KR102246748B1 - 디에틸 （２-시아노에틸）포스포네이트의 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

디에틸 （２-시아노에틸）포스포네이트의 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102246748B1
KR102246748B1 KR1020167007048A KR20167007048A KR102246748B1 KR 102246748 B1 KR102246748 B1 KR 102246748B1 KR 1020167007048 A KR1020167007048 A KR 1020167007048A KR 20167007048 A KR20167007048 A KR 20167007048A KR 102246748 B1 KR102246748 B1 KR 102246748B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pain
pharmaceutical composition
inflammation
pharmaceutically acceptable
composition according
Prior art date
Application number
KR1020167007048A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160043112A (ko
Inventor
로렌 조셉 피 세인트
제랄드 에스 존스
데이비드 엠 브레스
스코트 에이 굿리치
Original Assignee
오라텍 세라퓨틱스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오라텍 세라퓨틱스 엘엘씨 filed Critical 오라텍 세라퓨틱스 엘엘씨
Publication of KR20160043112A publication Critical patent/KR20160043112A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102246748B1 publication Critical patent/KR102246748B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에 투여함으로써, 염증, 염증-관련 장애, 또는 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

디에틸 （２-시아노에틸）포스포네이트의 약학적 조성물 및 이의 용도 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE OF DIETHYL (2-CYANOETHYL)PHOSPHONATE}
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증 또는 염증-관련 장애 및 통증 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
염증은, 미생물 또는 조직 손상이 혈관 투과성을 증가시키고, 내피 수용체를 상향조절하고, 그에 따라, 주변 조직으로 들어가는 선천적 및 적응 면역계의 각종 세포의 퇴거를 증가시키고, 염증의 전형적 상황, 즉, 발적, 종창, 열감 및 통증을 극도로 생성시키는 각종 세포 유형으로부터의 사이토카인 및 케모카인의 배출을 유도하는 과정이다.
염증은 각종 내인성 및 외인성 요인들에 의해 야기될 수 있는 손상으로 인한 살아있는 조직의 국부화된 반응이다. 외인성 요인에는 물리적, 화학적 및 생물학적 요인이 포함된다. 내인성 요인에는 염증 매개체, 항원 및 항체가 포함된다. 내인성 요인은 종종 외인성 손상의 영향 하에 발달한다. 염증 반응 후에는 종종 세포막의 구조 및 투과성의 변화가 뒤따른다. 내인성 요인, 예컨대 매개체 및 항원은 염증 반응의 성질 및 유형, 특히 손상 구역에서의 이의 추이를 결정짓는다. 조직 손상이 매개체의 생성에 국한되는 경우, 급성 형태의 염증이 발달한다. 상기 과정에 또한 면역 반응이 연루되는 경우, 항원, 항체, 및 자가항원의 상호작용을 통해, 장기간 염증 과정이 발달할 수 있다. 다양한 외인성 작용제, 예를 들어, 감염, 손상, 방사선이 또한 생화학적 반응을 개시하는 세포막을 손상시킴으로써 분자 수준에서의 염증 과정의 경로를 제공한다.
물리적 원인을 기반으로, 통증은 하기 3 가지 유형으로 나뉠 수 있다: 통각수용형, 신경병증형, 및 혼합형.
통각수용형 통증은 통각수용기에 의해 탐지되는 통증에 관한 용어이다. 통각수용기는 피부 바로 아래, 건 (tendon), 관절, 및 내부 장기에서 종결되는 자유 신경 말단이다. 통각수용형 통증은 통상적으로 오피오이드 및 NSAID 를 이용한 치료에 잘 반응한다. 통각수용형 통증에는 하기와 같은 몇몇의 유형이 존재한다: 체성 통증, 내장 통증, 및 피부 통증. 내장 통증은 내부 장기에서 비롯된다. 심부 체성 통증은 인대, 건, 뼈, 혈관, 근막 및 근육 내 통각수용기의 자극에 의해 개시되며, 둔하고, 쑤시고, 불량하게 국부화된 통증이다. 이의 예에는 염좌 및 골절이 포함된다. 표재 (superficial) 통증은 피부 또는 기타 표재 조직 내 통각수용기의 활성화에 의해 개시되며, 날카롭고, 명확하고, 분명하게 위치확인된다. 표재 체성 통증을 발생시키는 손상의 예에는 경증 상처 및 경증 (1 도) 화상이 포함된다. 통각수용형 통증은 통상 그 기간이 짧고, 손상이 회복되면 통증이 사라진다. 통각수용형 통증의 예에는 수술후 통증, 염좌, 뻬 골절, 화상, 혹, 타박상, 및 염증성 통각수용형 통증이 포함된다. 염증성 통각수용형 통증은 조직 손상 및 그 결과로서의 염증성 과정과 관련이 있다.
신경병증형 통증은 말초 및 중추 신경계 내 뉴런의 손상에 의해 발생되고, 이러한 계의 감작과 관련이 있다. 근본적인 병인이 통상 비가역적이기 때문에, 대부분의 신경병증형 통증은 만성 통증이다. 대다수의 사람들은 신경병증형 통증을 찌릿하고, 타는 듯하고, 얼얼하고, 찌르는 듯하는, 전기 충격성, 저림 및 지속적인 이질통으로 묘사한다. 신경병증형 통증의 명명법은 병인에 따른 개시 신경계 부위를 기반으로 한다; 예를 들어, 뇌졸중후 중추성 통증, 당뇨 말초 신경병증, 포진후 (또는 대상포진후) 신경통, 말기암 통증, 환상 사지 통증.
혼합형 통증은 통각수용형 및 신경병증형 통증 둘 모두의 공존을 특징으로 한다. 예를 들어, 근육 통증은 만성 허리 통증, 편두통, 및 안면근 통증을 야기하는 중추 또는 말초 뉴런 감작을 촉발시킨다.
결합 조직은 스트레스 및 손상의 지속적인 공세를 받는다. 각종 퇴행성 질환의 급성 또는 만성 영향 및 자연적 진행은 모두 관절 부위, 예컨대 목, 등, 팔, 둔부, 발목 및 발에서 통증성 염증을 생성시킨다. 이러한 고통은 통상적인 것이며 종종 심신을 쇠약하게 한다.
염증, 염증-관련 장애, 및 통증의 치료를 위한 조성물 및 방법이 요구되고 있다. 상기 조성물은 제조하기 용이하고 경제적이어야 하며, 상기 방법은 효율적이고 유의한 부작용이 없어야 한다.
발명의 요약
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 바람직하게는 90% 이상의 순도 (w/w) 를 갖는다.
본 발명은 또한 염증, 염증-관련 장애, 및 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 국소, 경구, 및 비경구 (예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장) 를 포함하는 임의의 용인된 투여 방식에 의해 적용될 수 있다. 국소 투여 및 경구 투여가 바람직하다.
도 1 은 비히클 (물, 경구 적용), 시험 화합물 (물 중의 30 및 100 mg/kg, 경구 적용) 및 모르핀 (피하 적용) 으로 처리된 마우스의 꼬리 도피반사 시험 (tail flick test) 결과를 나타낸 것이다. 각각의 군의 잠복 시간을 평균 ± SEM 으로 산출하고, 시간에 대하여 플롯팅한 것이다 (여기서, * 는 비히클-처리된 마우스와의 비교시 p 값 < 0.05 인 경우임).
도 2 는 비히클 (경구 적용), 시험 화합물 (100 mg/kg 으로의 경구 적용) 및 모르핀 (피하 적용) 으로 처리된 마우스의 포르말린 시험 결과를 나타낸 것이다. 5 분 간격 당 핥기 (licking) 동작의 수를 평균 ± SEM 으로 산출하고, 포르말린 주사 후 시간에 대하여 플롯팅한 것이다.
도 3 은 비히클 (국소 적용), 시험 화합물 (375 mM 로의 국소 적용) 및 모르핀 (피하 적용) 으로 처리된 마우스의 포르말린 시험 결과를 나타낸 것이다. 5 분 간격 당 핥기 동작의 수를 평균 ± SEM 으로 산출하고, 포르말린 주사 후 시간에 대하여 플롯팅한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에서 사용된 바, "약학적으로 허용가능한 염" 은 모 (parent) 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하면서 목적하지 않는 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 약학적으로 허용가능한 염 형태에는 상이한 염의 비정질 형태 뿐 아니라 각종 결정질 다형체도 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 금속 또는 유기 반대이온을 이용하여 형성될 수 있으며, 비제한적으로, 소듐 또는 포타슘과 같은 알칼리 금속 염; 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 및 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉 NX4+ (여기서, X 는 C1-4 임) 이 포함된다.
본원에서 사용된 바, "용매화물" 은 화합물이 일부 고정된 비율로 허용가능한 공용매 (co-solvent) 와 조합된 부가 착물이다. 공용매에는, 비제한적으로, 에틸 아세테이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 디에틸 에테르가 포함된다.
디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트
본 발명자들은, 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이, 염증, 염증-관련 장애, 및 통증의 치료에 유효하다는 것을 발견하였다.
Figure 112016025651156-pct00001
디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트 (CAS 번호 10123-62-3, 또한 (2-시아노에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르, 또는 3-(디에틸포스포노)프로피오니트릴로 명명됨) 는, 분자량 191.16 을 갖고, 시판되고 있다. 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트는 하기를 포함하는 각종 방법에 의해 합성될 수 있다: 디에틸 포스파이트와 아크릴로니트릴의 염기-촉매화 축합 (Tetrahedron Letters, 50(22), 2620-2623; 2009) 및 트리에틸포스페이트와 클로로프로피오니트릴의 아르브조프 (Arbuzov) 반응 (Synthetic Communications, 25(21), 3443-55; 1995).
약학적 조성물
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 활성 화합물 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물 중 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 일반적으로 국소 제형에 대하여 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 또는 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w); 주사용 제형에 대하여 약 0.1-5%, 패치 제형에 대하여 0.1-5%, 정제 제형에 대하여 약 1-90%, 및 캡슐 제형에 대하여 1-100% 의 양으로 존재한다. 약학적 조성물에 사용되는 활성 화합물은 일반적으로 90%, 바람직하게는 95%, 또는 98%, 또는 99% (w/w) 이상의 순도를 갖는다.
한 구현예에서, 활성 화합물은 임의의 허용가능한 담체, 예컨대 활성 화합물을 안정화시키며 이를 국소 적용에 의해 환부에 전달할 수 있는 크림, 겔, 로션, 또는 기타 유형의 현탁액에 혼입된다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 미세 과립, 분말, 시럽, 좌제, 주사 용액, 패치 등과 같은 투약 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
비활성 성분인 약학적으로 허용가능한 담체는, 통상적인 기준을 사용하여 당업자에 의해 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체에는, 비제한적으로, 비수성 기재 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 교질 용액, 겔, 및 연고가 포함된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 또한, 비제한적으로, 하기를 포함하는 성분을 함유할 수 있다: 염수 및 전해질 수용액; 이온성 및 비이온성 삼투제, 예컨대 염화소듐, 염화포타슘, 글리세롤 및 덱스트로오스; pH 조정제 및 완충제, 예컨대 수산화물, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 보레이트 및 트롤라민의 염; 항산화제, 예컨대 바이술파이트, 술파이트, 메타바이술파이트, 티오술파이트, 아스코르브산, 아세틸 시스테인, 시스테인, 글루타티온, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 염, 산 및/또는 염기; 계면활성제, 예컨대 레시틴, 인지질 (비제한적으로 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 및 포스파티딜 이노시톨이 포함됨); 폴록사머 및 플록사민, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 20, 폴리에테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 폴리비닐, 예컨대 폴리비닐 알코올 및 포비돈; 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 염; 석유 유도체, 예컨대 미네랄 오일 및 화이트 석유; 지방, 예컨대 라놀린, 땅콩 오일, 팜 오일, 대두 오일; 모노-, 디- 및 트리글리세리드; 아크릴산의 중합체, 예컨대 카르복시폴리메틸렌 겔, 및 소수성으로 개질된 가교 아크릴레이트 공중합체; 다당류, 예컨대 덱스트란 및 글리코사미노글리칸, 예컨대 소듐 히알루로네이트. 이와 같은 약학적으로 허용가능한 담체는 널리 공지된 보존제를 사용하여 세균성 오염에 대해 보존처리될 수 있거나 (상기 보존제에는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 염, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 티메로살 및 페닐에틸 알코올이 포함됨), 1회용 또는 다회용 비(非)-보존처리 제형으로서 제형화될 수 있다.
예를 들어, 활성 화합물의 정제 제형 또는 캡슐 제형은 생물활성을 갖지 않으며 활성 화합물과 반응하지 않는 기타 부형제를 함유할 수 있다. 정제의 부형제에는 충전제, 결합제, 윤활제 및 활택제, 붕해제, 습윤화제, 및 방출 속도 개질제를 포함할 수 있다. 결합제는 제형 입자의 부착을 촉진하는 것으로, 정제 제형에 있어서 중요하다. 결합제의 예에는, 비제한적으로, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카라야 (karaya) 검, 전분, 및 트래거캔스 검, 폴리(아크릴산), 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
예를 들어, 활성 화합물의 패치 제형은 일부 비활성 성분, 예컨대 1,3-부틸렌 글리콜, 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트, 디소듐 에데테이트, D-소르비톨, 젤라틴, 카올린, 메틸파라벤, 폴리소르베이트 80, 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 폴리아크릴레이트, 타르타르산, 이산화티타늄 및 정제수를 포함할 수 있다. 패치 제형은 또한 피부 투과성 증강제, 예컨대 락테이트 에스테르 (예를 들어, 라우릴 락테이트) 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 함유할 수 있다.
활성 화합물을 포함하는 국소 제형은 겔, 크림, 로션, 액체, 에멀젼, 연고, 스프레이, 용액 및 현탁액의 형태일 수 있다. 국소 제형 중 비활성 성분에는, 예를 들어, 비제한적으로, 라우릴 락테이트 (연화제 (emollient)/투과 증강제), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (연화제/투과 증강제), DMSO (용해성 증강제), 실리콘 엘라스토머 (레올로지/감촉 개질제), 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (연화제), 옥티살레이트 (연화제/UV 필터), 실리콘 유체 (연화제/희석제), 스쿠알렌 (연화제), 해바라기 오일 (연화제) 및 이산화규소 (증점제) 가 포함된다.
한 구현예에서, 라우릴 락테이트 (예를 들어, 약 0.1-10%, 또는 약 0.2-5%, 또는 약 0.5-5% 으로) 가 국소 겔 제형에 포함된다. 라우릴 락테이트는 국소 투여에 대하여 안전한 것으로 간주된다. 라우릴 락테이트는 의약품 및 화장품에서 인간에의 사용이 승인되어 있다. 국소 제형에 사용되는 경우, 라우릴 락테이트는 화합물의 투과성을 증강시킨다. 바람직하게는 라우릴 락테이트는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 순도가 달성되도록 정제되며; 이러한 고순도는 가수분해제 및 산화제의 필요성을 감소시킨다. 또한, 제형 중 0.1-20%, 또는 0.5-10% (w/w) 으로의 DMSO 는 활성 화합물의 적합한 용해성을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 국소 겔 제형에 포함된다.
사용 방법
염증은 면역계의 선천적 요소 및 획득 요소의 활성화 및 활성의 지속으로 인해 야기된 조직 병리의 과정 및 상태이다. 아라키돈산 캐스캐이드 및 사이토카인 생성 및 세포 대 세포 상호작용에서의 작용은, 염증을 유도하는 면역 활성화 및 반응의 중요한 요소이다. 아라키돈산은 다수의 세포막에 존재한다. 아라키돈산이 상기 막으로부터 절단되는 경우, 이는 공지된 전-염증성 개체인 프로스타글란딘 및 류코트리엔을 포함하는 다수의 공지된 에이코시노이드를 생성시킬 수 있다.
활성 화합물은, 경구적으로 래트에 제공되어 지질다당류와 함께 생체내에 주입되는 경우, 전-염증성 사이토카인 방출을 억제하는데 효과가 있다 (예를 들어, IL-6, TNFα, IFNγ, MIP-2 및 RANTES). 활성 화합물은, 아라키돈산에 의해 염증이 유도된 마우스 귀 종창 모델에 국소 적용되는 경우, 항-염증성이 있다.
본 발명은 염증 및/또는 통증의 치료 방법에 관한 것이다. 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트는, 그 자체로서 사용될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 부가적으로 함유하는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 방법은 우선 염증 및/또는 통증으로 고통받는 대상을 선별하는 단계, 및 활성 화합물을 염증 및/또는 통증 치료에 유효한 양으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용된 바, "유효량" 은 병리적 상태를 개선시키거나 또는 질환의 증상을 경감시킴으로써 질환을 치료하는데 유효한 양이다.
한 구현예에서, 상기 방법은 염증과 관련된 증상을 경감 또는 완화시킨다. 본 발명은 급성 또는 만성 종창, 통증, 발적, 승온, 또는 일부 경우에 있어서 기능 상실을 특징으로 하는 염증의 국부화된 징후를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 통증의 원인에 관계없이 통증의 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 본 방법에 의해 치료가능한 일반적인 용어 "통증" 에는 통각수용형, 신경병증형 및 혼합형이 포함된다. 본 발명은 다양한 중증도의 통증, 즉 경도, 중등도 및 중도의 통증; 급성 및 만성 통증을 경감시킨다. 본 발명은 관절 통증, 근육 통증, 건 통증, 화상 통증 및 류마티스 관절염과 같은 염증에 의해 야기된 통증 치료에 유효하다.
한 구현예에서, 본 발명은 피부 상 또는 근골격계 관련 염증 및/또는 통증 치료에 유용하다. 고도로 신경분포된 (innervated), 근골격계 및 피부계는 높은 통증 표출 능력을 갖는다. 또한, 근골격계는 조직 종창에 대하여 높은 표출 능력을 갖고, 피부는 발적, 종창 및 열감에 대하여 높은 표출 능력을 갖는다. 근골격계 및 피부계에서, 조직 손상 정도는 생성된 염증 반응에 비해 종종 과도하게 확대된다. 예를 들어, 피부에서, 단순한 강찰 (firm stroking) 은 사이토카인, IL-1 및 TNF 의 방출을 야기할 수 있다.
본 발명은 염증성 골격 또는 근육 질환 또는 병태와 관련된 염증 및/또는 통증의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 선별하는 단계, 및 활성 화합물을 염증 및/또는 통증의 치료를 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 골격 또는 근육 질환 또는 병태에는 근골격 염좌, 근골격 좌상, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 퇴행성 관절 질환, 다발성 근육통, 소아 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 늑연골염, 건염, 활액낭염, 예컨대 통상적 외측 상과염 (테니스 엘보), 내측 상과염 (피쳐스 엘보) 및 전자부 (trochanteric) 활액낭염, 악관절증, 및 섬유근육통이 포함된다.
피부는 환경 자극에 대한 반응성이 크고, 각질세포의 상피 성분은 IL-1 및 TNF 의 전-염증성 사이토카인 및 아라키돈산 둘 모두의 매우 풍부한 공급원이다. 피부 수지상 세포인 랑게르한스 세포는, 각종 림프구의 추가 면역 반응에 대한 항원을 인지하고 처리하며, 이들 세포는 모두 이의 특이적 세포 표면 수용체를 통해 주로 사이토카인에 의해 조절된다.
아라키돈산 유도성 염증의 억제 및 전염증성 사이토카인 방출의 억제에 유효한, 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트는, 염증성 피부 질환과 관련된 염증 및/또는 통증의 치료에 유효하다.
본 발명은 염증성 피부 질환, 예컨대 건선, 여드름, 장미증 (rosacea), 및 피부염, 특히 접촉성 피부염, 및 아토피성 피부염과 관련된 염증 및/또는 통증의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상을 선별하는 단계, 및 활성 화합물을 염증 및/또는 통증의 치료를 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 국부 투여 및 전신 투여에 의해 적용될 수 있다. 국부 투여에는 국소 투여가 포함된다. 전신 투여에는 경구, 비경구 (예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 또는 직장), 및 기타 전신 경로의 투여가 포함된다. 전신 투여에서, 활성 화합물은 먼저 혈장에 도달한 후 표적 조직에 분포된다. 국소 투여 및 경구 투여는 본 발명을 위한 바람직한 투여 경로이다.
조성물의 투여량은 손상의 정도 및 각 환자의 개별적 반응에 따라 가변적일 수 있다. 전신 투여에 대하여, 전달된 활성 화합물의 혈장 농도는 가변적일 수 있으나; 일반적으로 1x10-10-1x10-4 mol/ℓ, 바람직하게는 1x10-8-1x10-5 mol/ℓ 이다.
한 구현예에서, 조성물을 환부에 국소 도포하여 문질러 넣는다. 상기 조성물은, 의학적 쟁점 및 질환 병적 측면이 만성 또는 급성인지 여부에 따라, 적어도 1 일 1 또는 2 회, 또는 1 일 3 내지 4 회 국소 적용된다. 일반적으로, 국소 조성물은 약 0.01-20%, 또는 0.05-20%, 또는 0.1-20%, 또는 0.2-15%, 0.5-10%, 또는 1-5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들어, 국소 조성물은 약 1 또는 5% (w/w) 의 활성 화합물을 포함한다. 환부의 크기에 따라, 투여량 당 0.2-85 mL, 통상 0.2-10 mL 의 국소 조성물이 개체에 적용된다. 활성 화합물은 피부를 통과하여 불편한 부위에 전달된다.
한 구현예에서, 약학적 조성물은 대상에게 경구 투여된다. 경구 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 0.1 mg/kg 이상 내지 1 일당 100 mg/kg 미만이다. 예를 들어, 경구 투여용 투여량은 1 일당 0.1-100 또는 0.5-50 mg/kg, 및 바람직하게는 1 일당 1-20 또는 1-10 mg/kg 이다.
한 구현예에서, 약학적 조성물은 대상에게 피하 투여된다. 피하 투여용 투여량은 일반적으로 1 일당 0.3-20 mg/kg, 및 바람직하게는 0.3-3 mg/kg 이다.
당업자는 다양한 전달 메커니즘이 또한 본 발명에 적합하다는 것을 인지할 것이다.
본 발명은 포유류 대상체, 예컨대 인간, 말 및 개를 치료하는데 유용하다. 본 발명은 특히 인간을 치료하는데 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하는 것으로 의도되며, 제한하는 것으로서 간주되지 않는다.
실시예
실시예 1. 겔 제형 1
표 1 은 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트를 함유하는 하나의 겔 제형을 예시한다.
Figure 112016025651156-pct00002
실시예 2. 겔 제형 2
표 2 는 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트를 함유하는 또 다른 겔 제형을 예시한다.
Figure 112016025651156-pct00003
실시예 3. 마우스에서의 국소 투여에 의한 활성 화합물의 항염증성 활성
디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트를 Sigma-Aldrich 로부터 입수하여, 본 실험에 사용하였다.
시험 화합물, 인도메타신 (양성 대조군), 및 비히클 (아세톤:에탄올/1:1) 을, 마우스에서의 국소 아라키돈산-유도성 귀 종창 모델에서의 항염증성 활성에 대하여 평가하였다.
체중 22 ± 2 g 의 수컷 ICR 마우스를 사용하고 무작위로 나누었다; 시험 화합물 및 비히클 대조군은 10 마리 마우스를 포함하고, 인도메타신은 5 마리 마우스를 포함하였다. 아라키돈산 (20 ㎕ 의 아세톤:에탄올/1:1 중의 0.5 mg) 을 각각의 마우스 우측 귀 전측면 및 후측면에 국소 적용하였다. 표 3 에 열거된 바와 같은 시험 물질 (비히클 중) 및 비히클을 아라키돈산 적용 30 분 전 및 15 분 후에 유사하게 적용하였다. 우측 귀 및 좌측 귀의 두께를 측정하고, 우측 귀에서의 염증의 표시로서 그 차이를 산출하였다. 귀 종창을 염증의 지표로서 아라키돈산 적용 60 분 및 90 분 후에 Dyer 모델 마이크로미터 게이지로 측정하였다. % 억제를 하기 식에 따라 산출하였다: Ic - It/Ic x 100 (여기서, Ic 및 It 는 각각 대조군 및 처리된 마우스에서의 귀 두께 (mm) 의 증가를 나타냄). ANOVA 를 실시하고, p<0.05 인 경우, 던넷 t 검정 (Dunnett's t test) 을 이용하여 비히클 대조군과 시험 화합물 처리군 간의 유의한 차이를 산출하였다. 쌍체 스튜던트 t 검정 (pairwise Student's t test) 을 사용하여 인도메타신군과 대조군간의 차이를 산출하였다. 유의성은 P<0.05 수준으로 설정하였다. 아라키돈산 적용 90 분 후에 측정된 결과를 표 3 에 요약하였다.
Figure 112016025651156-pct00004
마우스에서의 시험된 화합물의 국소 투여는, 아라키돈산에 의해 유도된 귀 종창에서, 비히클-처리군에 비해 55% 억제를 야기하였다. 시험 화합물-처리된 마우스와 대조군 마우스 간의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다.
실시예 4. 마우스에서의 복강내 투여에 의한 활성 화합물의 항염증성 활성
하기 차이를 제외하고는, 본 실험의 프로토콜은 실시예 3 과 유사하였다. 시험 물질 디에틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트를 PBS 중에 용해시켜, 1, 3 및 10 mg/mL 시험 용액을 제조하였다. 비히클 (PBS) 10 mL/kg 및 디에틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트 10 mL/kg (10, 30, 및 100 mg/kg) 를, 아라키돈산 (0.5 mg/귀) 투여 1 시간 전 및 다시 15 분 전에 복강내 투여하였다. 양성 대조군 덱사메타손을 아라키돈산 투여 3 시간 전에 경구 투여하였다.
ANOVA 를 실시하고, p<0.05 인 경우, 던넷 t 검정을 이용하여 비히클 대조군과 처리군 간의 유의한 차이를 산출하였다. 유의성은 P<0.05 수준으로 설정하였다. 아라키돈산 적용 90 분 후에 측정된 결과를 표 4 에 요약하였다.
ANOVA 를 실시하고, p<0.05 인 경우, 던넷 t 검정을 이용하여 비히클 대조군과 시험 화합물 처리군 간의 유의한 차이를 산출하였다. 쌍체 스튜던트 t 검정을 사용하여 덱사메타손군과 대조군간의 차이를 산출하였다. 유의성은 P<0.05 수준으로 설정하였다. 아라키돈산 적용 90 분 후에 측정된 결과를 표 4 에 요약하였다.
Figure 112016025651156-pct00005
마우스에서의 100 mg/kg 으로의 시험된 화합물의 복강내 투여는, 아라키돈산에 의해 유도된 귀 종창에서, 비히클-대조군에 비해 37% 억제를 야기하였다. 처리된 마우스 (100 mg/kg) 와 대조군 마우스 간의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다. 마우스에서의 복강내 투여는 기타 비경구 투여의 경로 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내) 에 비해 우수한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 따라서, 상기 결과는, 대상에의 시험 화합물의 비경구 투여가 염증의 증상을 경감시키는데 유효할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 5. 마우스에서의 경구 투여에 의한 활성 화합물의 진통 활성 (꼬리 도피반사 (Tail Flick) 모델)
꼬리 도피반사 시험은 동물에서의 통증 반응 시험이다. 꼬리 도피반사 시험은 기초 통증 연구에 사용되는 것으로, 동물에서의 열에 대한 꼬리 도피반사 반응을 관찰함으로써 진통제의 유효성을 측정하는데 사용한다. 이러한 시험은 국부적 통증 자극에 대한 통각수용형 반응, 및 이러한 반응을 억제하는 약물의 능력을 평가한다.
비히클 대조군 (물) 및 물 중의 시험 화합물 디에틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트를, 10 mL/kg 의 부피로, 2 회, 1 차 꼬리 도피반사 측정 60 분 및 15 분 전에, 마우스에 경구 위관영양법으로 투여하였다. 시험 화합물을 물 중의 10, 30, 또는 100 mg/kg 의 투여량으로 투여하였다. 양성 대조군 화합물인 모르핀을 8 mL/kg 부피로의 8 mg/kg 으로, 1 차 꼬리 도피반사 측정 15 분 전에, 피하 주사로 투여하였다. 각각의 군은 10 마리 마우스를 포함하였다.
열 자극에 대한 마우스의 반응을 49℃ 수조에서 꼬리-도피반사 시간 또는 꼬리-도피반사 잠복 시간을 측정함으로써 평가하였다. 간략하게, 동물을 그의 꼬리를 아래로 늘어뜨린 채로 고정틀 (restrainer) 속에 넣었다. 대략 2 인치의 꼬리를 38±1 ℃ 의 물이 담긴 비커에 약 30 초 동안 침지시키고, 이를 2 회 시행하여 동물을 상기 절차에 순응시켰다.
이어서, 대략 2 인치의 꼬리를 49±1 ℃ 의 물이 담긴 비커 내에 침지시키고, 이 시점에서 타이머를 시작하였다. 첫 번째 불편함의 표시 (전신 홱 움직임 (jerk), 굽히기 또는 꼬리의 빠른 움직임) 시점, 또는 동물이 반응하지 않는 경우에는 30 초에서, 타이머를 정지시키고, 잠복 시간을 기록하고, 꼬리를 물에서 빼내었다.
꼬리 도피반사 측정을 시험 화합물의 1 차 투여량의 투여 60, 80, 100, 및 120 분 후에 시행하였다. ANOVA 를 실시하고, p<0.05 인 경우, 던넷 t 검정을 이용하여 비히클 대조군과 시험 화합물 처리군 간의 유의한 차이를 산출하였다. 쌍체 스튜던트 t 검정을 사용하여 모르핀군과 대조군 간의 차이를 산출하였다. 각각의 군으로부터 꼬리 도피반사 반응의 결과를 평균 ± SEM (평균의 표준오차) 으로 산출하였다. p-값 < 0.05 을 갖는 분석을 유의한 것으로 간주하였다.
도 1 은 비히클 (물, 경구 적용), 시험 화합물 (물 중의 30 및 100 mg/kg, 경구 적용) 및 모르핀 (피하 적용) 으로 처리된 마우스의 꼬리 도피반사 결과를 나타낸 것이다. 각각의 군의 잠복 시간을 평균 ± SEM 으로서 산출하고, 시간에 대하여 플롯팅하였다 (여기서, * 는 비히클-처리된 마우스와의 비교시 p 값 < 0.05 인 경우를 나타냄).
도 1 에 제시된 바와 같이, 모르핀-처리된 마우스 (피하 주사) 는 비히클-처리된 마우스와의 비교시, 측정된 모든 시간 지점에서 통계적으로 유의한 꼬리 도피반사 잠복기를 나타냈다. 경구 투여에 의한 30 mg/kg 으로의 시험 화합물로 처리된 마우스는 비히클-처리된 마우스와의 비교시, 60 및 80 분에서 통계적으로 유의한 꼬리 도피반사 잠복기를 나타냈다. 100 mg/kg 으로의 시험 화합물로 처리된 마우스는 비히클-처리된 마우스와의 비교시, 60 및 100 분에서 통계적으로 유의한 꼬리 도피반사 잠복기를 나타냈다. 상기 결과는, 경구 투여에 의한 시험 화합물이 동물에서의 통각수용형 통증의 치료에 유효하다는 것을 입증한다.
실시예 6. 마우스에서의 경구 투여에 의한 활성 화합물의 진통 활성 (포르말린 모델)
포르말린 시험은 포르말린-유도성 조직 손상에 의해 야기된 연속 통증의 모델이다. 통각수용형 및 염증성 통증은 동물의 발 (paw) 에의 포르말린 희석액의 주사에 의해 유도되어, 발 움찔거림 (flinching) 을 포함하는 통각반응 (nocifensive) 거동을 야기한다. 포르말린 모델은 통증의 염증성, 신경성, 및 중추 메카니즘을 포함한다. 초기 통증 (0 에서 약 10 분) 은 통각수용형 메카니즘에서 기인한 것이고, 후기 통증 (10-40 분) 은 염증성 통증 및 통각수용형 메카니즘의 조합에서 기인한 것이다. 통증 행동은 수동 발 핥기 측정을 사용하여 평가한다. 연구의 종료점은 발 핥기 동작의 수 측정이다 ([Hunskaar et al., Pain, 30:103-114, 1987]; [Li et al., Molecular Pain, 6:11, 2010]).
약 34 g 의 수컷 CD-1 마우스를 연구에 사용하였다. 마우스를 먹이와 물에 자유롭게 접근가능하도록 하고, 전체 연구 기간 동안 12 시간:12 시간 명/암 스케쥴로 유지시키고, 부드러운 침구가 구비된 케이지에 케이지 당 5 마리씩 수용하였다.
시험 직전 (시간 0 에서), 마우스를 직물로 덮어 제지하면서, 20 μL 의 5% 포르말린 용액을 좌측 뒷발의 발등 표면에 피하로 주사하였다. 비히클 대조군 (n=10, 물) 및 시험 화합물 디에틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (n=9, 물 중) 를 10 mL/kg 의 부피로 마우스에 경구 위관영양법으로 투여하였다. 시험 화합물의 양은 투여량 당 10, 30, 또는 100 mg/kg 이었다.
양성 대조군 모르핀을 4 mL/kg 부피로의 4 mg/kg 으로 마우스 (n=10) 에 피하 주사로 투여하였다. 양성 대조군 피하 모르핀군의 주된 목적은 품질 관리를 위한 것으로, 검정이 지속적으로 선행되는지를 확인하는 것이다. 모르핀의 목적은 시험 화합물과의 비교로서 간주되지 않는다.
모르핀을 포르말린 주사 15 분 전에 1 회 피하 투여하였다. 시험 화합물 및 비히클 대조군을 시간 0 에서의 포르말린 주사 60 및 15 분 전에 2 회 (BID) 경구 투여하였다.
포르말린 주사 후, 동물을 개별적인 케이지에 넣고, 60 분 동안 수동으로 관찰하였다. 핥기 동작을 총 60 분 동안 5 분 간격으로 지속적으로 기록하였다.
10 또는 30 mg/kg 으로의 시험 화합물은 대조군과 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.
비히클 대조군, 모르핀-처리된 (100 mg/kg), 및 시험 화합물-처리된 마우스의 포르말린 주사 후 상이한 시간 지점에서의 핥기 동작의 수를, 도 2 에 5 분 간격으로 플롯팅하였다.
분 당 핥기 동작의 수를 0-10 분 사이 및 10-40 분 사이에, 비히클, 양성 대조군, 및 시험 화합물에 대하여 산출하였다. ANOVA 를 실시하고, p<0.05 인 경우, 던넷 t 검정을 이용하여 비히클 대조군과 시험 화합물 처리군 간의 유의한 차이를 산출하였다. 쌍체 스튜던트 t 검정을 사용하여 모르핀군과 대조군 간의 차이를 산출하였다. 유의성은 P<0.05 수준으로 설정하였다. 결과를 표 5 에 요약하였다.
Figure 112016025651156-pct00006
피하 투여에 의한 4 mg/kg 으로의 모르핀은, 0 내지 10 분 사이의 초기 및 10 내지 40 분 사이의 후기에서 동작 수에 대하여 통계적으로 유의한 (p < 0.05) 감소를 나타냈지만, 효능은 약물의 클리어런스로 인해 40 분 후에는 지속되지 않았다.
100 mg/kg BID 에서, 시험 화합물은 10 내지 40 분 사이의 후기에서 동작 수에 대하여 통계적으로 유의한 (p < 0.05) 감소를 나타냄으로써 효능을 입증하였지만, 40 후에는 지속되지 않았다. 0 내지 10 분 사이의 초기에서는 시험 화합물과 대조군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 이러한 결과는 시험 화합물이 염증성 통각수용형 통증의 치료에 유효하다는 것을 나타낸다.
실시예 7. 마우스에서의 국소 투여에 의한 활성 화합물 진통 활성 (포르말린 모델)
동물 및 처리 프로토콜은 하기를 제외하고는, 실시예 6 에 기재된 바와 유사하였다.
시험 화합물 디에틸 (2-시아노에틸) 포스포네이트 (비히클 중의 375 mM, n=16) 및 비히클 대조군 (아세톤:에탄올 1:1, n=16) 을, 마우스 좌측 뒷발을 각각의 용액에 약 30 초 동안 침지시킴으로써 국소 투여하였다. 이어서, 발을 용액에서 꺼내고, 과도한 피부 건조를 피하기 위하여 티슈로 닦아냈다.
양성 대조군 모르핀을 4 mL/kg 부피로의 4 mg/kg 으로 마우스 (n=16) 에 피하 주사로 투여하였다.
모르핀을 포르말린 주사 15 분 전에 1 회 피하 투여하였다. 시험 화합물및 비히클 대조군을 포르말린 주사 90 및 15 분 전에, 2 회 (BID) 국소 투여하였다.
포르말린 주사 후, 동물을 개별적인 케이지에 넣고, 60 분 동안 수동으로 관찰하였다. 핥기 동작을 총 40 분 동안 5 분 간격으로 지속적으로 기록하였다.
비히클 대조군, 모르핀-처리된, 및 시험 화합물-처리된 마우스의 포르말린 주사 후 상이한 시간 지점에서의 핥기 동작의 수를, 도 3 에 플롯팅하였다.
분 당 핥기 동작의 수를 0-10 분 사이 및 10-40 분 사이에, 비히클, 양성 대조군, 및 시험 화합물에 대하여 산출하였다. 2-표본 t-검정을 수행하여 비히클 군과 시험 화합물 군을 비교하였다. 유의성은 P<0.05 수준으로 설정하였다. 동일한 통계법을 사용하여, 비히클 군과 양성 대조군을 비교하였다. 결과를 표 6 에 요약하였다.
Figure 112016025651156-pct00007
피하 투여에 의한 4 mg/kg 으로의 모르핀은 0 내지 10 분 사이의 초기 및 10 내지 40 분 사이의 후기에서 동작 수에 대하여 통계적으로 유의한 (p < 0.05) 감소를 나타냈다.
375 mM 에서, 시험 화합물은 10 내지 40 분 사이의 후기에서 동작 수에 대하여 통계적으로 유의한 (p < 0.05) 감소를 나타냄으로써 효능을 입증하였다. 0 내지 10 분 사이의 초기에서는 시험 화합물과 대조군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 포르말린 주사 없이 시험 화합물 단독으로의 국소 적용으로는 무시할만한 발 핥기 동작의 수를 수득하였다.
이러한 결과는 국소 적용에 의한 시험 화합물이 염증성 통각수용형 통증의 치료에 유효하다는 것을 나타낸다.
실시예 8. 만성 수축 손상 모델에서의 활성 화합물의 진통 활성 (예언적 실시예)
말초 신경 장애는 자발적 통증 이외에, 가벼운 접촉에 대한 과도한 반응 (촉각 이질통) 을 포함하는 증상을 발생시킬 수 있다. 만성 수축 손상 모델은 신경병증형 통증 모델이다.
체중 180 ± 20 g 의 수컷 Sprague Dawley 래트를 사용한다. 펜토바르비탈 (50 mg/kg, 5 ml/kg, i.p.) 마취 하에서, 좌골 신경을 넓적다리 중간 수준에서 노출시킨다. 약 1 mm 간격의 4 개의 결찰사 (ligature) (4-0 크롬 봉합사 (chromic gut)) 를 신경 주변에 느슨하게 묶는다. 이어서, 동물들을 시험 전 7 일 동안 부드러운 침구가 구비된 케이지 내에 개별적으로 수용한다. 좌골 신경의 수축은 신경 손상 및 일측성 신경병증형 통증을 일으킨다.
시험 당일에는, 동물들이 시험 전 하룻밤 동안 먹이를 공급받지 못하도록 한다. 래트를 와이어 메시 선반 위 도치된 플렉시글라스 케이지 하에 두고, 20 내지 30 분 동안 순응시킨다. 역학적 이질통을 좌측 뒷발의 발바닥 표면에 von Frey 필라멘트를 사용하여 Chaplan 상/하 방법으로 평가한다 ([Chaplan, et al. J. Neuroscience Methods, 53: 55-63, 1994] 참조).
신경 결찰 (전-처리) 7-14 일 후 통증 역치가 신경 결찰 (전-결찰) 전 개별적인 발의 반응에 비해 10 g 의 힘이 감소되는 경우에만, 즉, 이질통이 분명히 존재하는 경우에만, 래트를 실험용으로 사전-선별한다.
활성 화합물 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트를 실시예 2 에 따라 겔 제형으로 제조한다.
겔 제형의 활성 화합물 (1-5%), 1% Tween 80 중의 활성 화합물, 모르핀 (양성 대조군, p.o., 20 mg/kg), 국소 비히클 (활성 화합물 미포함 겔 제형), 및 경구 비히클 (물 중의 1% Tween 80) 를 평가한다.
시험 물질 또는 비히클을 좌측 뒷발의 발바닥 표면에 경구 (30-100 mg/kg) 또는 국소 (1-5% 겔 제형) 투여한다. 역학적 이질통 시험을 시험 물질 또는 비히클의 단일 투여 30 분 전 (전-처리), 및 1 및 3 시간 후 (후 처리) 수행한다. 대조군 및 시험된 화합물의 발 움츠림 (withdraw) 역치를 측정한다.
실시예 9. 국소 투여에 의한 무릎 통증의 치료 (예언적 실시예)
목적: 표준 NSAID 요법의 일시적 중단 후 골관절염과 관련된 중등도 내지 중도의 무릎 통증이 있는 인간 환자에서의, 국소 겔 제형 활성 화합물의 효능을 조사하기 위한 것이다. 본 연구의 초점은 통증성 관절염에 의해 야기된 증상에 대한 것이다. 임상 시험은 기타 근골격 장애에 대한 잘 확립된 패러다임으로서의 무릎 골관절염을 이용한다.
국소 제형: 1% 및 5% 로의 활성 화합물 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트를 함유하는 겔 제형 (실시예 2) 을 본 실시예에서 사용한다. 위약 (placebo) 은 활성 화합물 미포함의 동일한 겔을 함유한다.
방법론: 무작위화, 이중 맹검, 위약 제어, 병행 치료 다중심 임상 활성 연구.
2 개월 이상 동안 표준 NSAID 요법의 안정한 투여량에 의해 제어된, 통증성 무릎 골관절염 환자에 대해서, 7 일 휴약 기간 동안 NSAID 의 사용을 중단한다. 이어서, 환자를 1:1:1 비 (1% 활성 겔, 5% 활성 겔, 위약) 로 무작위화한다. 총 150 명 이하의 환자를 등록시킨다.
활성 겔 또는 위약을 발병 무릎에, 깨어있는 동안 매 4-6 시간마다, 총 252 회 치료를 위해 12 주 동안 1 일 3 회 적용한다.
환자를 12 주 동안 치료하고, 추가 4 주 동안 추적 조사한다. NSAID 는 제 12 주째 방문 후 재시작될 수 있다.
평가 기준:
안전성:
ㆍ 연구 전반에 걸친 부작용 (AE).
ㆍ 등록시 신체 검사 (-7 일, NSAID 휴약 기간의 시작), 기준선 (제 1 일, 치료 시작), 제 12 주 및 제 16 주.
ㆍ 등록시 활력 징후 (-7 일, NSAID 휴약 기간의 시작), 기준선 (제 1 일, 치료 시작) 및 제 2, 4, 6, 12 및 16 주.
ㆍ 기준선 (제 1 일), 제 4, 8, 12 및 16 주에서의 임상 실험실 측정.
임상 활성:
1 차 임상 활성 매개변수는, 시각적 선형 척도 (VAS) 및 Western Ontario and McMaster University (WOMAC) 지표 통증 하위스케일로 정량화된, 표적 관절에서의 통증 측정이다. 무릎의 종창, 압통 및 염증에 대한 치료 효과를 기록하고, 또한 치료 후 통증 경감 및 소거를 기록한다.
연구 종료점:
1 차 임상 활성 종료점은 하기와 같다:
ㆍ WOMAC 기능 장애 지표 통증 하위스케일로의, 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 12 주에서의 변화 (스케일 0-20).
2 차 임상 활성 종료점은 하기와 같다:
ㆍ WOMAC 기능 장애 지표 하위스케일로의, 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 12 주에서의 변화:
- 뻣뻣함 (스케일 0-8).
- 신체 기능 (스케일 0-68).
ㆍ VAS 통증 스코어로의, 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 12 주에서의 변화 (0-100).
ㆍ VAS 통증 스코어로의, 기준선 (제 1 일) 으로부터 제 2 주에서의 변화 (0-100).
ㆍ 기준선 (제 1 일) 에서 제 1 일째 1 차 적용 후 제 4 주 및 12 주 사이의 종창, 압통 및 염증의 조사자 평가에 있어서의 변화.
ㆍ 활성 겔 또는 위약 겔의 각각의 국소 적용 이후 통증의 경감 또는 소거까지의 시간.
ㆍ 구급약 (APAP) 의 사용.
실시예 10. 경구 투여에 의한 무릎 통증의 치료 (예언적 실시예)
본 실험의 설계 및 프로토콜은, 활성 화합물 및 위약을 경구 경로로 적용한 것을 제외하고는, 실시예 9 에 기재된 바와 유사하다.
경구 제형: 10, 100, 또는 1000 mg 의 활성 화합물 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트를 함유하는 정제 제형을 본 실시예에서 사용한다. 위약은 활성 화합물 미포함의 동일한 정제 제형을 갖는다.
방법론:
이어서, 환자를 1:1:1:1 비 (10 mg: 100 mg: 1000 mg: 위약) 로 무작위화한다. 총 200 명 이하의 환자를 등록시킨다.
활성 정제 또는 위약을, 깨어있는 동안 매 12 시간마다, 총 168 회 치료를 위해 12 주 동안 1 일 2 회 각각의 환자에게 경구 투여한다. 환자를 12 주 동안 치료하고, 추가 4 주 동안 추적 조사한다.
평가 기준은 실시예 9 에 기재된 바와 동일하다.
전술한 것은 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하는 것으로, 특허청구범위에서 나타내는 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (15)

  1. 염증 또는 통증의 치료를 위한 유효량의 디에틸 (2-시아노에틸)포스포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증 또는 통증을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 급성 또는 만성 종창, 통증, 또는 발적을 특징으로 하는 염증의 국부화된 징후의 증상을 경감 또는 완화시키기 위한 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 염증 또는 통증이 근골격 염좌, 근골격 좌상, 건병증, 말초 신경근병증, 골관절염, 퇴행성 관절 질환, 소아 관절염, 통풍, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 전신성 홍반 루푸스, 늑연골염, 건염, 활액낭염, 악관절증, 및 섬유근육통으로 이루어진 군으로부터 선택되는 골격 또는 근육 질환 또는 병태와 관련이 있는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 염증 또는 통증이 관절, 인대, 건, 뼈, 근육, 또는 근막과 관련이 있는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 염증 또는 통증이 피부염 또는 건선의 염증성 피부 질환 또는 장애와 관련이 있는 약학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 피부염이 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염인 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 국소 제형 중 존재하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구 제형 중 존재하는 약학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 국소 제형이 겔, 크림, 로션, 연고 또는 패치의 형태인 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 라우릴 락테이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 옥티살레이트, 실리콘 유체, 스쿠알렌, 및 해바라기 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 연화제 (emollient) 인 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 락테이트 에스테르 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 투과 증강제인 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, C10-30 알킬 아크릴레이트 및 트리스(2-히드록시에틸)아민을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서, 경구 제형이 정제, 캡슐, 또는 시럽의 형태인 약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020167007048A 2013-08-20 2014-08-19 디에틸 （２-시아노에틸）포스포네이트의 약학적 조성물 및 이의 용도 KR102246748B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361867798P 2013-08-20 2013-08-20
US61/867,798 2013-08-20
PCT/US2014/051735 WO2015026851A1 (en) 2013-08-20 2014-08-19 Pharmaceutical composition and use of diethyl (2-cyanoethyl)phosphonate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160043112A KR20160043112A (ko) 2016-04-20
KR102246748B1 true KR102246748B1 (ko) 2021-04-29

Family

ID=52480917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167007048A KR102246748B1 (ko) 2013-08-20 2014-08-19 디에틸 （２-시아노에틸）포스포네이트의 약학적 조성물 및 이의 용도

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9149488B2 (ko)
EP (1) EP3035916B1 (ko)
JP (1) JP6461961B2 (ko)
KR (1) KR102246748B1 (ko)
CN (1) CN105636578B (ko)
AU (1) AU2014308958B9 (ko)
CA (1) CA2921503C (ko)
MX (1) MX2016002139A (ko)
WO (1) WO2015026851A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160158252A1 (en) * 2013-08-20 2016-06-09 Olatec Therapeutics Llc Pharmaceutical composition and use of diethyl (2-cyanoethyl)phosphonate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093698A1 (en) 2008-09-08 2010-04-15 Sogole Bahmanyar Aminotriazolopyridines, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2252780A1 (de) 1972-10-27 1974-05-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von omegaformylcarbonsaeureestern
US4151229A (en) 1973-11-14 1979-04-24 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of aminoalkyl-phosponic acid esters
JP4403305B2 (ja) * 2001-09-03 2010-01-27 武田薬品工業株式会社 １，３−ベンゾチアジノン誘導体および用途
EP1424336A4 (en) * 2001-09-03 2004-11-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE
EP2324823A3 (en) 2003-03-14 2011-11-16 University of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
CN101654279B (zh) 2008-08-20 2012-03-21 财团法人工业技术研究院 两亲性可分散纳米二氧化钛材料
TW201017898A (en) 2008-10-29 2010-05-01 Ind Tech Res Inst Polymer solar cells
JP5932830B2 (ja) 2010-12-15 2016-06-08 オラテック セラピューティクス リミティド ライアビリティ カンパニー 炎症及び疼痛を処置するための３‐メタンスルホニルプロピオニトリル

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093698A1 (en) 2008-09-08 2010-04-15 Sogole Bahmanyar Aminotriazolopyridines, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Also Published As

Publication number Publication date
EP3035916A1 (en) 2016-06-29
KR20160043112A (ko) 2016-04-20
MX2016002139A (es) 2016-11-15
JP6461961B2 (ja) 2019-01-30
CA2921503A1 (en) 2015-02-26
EP3035916B1 (en) 2020-06-24
EP3035916A4 (en) 2017-04-05
JP2016528289A (ja) 2016-09-15
US9149488B2 (en) 2015-10-06
AU2014308958B9 (en) 2019-07-04
US20150057252A1 (en) 2015-02-26
CN105636578B (zh) 2019-07-05
CA2921503C (en) 2021-08-10
AU2014308958B2 (en) 2019-06-27
WO2015026851A1 (en) 2015-02-26
AU2014308958A1 (en) 2016-03-03
CN105636578A (zh) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10172822B2 (en) Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile
AU2013271773B2 (en) Pharmaceutical composition for treating inflammation and pain
KR102246748B1 (ko) 디에틸 （２-시아노에틸）포스포네이트의 약학적 조성물 및 이의 용도
JP6208751B2 (ja) 炎症及び疼痛を治療するための医薬組成物
JP6228193B2 (ja) 炎症及び疼痛を治療するための化合物
US9750714B2 (en) Pharmaceutical use of 3, 4-bis-benzylsulfonylbutyronitrile
JP6426746B2 (ja) ４−メチルスルホニル−２−ブテンニトリル及びその医薬上の使用
JP6360163B2 (ja) ３，４−ビス−ベンジルスルホニルブタンニトリル及びその医薬上の使用
US20150094366A1 (en) Compounds for treating inflammation and pain
JP6457502B2 (ja) ３−ベンジルスルホニルプロピオニトリルの医薬上の使用
JP6189944B2 (ja) 炎症及び疼痛を治療するための化合物
US20160158252A1 (en) Pharmaceutical composition and use of diethyl (2-cyanoethyl)phosphonate
WO2015028673A1 (en) Cav3 CHANNEL BLOCKING AGENT FOR PAIN TREATMENT

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant