JP6467512B2 - 脳内のアミロイドβ蓄積状態を評価するマルチプレックスバイオマーカー及びその分析方法 - Google Patents
脳内のアミロイドβ蓄積状態を評価するマルチプレックスバイオマーカー及びその分析方法 Download PDFInfo
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Description
(1) 生体由来試料中のAβ1−42(配列番号3)レベルに対するAβ1−39(配列番号1)レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42(配列番号3)レベルに対するAβ1−40(配列番号2)レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42(配列番号3)レベルに対するAPP669−711(配列番号4)レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比の組み合わせからなる、脳内のAβ蓄積状態を判断するマーカー。
Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42(配列番号3)レベルに対するAβ1−40(配列番号2)レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42(配列番号3)レベルに対するAPP669−711(配列番号4)レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比の数学的手法による合成変数からなる、脳内のAβ蓄積状態を判断するマーカー。
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)、Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも2つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39、Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも2つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
被験対象の前記合成変数が、脳内のAβ蓄積陰性者の前記合成変数を基準レベルとして、前記合成変数の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Aβの蓄積量は、前記Aβ蓄積陰性者の脳内Aβの蓄積量よりも多いと判断する評価工程と、
を含む脳内のAβ蓄積状態を判断する分析方法。
被験対象に由来する生体由来試料を、
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)、Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも2つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39、Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも2つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
を含む検査を行い、
医学的介入の前における被験対象の前記合成変数と、医学的介入の後における被験対象の前記合成変数との比較を行い、脳内のAβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断する分析方法。
被験対象に由来する生体由来試料を、
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)、Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも2つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39、Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも2つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
を含む検査を行い、
1回もしくは経時的複数回における被験対象の前記合成変数の値に基づいて、被験対象の脳内のAβ蓄積状態について、将来の症状の進行予測や、認知症の発症リスクの予測を行う分析方法。
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比の組み合わせからなる、脳内のAβ蓄積状態を判断するマーカーが提供される。また、前記マーカーの分析方法が提供される。
本発明において、被験対象には、ヒト、及びヒト以外の哺乳動物(ラット、イヌ、ネコなど)が含まれる。以下、ヒトの場合について主として説明するが、ヒト以外の哺乳動物の場合にも、同様である。
本発明のマーカーは、被験者の生体由来試料において検出及び分析可能である。従って、本発明の方法においては、被験者の生体由来試料中のマーカーのレベルが分析される。
本発明のマーカーは、生体由来試料中のAβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比の数学的手法による合成変数からなる。これら少なくとも2つの比の数学的手法による合成変数からなるマーカーは、脳内のAβ蓄積が陰性である認知機能正常者からの血漿試料中の合成変数レベルと、脳内のAβが過剰に蓄積されている被験者からの血漿試料中の合成変数レベルとの間に有意な差が認められたものである。
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGV
APP672−711(Aβ1−40)(配列番号2):
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV
APP672−713(Aβ1−42)(配列番号3):
DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
APP669−711(配列番号4):
VKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV
本発明のマーカーの分析方法は、
被験対象に由来する生体由来試料を、
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)、Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも2つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39、Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも2つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42;
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも2つの比を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
被験対象の前記合成変数が、脳内のAβ蓄積陰性者の前記合成変数を基準レベルとして、前記合成変数の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Aβの蓄積量は、前記Aβ蓄積陰性者の脳内Aβの蓄積量よりも多いと判断する評価工程と、
を含む。これにより、脳内のAβ蓄積状態を判断する、あるいは判断材料として用いることができる。
[1−1.血漿サンプル]
国立長寿医療研究センターにて、PiB-とPiB+のグループに分類された症例の血漿サンプル(76検体)を用意した。
PiB-(PiB-PET画像により脳内のAβの蓄積が陰性と判断された者):50例
PiB+(PiB-PET画像により脳内のAβの蓄積が陽性と判断された者):26例
アミロイドβタンパク質(Aβ)の3−8残基をエピトープとする抗Aβ抗体(IgG)のクローン6E10(Covance社)を用意した。
(第1反応工程)
ヒト血漿250 μLに、安定同位体標識されたAβ1-38(SIL-Aβ1-38)を10 pMで含んでいる第一IP反応緩衝液(0.2%(w/v) DDM, 0.2%(w/v) NTM, 800mM GlcNAc, 100mM Tris-HCl, 300mM NaCl, pH7.4) 250 μLを混合させた後、氷上で5〜30分間静置させた。SIL-Aβ1-38は、Pheと Ileの炭素原子が13Cで置換されているものであり、マススペクトルのシグナル強度を標準化するための内部標準として用いた。その血漿を抗Aβ IgG固定化ビーズと混ぜて、氷上で1時間振盪させた。
その後、前記抗体ビーズを第一IP洗浄緩衝液(0.1% DDM, 0.1% NTM、50mM Tris-HCl(pH7.4)、150mM NaCl)100 μLで3回洗浄、50 mM 酢酸アンモニウム緩衝液50 μLで2回洗浄した後、第一IP溶出液(0.1% DDM含有する50 mM Glycine buffer (pH2.8))により抗体ビーズに結合しているAβ及びAβ様ペプチド(すなわち、APP派生型ペプチド)を溶出させた。
得られた溶出液を第二IP反応緩衝液(0.2%(w/v) DDM, 800mM GlcNAc, 300mM Tris-HCl, 300mM NaCl, pH7.4)と混合させて、第一精製溶液を得た。
得られた第一精製溶液を、別途の抗Aβ抗体固定化ビーズと混ぜて、氷上で1時間振盪させた。
その後、抗Aβ抗体固定化ビーズを第二洗浄緩衝液(0.1% DDM, 50mM Tris-HCl(pH7.4)、150mM NaCl)50 μLで5回洗浄、50 mM 酢酸アンモニウム緩衝液50 μLで2回洗浄、さらにH2O 30 μLで1回洗浄した後、第二IP溶出液(5 mM 塩酸を含有する70%(v/v) アセトニトリル) 5 μLにより抗体ビーズに結合しているAβ及びAβ様ペプチド(APP派生型ペプチド)を溶出させた。このようにして、第二精製溶液を得た。第二精製溶液を質量分析に供した。
n-Nonyl-β-D-thiomaltoside (NTM) [cmc: 0.116%]
Linear TOF用のマトリックスとして、α-cyano-4-hydroxycinnamic acid (CHCA)を用いた。マトリックス溶液はCHCA 1 mgを70%(v/v) アセトニトリル 1 mLで溶解することによって調製した。マトリックス添加剤として、0.4%(w/v) methanediphosphonic acid (MDPNA)を用いた。1 mg/mL CHCA溶液と0.4%(w/v) MDPNA を等量混合した後、その0.5 μLをμFocus MALDI plateTM 900 μm (Hudson Surface Technology, Inc., Fort Lee, NJ)上へ滴下し、乾固させた。
各マススペクトルにおいて、各Aβ及びAβ様ペプチド(APP派生型ペプチド)のシグナル強度を内部標準ペプチド(SIL-Aβ1-38)のシグナル強度で除することにより、Aβ及びAβ様ペプチドのシグナル強度を標準化した。その後、1検体につき4つのマススペクトルから得られる各APP派生型ペプチドの標準化強度(Normalized intensity)の平均値を求めて、統計解析に用いた。ここで、平均化に用いる4つのNormalized intensityの中で、中央値の0.7〜1.3倍の範囲から外れたNormalized intensityは外れ値とみなして、平均化のデータ処理から外した。検出下限に達しない(S/N<3)、あるいは、外れ値が出て、平均化に用いるNormalized intensityのデータ数が3つ未満であった場合は検出不可とした。
PiB- とPiB+ との群間比較には、t検定を用いて評価した。PiB- とPiB+ とを判別する性能を評価するために受信者動作特性ROC(Receiver Operatorating Characteristic)曲線を用いて、その曲線以下の面積(AUC:area under the curve)、感度(Sensitivity)、特異度(Specificity)、及び正診率(Accuracy)を求めた。全ての検定は両側検定で行い、有意水準をP<0.05とした。各マーカー値とmcSUVRとの相関解析では、ピアソンの積率相関係数(Pearson product-moment correlation coefficient)を用いて評価した。ただし、mcSUVR で2例の欠損値があるため74例で解析した。
Aβ1-42のNormalized intensityに対するAβ1-39、Aβ1-40、又はAPP669-711のNormalized intensityの比率(Aβ1-39/Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42、APP669-711/Aβ1-42)をマーカーとして、PiB- とPiB+ との群間比較を行った(図1,2,3)。t検定を行ったときのP値はいずれもP<0.001であり、PiB- に比べてPiB+ では統計学的有意に増加していることが示された。
Aβ1-39/Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42、及びAPP669-711/Aβ1-42の判定性能を評価するために、PiB+ を陽性として、PiB- 群に対するPiB+ 群のROC解析を行った(図4,5,6)。その結果、Aβ1-39/Aβ1-42が最も高いAUC=0.898を示し、その次にAPP669-711/Aβ1-42が高いAUC=0.894を示し、Aβ1-40/Aβ1-42はAUC=0.828を示した。いずれのマーカーもAUCが0.8以上であり、PiB- 群とPiB+ 群とを精度よく判別可能であることを示している。
Aβ1-39/Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42、及びAPP669-711/Aβ1-42が脳内アミロイド蓄積量を反映しているかどうかを調べるために、各指標とmcSUVRとの相関を解析した(図7,8,9、表1)。その結果、3つのマーカー全てでピアソンの積率相関係数(r)は0.4以上となり相関があることが示されたが、特にAβ1-39/Aβ1-42の相関係数(r)は0.630と最も強い相関を示した。
Aβ1-39/Aβ1-42とAβ1-40/Aβ1-42、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42、及びAβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の2マーカーによる組み合わせ、並びに、Aβ1-39/Aβ1-42とAβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の3マーカーの組み合わせで判別分析を行い、それぞれの判別関数zを得た。判別関数zを用いて、組み合わせるマーカー値から判別スコアを求めた。
各マーカーの組み合わせで得られた判別スコアについて、PiB- とPiB+ との群間比較を行った(図10,11,12,13)。t検定を行ったときのP値はいずれもP<0.001であり、組み合わせた場合でも、PiB- に比べてPiB+ で統計学的有意に増加していることが確認された。
判別スコアの判定性能を評価するために、PiB+ を陽性として、PiB- 群に対するPiB+ 群のROC解析を行った(図14,15,16,17)。その結果、Aβ1-39/Aβ1-42とAβ1-40/Aβ1-42(図14)、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42(図15)、Aβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42(図16)の2マーカーによる組み合わせ、及び、3マーカーによる組み合わせ(図17)は、それぞれ単独マーカーよりも高いAUCであり、0.9以上を示した(図14,15,16,17、表2)。つまり、マーカーを組み合わせることにより判別性能が向上して、非常に高い精度でPiB- とPiB+ とを判別できるようになった。今回のROC解析ではAβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の組み合わせが最も高いAUCを示した。
組み合わせたマーカーの判別スコアが脳内アミロイド蓄積量を反映しているかどうかを調べるために、それぞれの判別スコアとmcSUVRとの相関を解析した。Aβ1-39/Aβ1-42とAβ1-40/Aβ1-42、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42、及びAβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42、の2マーカーによる組み合わせ、並びに、3マーカーによる組み合わせは、それぞれ単独マーカーよりもピアソンの積率相関係数(r)が向上しており、PiB集積度をより良く反映する結果となった(図18,19,20,21、表2)。今回の相関解析では、3マーカーによる組み合わせが、最も高い相関係数を示した。
[2−1.全検体の分布に基づく正規化を用いたマーカーの組み合わせ方法]
各マーカーの値を組み合わせるときに、各数値をそのまま平均したり足し算をすると、その組み合わせ値は数値の大きいマーカーからの影響が大きくなってしまう。そこで、各マーカーを同等に組み合わせるために、まず、Aβ1-39/Aβ1-42、Aβ1-40/Aβ1-42、及びAPP669-711/Aβ1-42それぞれについて、全76症例の分布に基づく正規化を行った。正規化は、全76症例のマーカー値の平均値(X)と標準偏差(S)を求め、各サンプルのマーカー値(xi)を次の式により、z-score(zi)へ変換した。
各マーカーを組み合わせたz-scoreについて、PiB- とPiB+ との群間比較を行った(図22,23,24,25)。t検定を行ったときのP値はいずれもP<0.001であり、組み合わせた場合でも、PiB- に比べてPiB+ で統計学的有意に増加していることが確認された。
組み合わせたマーカーの判定性能を評価するために、PiB+ を陽性として、PiB- 群に対するPiB+ 群のROC解析を行った(図26,27,28,29)。その結果、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42(図27)、Aβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42(図28)の2マーカーによる組み合わせ、及び、3マーカーによる組み合わせ(図29)は、それぞれ単独マーカーよりも高いAUCであり、0.9以上を示した(図27,28,29、表3)。つまり、マーカーを組み合わせることにより判別性能が向上して、非常に高い精度でPiB- とPiB+ とを判別できるようになった。今回のROC解析ではAβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の組み合わせが最も高いAUCを示した。
組み合わせたマーカーのz-scoreが脳内アミロイド蓄積量を反映しているかどうかを調べるために、それぞれのz-scoreとmcSUVRとの相関を解析した。Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42、及びAβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42、の2マーカーによる組み合わせ、並びに、3マーカーによる組み合わせは、それぞれ単独マーカーよりもピアソンの積率相関係数(r)が向上しており、PiB集積度をより良く反映する結果となった(図30,31,32,33、表3)。今回の相関解析では、3マーカーによる組み合わせが、最も高い相関係数を示した。
[3−1.コントロール群の分布に基づく正規化を用いたマーカーの組み合わせ方法]
実施例1においては、各マーカー値を組み合わせるために、PiB- 群とPiB+ 群を全て含めた76症例の分布に基づいて正規化を行った。この実施例3においては、コントロールとなるPiB- 群の50症例の分布に基づく正規化を行い、組み合わせの評価を実施した。正規化は、PiB- 群50症例のマーカー値の平均値(X)と標準偏差(S)を求め、各マーカー値(xi)を次の式により、z-score(zi)へ変換した。
各マーカーを組み合わせたz-scoreについて、PiB- とPiB+ の群間比較を行った(図34,35,36,37)。t検定を行ったときのP値はいずれもP<0.001であった。PiB- 群に基づく正規化を用いた場合でも、PiB- に比べてPiB+ で統計学的有意に増加していることが確認された。
組み合わせたマーカーの判定性能を評価するために、PiB+ を陽性として、PiB- 群に対するPiB+ 群のROC解析を行った(図38,39,40,41)。その結果、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42(図39)、及びAβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42(図40)の2マーカーによる組み合わせ、並びに、3マーカーによる組み合わせ(図41)は、それぞれ単独マーカーよりも高いAUCであり、0.9以上を示した(図39,40,41、表4)。つまり、PiB- 群に基づく正規化を用いた場合でも、マーカーを組み合わせることにより判別性能が向上して、非常に高い精度でPiB- とPiB+ とを判別できるようになった。このROC解析においても、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の組み合わせが最も高いAUCを示した。
組み合わせたマーカーのz-scoreが脳内アミロイド蓄積量を反映しているかどうかを調べるために、それぞれのz-scoreとmcSUVRとの相関を解析した。Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42、及びAβ1-40/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の2マーカーによる組み合わせ、並びに、3マーカーによる組み合わせは、それぞれ単独マーカーよりもピアソンの積率相関係数(r)が向上していた(図42,43,44,45、表4)。つまり、PiB- 群に基づく正規化を用いた場合でも、組み合わせることによりPiB集積度をより良く反映する結果となった。この相関解析では、Aβ1-39/Aβ1-42とAPP669-711/Aβ1-42の組み合わせが、最も高い相関係数を示した。
Claims (7)
- 生体由来試料中のAβ1−42(配列番号3)レベルに対するAβ1−39(配列番号1)レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42
と、
Aβ1−42(配列番号3)レベルに対するAβ1−40(配列番号2)レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42(配列番号3)レベルに対するAPP669−711(配列番号4)レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも1つの比と
の組み合わせからなる、脳内のAβ蓄積状態を判断するマーカー。 - 被験対象に由来する生体由来試料を、
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)と、
Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも1つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39と、
Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも1つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42
と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも1つの比と
を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
被験対象の前記合成変数が、脳内のAβ蓄積陰性者の前記合成変数を基準レベルとして、前記合成変数の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Aβの蓄積量は、前記Aβ蓄積陰性者の脳内Aβの蓄積量よりも多いと判断する評価工程と、
を含む脳内のAβ蓄積量を判断する分析方法。 - 被験対象に対して行われた医学的介入の前後それぞれにおいて、
被験対象から得られた生体由来試料を、
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)と、
Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも1つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39と、
Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも1つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42
と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも1つの比と
を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
を含む検査を行う、
医学的介入の前における被験対象の前記合成変数と、医学的介入の後における被験対象の前記合成変数との比較を行い、脳内のAβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断するための分析方法。 - 被験対象に対して1回もしくは経時的に複数回にわたって、
被験対象から得られた生体由来試料を、
Aβ1−42(配列番号3)と、
Aβ1−39(配列番号1)と、
Aβ1−40(配列番号2)、及びAPP669−711(配列番号4)からなる群から選ばれる少なくとも1つと
を含むマーカーの検出に供して、前記生体由来試料中の
Aβ1−42と、
Aβ1−39と、
Aβ1−40、及びAPP669−711からなる群から選ばれる前記少なくとも1つと
の各測定レベルを得る測定工程と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−39レベルの比:
Aβ1−39/Aβ1−42
と、
Aβ1−42レベルに対するAβ1−40レベルの比:
Aβ1−40/Aβ1−42; 及び
Aβ1−42レベルに対するAPP669−711レベルの比:
APP669−711/Aβ1−42
からなる群から選ばれる少なくとも1つの比と
を求める算出工程と、
前記算出された各比から数学的手法で組み合わせた合成変数を導き出す工程と、
を含む検査を行う、
1回もしくは経時的複数回における被験対象の前記合成変数の値に基づいて、被験対象の脳内のAβ蓄積状態について、将来の症状の進行予測や、認知症の発症リスクの予測を行うための分析方法。 - 前記数学的手法が、判別分析、重回帰分析、主成分回帰分析、部分最小二乗、ロジスティック回帰を用いる方法である、請求項2〜4のいずれかに記載の分析方法。
- 前記数学的手法が、前記各比を正規化した後に、正規化された前記少なくとも2つの比の平均値又は合計値を導き出す方法である、請求項2〜4のいずれかに記載の分析方法。
- 前記生体由来試料が、血液、脳脊髄液、尿、糞便、及び、体分泌液からなる群から選ばれる、請求項2〜6のいずれかに記載の分析方法。
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