JP6441995B2 - Ｎ−パルミトイル−バニルアミドを含有する局所使用用薬理学的製剤 - Google Patents

Ｎ−パルミトイル−バニルアミドを含有する局所使用用薬理学的製剤 Download PDF

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Description

本発明は、抗痛覚過敏活性を有するＮ−パルミトイル−バニルアミドを含有する局所用製剤に関する。
バニロイド１型一過性受容体電位（ＴＲＰＶ１）チャネルは、非特異的な陽イオンチャネルであり、また侵害受容性の熱温度知覚及び炎症性痛覚過敏において、主要な役割を果たす。そのチャネルは、Ａδ型及びＣ型の無髄性知覚線維、及び脊髄において大量に発現され、また脊髄後根神経節の末梢求心性線維におけるその活性化は、カルシウムの流入、脱分極及び、カルシトニン遺伝子関連ペプチド及びサブスタンスＰなどの発痛ペプチドの局所的放出、並びに疼痛伝達の上行路の活性化を引き起こす。ＴＲＰＶ１チャネルは、とうがらし（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｍ）の辛味成分であるカプサイシンの侵害受容親和的（ｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）で熱痛疑似的な作用の作用メカニズムに関する研究により発見された。慢性疼痛状態の間の上方調節とは別に、ＴＲＰＶ１はいくつかのリン酸化／活性型、及び脱リン酸化／不活性型で存在しており、これらの前者のみが、チャネルポアを介して細胞外カルシウムのニューロン中へのゲート通過、及びその後の脱分極を媒介することができる。ＴＲＰＶ１のリン酸化反応は、主にタンパク質キナーゼＣ及びＡを介して、いくつかの発痛メディエーターによって誘発でき、この反応は、ＰＩ３キナーゼ又はホスホリパーゼＣの活性化を介して得られるホスファチジル−イノシトール二リン酸の持続的阻害作用からのチャネルの解放と共に、温度、低ｐＨ（プロトン）、内因性アゴニスト（エンドバニロイド）及びカプサイシンのような毒素の作用に対する感作の主要な分子メカニズムである。カルシウムの流入はまた、カルシニューリンなどのＣａ２＋感受性タンパク質ホスファターゼの作用を介して、チャネルの脱感作を引き起こす。したがって、ＴＲＰＶ１はそのアゴニストによって、侵害熱刺激（ｎｏｘｉｏｕｓ ｈｅａｔ）又は内因性の発痛メディエーターによる更なる刺激に対して不応性になり、こうして逆説的な抗痛覚過敏性作用に至るが、これが慢性疼痛に対してカプサイシン系クリーム剤を使用することの基礎となる。
パルバニルという名前で知られ、非常に安定な合成ＴＲＰＶ１アゴニストであるＮ−パルミトイル−バニルアミドは、刺激作用を示すことなく、且つ侵害受容のインビボ試験において抗侵害受容活性を示すことなく、侵害受容親和的で炎症誘発性の外因性及び内因性刺激によって作動される活性化から、ＴＲＰＶ１を脱感作できることが今や発見された。
カプサイシンと比較すると、パルバニルはＨＥＫ２９３−ＴＲＰＶ１細胞における細胞内カルシウムのＴＲＰＶ１媒介上昇のモニタリングで評価した場合、ＴＲＰＶ１活性化の速度が遅いことを示し、ＨＥＫ２９３−ＴＲＰＶ１細胞における、ＴＲＰＶ１のカプサイシン誘発、及びアナンダミド／ｐＨ誘発活性化の脱感作に、有意に効力があることが観察され、その最大脱感作効果はより迅速な開始が認められた。ＴＲＰＶ１が上方調節され、アナンダミドが過剰産生され、ｐＨが低下する「炎症経路」において生じ得る状態をいくらか模倣した、アナンダミド０．２５μＭ＋ｐＨ６．５に対する、パルバニルによる強力な脱感作効果が、１８倍高い濃度で５０％阻害を起こしたカプサイシンと比較すると、０．５ｎＭという低いパルバニル濃度において観察された。３）カプサイシンとは異なり、パルバニルはアイワイピングアッセイにおいて刺激性が全くない。４）それ自体非刺激性であるが、このアッセイにおいては、パルバニルは長期持続的且つ用量依存的に、ＴＲＰＶ１アンタゴニストによって拮抗されるように、カプサイシン誘発性の応答を阻害する。ヒト及び動物分野における神経障害性炎症及び慢性炎症、又は神経障害性疼痛を特徴とする疾患において、パルバニルを用いると、有効性及び安全性の両方において、カプサイシンよりも優れた抗痛覚過敏性の医薬製剤を得ることが可能なことを示しているので、これらは非常に意義のある、革新的な結果である。
カプサイシン及びパルバニルによる、ＴＲＰＶ１が媒介する細胞内［Ｃａ２＋］の上昇速度を示す図である。パルバニル及びカプサイシンの様々な濃度における、ＨＥＫ−２９３−ＴＲＰＶ１細胞中の細胞内カルシウムの最大上昇を生じさせる所用時間。データはｎ＝４の異なる決定値の平均値±ＳＥＭである。ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ）検定（Ｐ＜０．０５）によって評価したところ、パルバニルの値は、カプサイシンの値とは常に有意に異なっていた。 カプサイシン及びパルバニルによる、ＴＲＰＶ１が媒介する細胞内［Ｃａ２＋］の上昇速度を示す図である。１μＭのカプサイシン（実線）及びパルバニル（点線）による細胞内カルシウムの上昇速度。矢印は、細胞に化合物を投与した時点を表している。 ＨＥＫ−２９３−ＴＲＰＶ１細胞中の細胞内カルシウムに対するカプサイシン（１０ｎＭ）効果の、カプサイシン及びパルバニルによる脱感作に関する用量応答曲線を示す図である。データはｎ＝４の異なる決定値の平均値±ＳＥＭである。ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ検定（Ｐ＜０．０５）によって評価したところ、パルバニルの値は、ｌｏｇ］［アゴニスト］が−９から−８の範囲において、カプサイシンの値とは有意に異なっていた。 カプサイシン又はパルバニルを用いた細胞の様々なプレインキュベーション時間後に測定した場合の、ＨＥＫ−２９３−ＴＲＰＶ１細胞中の細胞内カルシウムに対するカプサイシン（１０ｎＭ）効果のそれぞれの化合物による脱感作の程度を示す図である。データはｎ＝４の異なる決定値の平均値である。ＳＥＭ線は図示しておらず、常に平均値の＜５％であった。ＡＮＯＶＡとそれに続くボンフェローニ検定（Ｐ＜０．０５）によって評価したところ、すべての時間において、パルバニルの値は、カプサイシンの値とは有意に異なっていた。 ｐＨ７．４及び６．５における、アナンダミド０．５μＭによるＨＥＫ−２９３−ＴＲＰＶ１細胞中の細胞内カルシウムに対する効果に及ぼす、パルバニル又はカプサイシンの用量依存効果を示す図である。データはｎ＝４の異なる決定値の平均値である。ＳＥＭ線は図示しておらず、常に平均値の＜５％であった。 ｐＨ６．５における、アナンダミド０．２５μＭによるＨＥＫ−２９３−ＴＲＰＶ１細胞中の細胞内カルシウムに対する効果に及ぼす、パルバニル又はカプサイシンの用量依存効果を示す図である。データはｎ＝４の異なる決定値の平均値である。ＳＥＭ線は図示しておらず、常に平均値の＜５％であった。 左眼にカプサイシン（ＣＡＰ）溶液（１０μｇ／ｍｌ）を点眼することによって誘発されるワイピング動作の回数に対する、パルバニル（１０及び３０μｇ／ｍｌ）の単独による、又は５’−ヨード−レシニフェラトキシン（Ｉ−ＲＴＸ）での予備処置（１μｇ／ｍｌ）後における効果を示す図である。パルバニルは、カプサイシン点眼の１、３及び６時間前に投与し、Ｉ−ＲＴＸはパルバニルの３０分前に投与した。データは、１群あたりｎ＝６のマウスの平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される。＊は、ＣＡＰ処置マウスに対してＰ＜０．０５、及び°は、パルバニル処置マウスに対してＰ＜０．０５を示す。一元配置ＡＮＯＶＡ、事後テューキー法（Ｔｕｋｅｙ’ｓ）。
本発明の目的は、ほ乳類における炎症性及び神経障害性の痛覚過敏の処置に使用するためのＮ−パルミトイル−バニルアミドである。
本発明の更なる目的は、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、後頭神経痛、歯性神経痛、舌咽神経痛（ｇｌｏｔｔｏｆａｒｙｎｇｅａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、尿毒性神経痛、糖尿病性神経痛、発生源の異なる頭痛、神経障害性掻痒、神経因性掻痒、尿毒性掻痒、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｉｎｉａ）、外陰部前庭炎、肛門直腸の（ａｎｏ−ｒｅｔｔａｌ）疼痛及び掻痒、亀頭包皮の疼痛及び掻痒、イヌ及びネコの有痛性の泌尿生殖器障害、乾癬が関与する掻痒及び疼痛、ヒト及び動物分野における掻痒性の皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）、筋肉痛、腱痛、ヒト、イヌ及びネコにおける変形性関節炎に関連する疼痛、ヒト及び動物分野における有痛性の眼の疾患、ヒト及び動物分野における口腔の炎症性病変から選択される病変の処置に使用するためのＮ−パルミトイル−バニルアミドである。
一実施形態によれば、ヒトにおける口腔の前記炎症性病変は、歯肉炎、歯周炎、口内炎、移植後疼痛、口腔灼熱症候群である。
一実施形態によれば、動物分野における口腔の前記炎症性病変は、イヌ及びネコの歯肉炎、歯周炎、歯肉口内炎、及びネコ破歯細胞性吸収病巣（ＦＯＲＬ）である。
本発明の他の目的は、ほ乳類における炎症性及び神経障害性の痛覚過敏の処置に使用するためのＮ−パルミトイル−バニルアミドを含有する局所用製剤である。
Ｎ−パルトイル−バニルアミドは公知の薬物であり、且つ、本明細書の実施例で開示された方法などの、従来の方法に準拠して調製され得る。
本発明による局所用組成物は、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、耳施用のための点剤、貼付剤、眼洗浄剤、口腔洗浄剤、座剤の形態、又は任意の他の適切な医薬剤型とすることができ、且つ従来の添加剤を含有してもよい。本発明の局所用組成物の調製は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ＮＹ、米国、第１７版、１９８５年に記載されている技術などの、周知の技術に準拠して実施することができる。
組成物は、アデルミドロール、トランス−トラウマチン酸、メントール、ヒアルロン酸若しくはその塩、又はビタミンＡなどの追加の活性成分を含有してもよい。
パルバニルは、体重が約７０ｋｇの対象に、投薬量単位あたり０．１ｍｇから１ｇの間、好ましくは１ｍｇから１００ｍｇの間の投薬量で投与し得る。投薬量単位は、例えば１日に１回から４回投与してよい。処置される病変及び患者の状態に応じて、投薬量は調節し得る。本発明の組成物は、０．０５重量％から５重量％のＮ−パルミトイル−バニルアミドを含むことができる。
（例１）
Ｎ−パルミトイル−バニルアミド（パルバニル）の調製
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミン塩酸塩４．４７５ｇ及び４−メチルモルホリン０．５５６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに０℃で溶解させる。パルミトイルクロリド０．６０５ｇのクロロホルム５ｍｌ溶液を、連続撹拌しながら３０分かけてゆっくり滴下して加える。
得られた混合物を０℃で一晩撹拌し、次に２５ｍｌの水を加えて、この混合物を酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出する。
有機相を１Ｎ塩酸５ｍｌで２回及び水４ｍｌで２回洗浄し、次いで有機相を合わせて、動物性活性炭で脱色し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させる。
残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル７ｍｌから結晶化させ、濾過によって分離した生成物を冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３ｍｌで２回洗浄し、最後に高真空下で乾燥する。
反応収率は約９１％である。
生成物Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）パルミトイルアミドの物理化学的特性は以下の通りである。
物理的状態：白色結晶性粉末
実験式：Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ３
分子量：３９１．６０
元素分析：Ｃ＝７３．６１％、Ｈ＝１０．５５％、Ｎ＝３．５８％、０＝１２．２６％
有機溶媒への溶解度：ＤＭＳＯ中＞１０ｍｇ／ｍｌ、エタノール中＞１０ｍｇ／ｍｌ
水への溶解度：やや溶けにくい
ＴＬＣ：６５／３０／５のトルエン／エタノール／酢酸の溶離液でＲｆ＝０．６５。
ＴＲＰＶ１が媒介する細胞内［Ｃａ２＋］の上昇のアッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞を安定的に過剰発現する組換えヒトＴＲＰＶ１をＧ−４１８（ジェネティシン、６００μｇ／ｍｌ）によって選択し、１００ｍｍの直径のペトリ皿上、非必須アミノ酸、１０％ウシ胎児血清、及び２ｍＭグルタミンを補った最小必須培地中で単層として成長させ、３７℃において５％のＣＯ２で維持した。実験当日に、０．０２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するジメチルスルホキシド中４μＭの細胞質カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、細胞に２５℃において１時間ロードした。ロードした後、細胞をＴｙｒｏｄｅ’ｓ緩衝液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｄ−グルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中で２回洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁して、連続撹拌しながら蛍光分光光度計（励起λ＝４８８ｎｍ、発光λ＝５１６ｎｍ）（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＬＳ５０Ｂ）の石英キュベットに移した。実験は、様々な濃度の化合物の添加前後に細胞の蛍光を測定することにより実施した。試験化合物の効力（ＥＣ５０値）は、［Ｃａ２＋］ｉの最大半数の増加を生じさせるために必要な試験物質の濃度として決定した。アゴニストの有効性は、これらの効果を、４μＭのイオノマイシンで観察された類似の効果と比較することによって決定した。アンタゴニスト挙動は、アゴニスト（カプサイシン又はアナンダミド）の５分前に石英キュベットに化合物を添加することによって、異なるｐＨ値におけるカプサイシン（１０ｎＭ）又はアナンダミド０．５及び０．２５μＭについて評価した。データは、アゴニスト効果の５０％阻害（ＩＣ５０）を発揮する濃度として表した。アゴニスト単独によって発揮される［Ｃａ２＋］ｉに対する効果を１００％と見なした。決定はすべて、少なくとも３回実施した。用量応答曲線は、傾きが変化するＳ字形回帰にあてはめた。曲線のあてはめ及びパラメータ評価は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて実施した。
マウスでのアイワイピングアッセイ
パルバニルの疼痛誘発効力は、ラットについて以前に記載されたプロトコール（Ｓｚａｌｌａｓｉ Ａ、Ｂｌｕｍｂｅｒｇ ＰＭ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９８９年、３０巻、５１５〜５２０頁）と同様のプロトコールを用いて、マウスでのアイワイピングアッセイによって決定し、カプサイシン誘発性ワイピングに対するその効果も同様に評価した。雄のＣＤ１マウス（体重２５ｇ）を管理された照明環境に維持し、動物６匹の群を各処置のために用いた。動物は左眼に薬物の点眼（１０μｌ）を受け、１度だけ処置するために使用した。眼への薬物点眼後のアイワイピング動作の回数を、刺激の指標と見なした。さらに、眼に溶液で滴下されるカプサイシン（１０μｇ／ｍｌ）単独に対する、又はパルバニル後又はＴＲＰＶ１アンタゴニストである５’−ヨード−レシニフェラトキシン（Ｉ−ＲＴＸ）後にカプサイシンに対するアイワイピングの反射作用を点眼後３０秒間決定した。動物は以下のように処置した。
カプサイシン（１０μｇ／ｍｌ）
カプサイシン（１０μｇ／ｍｌ）＋パルバニル（１０及び３０μｇ／ｍｌ）
Ｉ−ＲＴＸ（１μｇ／ｍｌ）＋パルバニル（１０及び３０μｇ／ｍｌ）＋カプサイシン（１０μｇ／ｍｌ）
Ｉ−ＲＴＸ（１μｇ／ｍｌ）
Ｉ−ＲＴＸの用量はパイロット実験に基づいて選択し、またカプサイシンそれ自体１０μｇ／ｍｌの効果に拮抗しないアンタゴニストの最大用量であった。
結果
カプサイシン及びパルバニルによる、ＴＲＰＶ１が媒介する細胞内［Ｃａ２＋］の上昇速度
カプサイシン及びパルバニルは様々な濃度で添加され、細胞内カルシウムの用量依存的な増加を生じさせ、それぞれＥＣ５０＝３．９±０．４ｎＭ及び０．６５±０．０４ｎＭであった。様々な濃度において、ＴＲＰＶ１が媒介する総カルシウム流入の９０％をアゴニストが達成するのに必要な時間を本発明者らが解析すると、カプサイシンによるＴＲＰＶ１の活性化の方が常に、パルバニルによって得られる活性化よりも常に有意に速くなり、差は１μＭで最大となることが判った（図１Ａ及び１Ｂ）。
カプサイシン誘発性のＴＲＰＶ１が媒介する細胞内［Ｃａ２＋］の上昇に対するパルバニル及びカプサイシンの効果
本発明者らは、カプサイシンに曝露させる５分前に、パルバニル及びカプサイシンを細胞に投与し、１０ｎＭのカプサイシンによって誘発されるＴＲＰＶ１媒介性の細胞内Ｃａ２＋の上昇に対するこれらの２種の化合物の脱感作効果を評価した。パルバニルは、カプサイシンよりも有意により強力にカプサイシンの効果に対してＴＲＰＶ１を脱感作した（ＩＣ５０は、それぞれ０．８１±０．０７及び３．８±０．５ｎＭ、Ｐ＜０．０１）（図２）。
次に本発明者らは、ＴＲＰＶ１が媒介して細胞内カルシウムを上昇する１０ｎＭのカプサイシン刺激に対する２種のＴＲＰＶ１アゴニストの脱感作効果に対する予備インキュベーション時間の影響を評価した。２ｎＭパルバニル及び１０ｎＭカプサイシン（それらの濃度自体が、細胞内カルシウムの同様な上昇を生じさせる）の効果を比較した。パルバニルの脱感作効果は、５０分の予備インキュベーションでほぼ最大に達した一方、カプサイシンは有意に明白度の低い脱感作効果を生じさせ、５時間のインキュベーションでのみ増加する傾向にあった（図３）。したがって、パルバニル及びカプサイシンは、時間依存性が異なる脱感作能力を示す。
アナンダミド／低ｐＨ誘発性のＴＲＰＶ１が媒介する細胞内［Ｃａ２＋］の上昇に対するパルバニル及びカプサイシンの効果
生理的ｐＨ（７．４）及び酸性ｐＨ（６．５）における、内因性のアゴニストであるアナンダミドによって誘発されるＴＲＰＶ１媒介性の細胞内Ｃａ２＋の上昇に対するパルバニル及びカプサイシンの効果を評価した。用量応答曲線から、パルバニル及びカプサイシンのいずれも予備インキュベートすると０．５μＭのＡＥＡの活性に対して強力な脱感作効果を有することが示される。生理的ｐＨ（パルバニル及びカプサイシンに対するＩＣ５０は、それぞれ０．９±０．１ｎＭ及び７．４±０．３ｎＭ）及び酸性ｐＨ（パルバニル及びカプサイシンに対するＩＣ５０は、それぞれ０．３±０．０１ｎＭ及び３．８±０．０６ｎＭ）のいずれでも、この効果は、カプサイシンと比較するとパルバニルでより明らかである。低い方のｐＨで、いずれの化合物もより大きな阻害活性を有するが、パルバニルはこのｐＨにおいて９０倍も強力であり、カプサイシンはわずか約２倍強力であるに過ぎなかった。両方のｐＨ値において、パルバニルは１ｎＭという低い濃度で著しい阻害効果（＞５０％）を有することに留意されたい（図４Ａ）。同様に、より低い濃度（０．２５ｍＭ）でアナンダミドを使用した場合、酸性ｐＨでは、パルバニルの脱感作効果はやはりカプサイシンよりも顕著であった（パルバニル及びカプサイシンに対するＩＣ５０は、それぞれ０．５±０．０２及び８．９±０．３ｎＭ）（図４Ｂ）。
マウスでのアイワイピングに対する局所的なカプサイシン及びパルバニルの効果
マウスにおける局所的なパルバニルの疼痛発生効果を評価するために、アイワイピング試験をインビボの刺激試験として使用した。本発明者らは、パルバニル溶液（１０及び３０ｇ／ｍｌ）を眼に点眼しても、マウスではいかなるアイワイピング反射作用も誘発しないことを見出し、本化合物には刺激が全くないことを示した（図５）。反対に、カプサイシン溶液（１０μｇ／ｍｌ）を投与すると、３０秒以内にモニタリングされる１２±０．９回のワイピング動作を引き起こした。しかし、同一の眼に、カプサイシンの１時間及び３時間前に実施したパルバニル処置（１０及び３０μｇ／ｍｌ）により、疼痛挙動がそれぞれ８．２±０．９及び６．７±０．７、並びに７．０±０．９及び６．０±０．８へと有意に低減した（図５）。この効果は、それ自体何ら反射作用を引き起こさないＩ−ＲＴＸ（１μｇ／ｍｌ）で予備処置することによって、完全に元に戻った。
医薬製剤の実施例
（例１）−傷のある皮膚に施用するためのクリーム剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．５０ｇ
ビタミンＥアセテート ２．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２ｇ
ブロノポール ０．００５ｇ
水素化ひまし油 １．５０ｇ
ノベオン ＡＡ１ １．６０ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例２）−健康な皮膚に施用するためのクリーム剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．５０ｇ
ＰＥＧ−５植物性ステロール ４．５０ｇ
ステアリン酸 ３．００ｇ
セトステアリリックアルコール ３．００ｇ
アデルミドロール ０．５０ｇ
グリセリルモノステアレート １．５０ｇ
カルボポール ９４０ ０．４０ｇ
２，４−ジクロロベンジリックアルコール ０．１５ｇ
ブロノポール ０．０５ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例３）−広範囲の皮膚領域に施用するための液状クリーム剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル １．００ｇ
グリセリン ５．００ｇ
白色鉱油 ３．００ｇ
シリコーン油 １．００ｇ
グリセリルモノステアレート １．４０ｇ
セトステアリリックアルコール ２．８０ｇ
ステアリン酸 ２．４０ｇ
ＰＥＧ植物性ステロール ５．００ｇ
カルボマー ０．１０ｇ
ブロノポール ０．００５ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例４）−経口用ゲル剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル １．２０ｇ
グリセリン １０．００ｇ
エキナセア・プルプレア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ｐｕｒｐｕｒｅａ）グリセリン抽出物 １０．００ｇ
アルギン酸ナトリウム ２．５０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２ｇ
トリクロサン ０．２５ｇ
ブロノポール ０．００５ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例５）−毛髪用ローション剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．５０ｇ
アデルミドロール ０．２０ｇ
Ｄ−ビオチン ０．０４ｇ
エキナセア・プルプレアグリセリン抽出物 １０．００ｇ
エチルアルコール ４０．００ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例６）−膣用ゲル剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．５０ｇ
グリセリン １０．００ｇ
ビタミンＡパルミテート ０．２０ｇ
２−フェニルエタノール ０．１５ｇ
水素化ひまし油 ４０（ＯＥ） １．００ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ノベオン ＡＡ１ １．００ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０４ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例７）−亀頭包皮用ゲル剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．２５ｇ
グリセリン １０．００ｇ
ビタミンＡパルミテート ０．２０ｇ
２−フェニルエタノール ０．１８ｇ
ブロノポール ０．０５ｇ
ノベオン ＡＡ１ ０．８０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０４ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例８）−耳施用のための点剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．３０ｇ
トランスクトール Ｐ ４９．００ｇ
プロピレングリコール ３０．００ｇ
デオ−ウスネート ０．３０ｇ
トリクロサン ０．２０ｇ
フィトスフィンゴシン ０．１５ｇ
トランス−トラウマチン酸 ０．０６ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例９）−直腸マイクロ浣腸（ｍｉｃｒｏｃｌｙｓｍａ）用ゲル剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．２５ｇ
グリセリン ８．００ｇ
トランス−トラウマチン酸 ０．５０ｇ
２−フェニルエタノール ０．１０ｇ
水素化ひまし油 ４０（ＯＥ） １．００ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ノベオン ＡＡ１ ０．５０ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例１０）−持続性皮膚施用貼付剤
１００ｃｍ２に、以下のものを含有する。
パルバニル ２０．００ｍｇ
トランス−トラウマチン酸 ２．００ｍｇ
アデルミドロール １０．００ｍｇ
接着用媒体で８０．００ｍｇとする。
（例１１）−爪周囲用ゲル剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．５０ｇ
トランス−トラウマチン酸 ０．１０ｇ
アルギン酸ナトリウム ２．５０ｇ
ユームルギン Ｌ １．００ｇ
ウンデシレン酸 ０．２５ｇ
ブロノポール ０．１０ｇ
ヒアルロン酸 ０．１０ｇ
水 １００．００ｇとする量
（例１２）−角膜用無菌眼洗浄剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル ０．１０ｇ
トランス−トラウマチン酸 ０．０５ｇ
リン酸緩衝液０．１Ｍで２．５０ｇとする。
（例１３）−経口用口腔洗浄剤
１００ｇに以下のものを含有する。
パルバニル １．００ｇ
アデルミドロール ０．５０ｇ
トランス−トラウマチン酸 ０．０５ｇ
グリセリン ７．００ｇ
ピログルタミン酸ナトリウム ３．００ｇ
水素化ひまし油 ４０（ＯＥ） ２．００ｇ
ノベオン ＡＡ１ ０．５０ｇ
ヒアルロン酸ナトリウム塩 ０．０５ｇ
２，４−ジクロロベンジリックアルコール ０．１５ｇ
ブロノポール ０．１０ｇ
水 １００．００ｇとする量

Claims (2)

  1. ほ乳類における炎症性及び神経障害性の痛覚過敏の処置に使用するためのＮ−パルミトイル−バニルアミド及びアデルミドロールの組合せ物：
    ただし前記ほ乳類はヒトであり、
    前記Ｎ−パルミトイル−バニルアミドは局所用組成物の形態であり、該組成物は０．０５重量％から５重量％のＮ−パルミトイル−バニルアミドを含有する。
  2. トランス−トラウマチン酸、メントール、ヒアルロン酸又はその塩、及びビタミンＡから選択される１つ又は複数の追加の活性成分をさらに含有する請求項１に記載の組合せ物。
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