請求項1から27のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 中和抗体は、前記AAV粒子の投与後、少なくとも250日間、前記哺乳類のCSFで検出されない、請求項1から27のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記ポリペプチドは、前記哺乳類の脾臓または心臓で発現する、請求項1から29のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記ポリペプチドは、前記哺乳類の小脳で発現する、請求項1から29のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記AAV粒子は、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV-rh74、AAV-rh10、及びAAV-2i8粒子からなる群より選択される、請求項1から31のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 1種または複数の前記ITRは、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV-rh74、AAV-rh10、及びAAV-2i8のITRからなる群より選択される、請求項1から31のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記核酸は、哺乳類TPP1をコードする、請求項1から33のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記核酸は、ヒトTPP1をコードする、請求項1から33のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記核酸は、配列番号5に記載されるヒトTPP1をコードする、請求項1から33のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記核酸は、リソソームヒドラーゼ活性を有するポリペプチドをコードする核酸の発現を駆動する発現制御領域をさらに含む、請求項1から33のいずれか1項に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記発現制御領域は、CMVエンハンサーを含む、請求項37に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記発現制御領域は、ベータアクチンプロモーターを含む、請求項37に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記発現制御領域は、トリベータアクチンプロモーターを含む、請求項38に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記発現制御領域は、CMVエンハンサー及びトリベータアクチンプロモーターを含む、請求項37に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記発現制御領域は、配列番号9と80%以上の同一性を有する配列を含む、請求項37に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- 前記発現制御領域は、配列番号9を含む、請求項37に記載の哺乳類を治療するための組成物。
- (a)複数のAAV粒子であって、
前記AAV粒子は、
(i)AAVカプシドタンパク質及び1対のAAV末端逆位配列(ITR)の間に挿入された核酸を含み、前記核酸は、リソソームヒドロラーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、前記ポリペプチドは、配列番号5に記載されるアミノ酸配列と少なくとも90%の同一性を有するトリペプチジルペプチダーゼ1(TPP1)ポリペプチドであり、
(ii)前記哺乳類の細胞に形質導入されて前記ポリペプチドの発現をもたらすことができる、複数のAAV粒子と、
(b)第一の免疫抑制剤及び第二の免疫抑制剤、
とを含む、リソソーム蓄積症(LSD)を有する哺乳類を治療するための組み合わせ物であって、
前記組成物は、前記哺乳類に脳室内投与されるか、または脳室内および大槽内の両方に投与されることを特徴とし、前記第一の免疫抑制剤及び前記第二の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与前に、前記哺乳類に投与されることを特徴とし、かつ、前記第二の免疫抑制剤は、前記AAV粒子の投与の少なくとも5日前に投与されることを特徴とし、前記第一の免疫抑制剤がシクロスポリンを含み、前記第二の免疫抑制剤が、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)を含み、前記第一の免疫抑制剤と前記第二の免疫抑制剤の投与が、前記組成物の投与前から投与後まで継続しており、前記哺乳類における中和抗体反応が、前記第一の免疫抑制剤及び前記第二の免疫抑制剤の投与により軽減される、
哺乳類を治療するための組み合わせ物。
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