JP6434139B2 - 特定遺伝子発現が増加した樹状細胞の製造方法およびこれを利用して製造された樹状細胞を含む自己免疫疾患治療または予防用組成物 - Google Patents
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Description
本発明の他の目的は、前記方法によって製造された準成熟樹状細胞を含む細胞治療剤を提供して前記自己抗原と同じ自己抗原に対する反応性を保有している自己免疫疾患の治療率を高めた、細胞治療剤およびこれの製造方法を提供するところにある。
本発明のさらに他の目的は、特定自己抗原処理によって発現が特異的に増加する遺伝子またはタンパク質の発現程度を測定する方法を提供するところにある。
(a)未成熟樹状細胞(immature dendritic cell)を自己抗原(auto antigen)とサイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)で処理して準成熟樹状細胞を製造する工程;
(b)前記準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が未成熟樹状細胞のNR4A2またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現に比べて2倍以上増加したことを確認する工程;および
(c)前記NR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が2倍以上増加した準成熟樹状細胞を含有する細胞治療剤を剤形化する工程;
を含む、準成熟樹状細胞を含有した自己免疫疾患治療または予防用細胞治療剤の製造方法を提供する。
(a)未成熟樹状細胞を自己抗原とサイトカインおよびPGE2で処理して準成熟樹状細胞を製造する工程;
(b)未成熟樹状細胞NR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する工程;
(c)前記製造された準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する工程;および
(d)前記(b)工程および(c)工程で測定されたNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を比較する工程;
を含む、自己免疫疾患治療または予防用準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bのタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する方法を提供する。
IDOタンパク質は、Indoleamine 2,3−dioxygenaseの機能を行う酵素であって、必須アミノ酸であるL−トリプトファンの分解に関与する。
(a)未成熟樹状細胞を自己抗原とサイトカインおよびPGE2で処理して準成熟樹状細胞を製造する工程;
(b)未成熟樹状細胞NR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する工程;
(c)前記製造された準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する工程;および
(d)前記(b)工程および(c)工程で測定されたNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を比較する工程;
を含む、自己免疫疾患治療または予防用準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bのタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する方法を提供する。
(a)未成熟樹状細胞(immature dendritic cell)を自己抗原(auto antigen)とサイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)で処理して準成熟樹状細胞を製造する工程;
(b)前記準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が未成熟樹状細胞のNR4A2またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現に比べて2倍以上増加したことを確認する工程;および
(c)前記NR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が2倍以上増加した準成熟樹状細胞を含有する細胞治療剤を剤形化する工程;
を含む、準成熟樹状細胞を含有した自己免疫疾患治療または予防用細胞治療剤の製造方法を提供する。
健常者と比較してRA患者に高く存在する血しょう内自己抗体を探索したり準成熟樹状細胞をRA患者に投与した後自己血しょうの変化を確認(免疫反応モニタリング)するために次のようなアッセイ(assay)を行った。準成熟樹状細胞をリウマチ関節炎患者に投与した後、自己血しょうの変化を確認(免疫反応モニタリング)するために、次のようなアッセイ(assay)を行った。トルリンされた或いはされなかったフィラグリン(JWクレアジェン)、PAD4(JWクレアジェン)、RA33(JWクレアジェン)、ビメンチン(JWクレアジェン)、フィブリノーゲン(Sigma−Aldrich)、フィブリン(Sigma−Aldrich)、IgG Fc(Cell science)、GPI(JWクレアジェン)、コラーゲン(Genway)等計9種類の抗原を各々1μg/mLずつ96ウェルプレートに分注した後、24時間が経過すると0.05%PBS−Tで洗浄後、1%BSAが含まれたPBSで該当プレートを1時間ブロッキング(blocking)した。1時間後、リウマチ関節炎患者100人と健常者14人の血しょうを各々1:10または1:50で希釈して50μLずつduplicateで分注して2時間常温で反応させた。2時間後プレートを0.05%PBS−Tで洗浄して1:2000割合でAP−conjugationされた抗human IgG抗体(Sigma−Aldrich)を1%BSAが含まれたPBSに添加して、これを50μLずつ各プレートウェルに分注した。1時間後、プレートを0.05%PBS−Tで洗浄して1μg/mL−p−Nitrophenyl phosphate(Sigma−Aldrich)を100μLずつプレートウェルに分注した。発色が進行されると、50μLずつ0.2M水酸化ナトリウムを各プレートウェルに分注して反応を終了し、各ウェルの405nmに対する吸光度をELISA readerを介して確認した。
自己抗原中健常者に比べてRA患者の血液内autoreactive T cellのIFNγ反応を高める抗原を探索したり、準成熟樹状細胞をリウマチ関節炎患者に投与した後、自己抗原に対するautoreactive T cellのIFN−γ反応性変化(免疫反応モニタリング)を確認するためのアッセイ(assay)を行った。IFNγ−ELISPOT(BD bioscience)assayは、実験方法ガイドラインに従って行った。100μL capture抗体を各ELSISPOT96ウェルプレートに分注して4℃で24時間反応させた後、プレートを10%FBSが含まれたPBSで2時間ブロッキング(blocking)した。ブロッキング(blocking)が終わった後、リウマチ関節炎患者(9人)または健常者(2人)から抽出した末梢血液単核球(peripheral blood monocyte,PBMC)2×105cellにシトルリンされたフィラグリン(JWクレアジェン)、PAD4(JWクレアジェン)、RA33(JWクレアジェン)、ビメンチン(JWクレアジェン)、フィブリノーゲン(Sigma−Aldrich)、フィブリン(Sigma−Aldrich)、IgGFc(Cell science)計7種類の抗原を各々10μg/mL添加した後、10%ヒトAB serumを含むRPMI1640で懸濁してウェルにduplicateで分注した。37℃、CO2インキュベーターで24時間培養した後、0.05%PBS−Tで洗浄してbiotinylationされたdetection抗体を各ウェルに100μLずつ分注して2時間常温で反応させた。2時間後0.05%PBS−Tで洗浄して1:100に希釈されたHRP−conjugationされたavidinを100μLずつ各ウェルに分注して1時間常温で反応させた。1時間後、PBSで洗浄してAEC substrate(BD Biosciences)を100μLずつ各ウェルに分注して発色を確認して前記自己抗原を処理しなかった対照群の発色程度と比較した。各ウェルのspotは、ImmunoSPOT−ELISPOT reader(Cellular Technology)を使用して分析した。
健常者またはリウマチ関節炎患者から抽出した末梢血液単核細胞をプラスチック培養容器に一定量分注して30分〜1時間培養した後、浮遊細胞は取り除いて底についた単核球を20ng/mLのIL−4(JWクレアジェン)と30ng/mLのGM−CSF(JWクレアジェン)が含まれたCellGro(CellGenix)培地で3日間37℃、CO2培養後、浮遊する未成熟樹状細胞を回収した(この中一部未成熟樹状細胞は、特異遺伝子発現確認試験のための対照群として使用)。回収された未成熟樹状細胞は、前記CellGro培地で懸濁して新しいプレートに一定量再分注した後、実施例1および2で選別された自己抗原(JWクレアジェン)を各々5〜10μg、TNFα(Peprotech)を10ng/mL、PGE2(Sigma−Aldrich)を0.05〜5μg/mL添加して3〜10時間刺激した。刺激が終わった準成熟樹状細胞は、凍結液、5%DMSO(Sigma−Aldrich)と5%ぶどう糖(緑十字)が含まれたヒト血しょうアルブミン(JW pharm.)で凍結した。
実施例3で得られた特定自己抗原で感作された準成熟樹状細胞を解凍してRPMI1640(Lonza)で洗浄した後、RNeasy mini kit(Qiagen)を利用してmRNAを分離して定量した後、high capacity RNA to cDNA kit(AB)の方法により各cDNAを合成した。合成されたcDNAは、power SYBR green(AB)を利用して配列番号1〜10のprimerと混合した後、real time PCR(step one plus)を行って、β−actinでnormalizationされた各遺伝子の発現を未成熟樹状細胞の発現基準で分けた相対的値で分析した。
実施例3の方法によりPGE2(Sigma−Aldrich)を5μg/mL添加して3〜48時間刺激した準成熟樹状細胞および0、0.05、0.5および5μg/mLのPGE2(Sigma−Aldrich)を添加して刺激した準成熟樹状細胞を解凍した後、RPMI1640(Lonza)を利用して洗浄した。前記細胞集団2×105cellを10ng/mLのTNFα、IL−6、IL−1β(peprotech)、200unit/mLのIFNγ(LG)が含まれたか、0.1μg/mLのLPS(Sigma−Aldrich)、200unit/mLのIFNγ(LG)または1μg/mLのCD40L(peprotech)が含まれた10%human AB serum(Lonza)が入ったRPMI1640で96ウェルプレートでduplicateで24時間37℃、CO2培養した。24時間後培養液を回収してIL−12とIL−10に対するELISA kit(BD Biosciences)使用法に従って培養液内のIL−12とIL−10を定量した。
実施例5の実験結果で確認された特定自己抗原で感作された準成熟樹状細胞が分泌するIL−10と実施例4で確認された特定遺伝子発現間の相関を確認するために、特定遺伝子に対するsiRNAをtransfectionしてknock downさせた後、準成熟樹状細胞のIL−10分泌とT細胞のIFN−γ分泌変化を確認した。準成熟樹状細胞に対するsiRNAをtransfectionさせる方法は下記のとおりである。ヒト由来末梢血液単核細胞をプラスチック培養容器に一定量分注して30分〜1時間付着させた後、浮遊細胞は取り除いて底についた単核球を20ng/mLのIL−4(JWクレアジェン)と30ng/mLのGM−CSF(JWクレアジェン)が含まれたCellGro(CellGenix)培地で2日間培養して浮遊する未成熟樹状細胞を回収した。前記CellGro培地で懸濁した未成熟樹状細胞は5×105〜10×105/ウェル(6ウェルプレート)に分注した。invitrogenで製作したNR4A2、UBASH3B、GAPDH(陽性対照群)、N.C.(陰性対照群)に対するsiRNA 10〜100pmolとtransporterであるRNAiMAX(Invitrogen)−5μLを培養液100μLに混合して該当ウェルに静かにdroppingした後24〜36時間培養した。24時間経過後、5〜10μg/mLの特定自己抗原(JWクレアジェン)と10ng/mLのTNFα(Peprotech)、5μg/mLのPGE2(Sigma−Aldrich)を添加して4時間刺激後凍結した。製造された準成熟樹状細胞を解凍した後、10ng/mLのTNFα、IL−6、IL−1β(peprotech)、200unit/mLのIFNγ(LG)が含まれたか、0.1μg/mLのLPS(Sigma−Aldrich)、または1μg/mLのCD40L(peprotech)が含まれた10%human AB serum(Lonza)が入ったRPMI1640で培養した。培養液を回収してIL−10に対するELISA kit(BD Biosciences)使用法に従って培養液内のIL−10を定量した。
Nylon wool columnを利用してヒト末梢血液単核細胞から純度90%以上のCD3 positive T cellを分離して10%human AB serum(Lonza)が添加されたRPMI1640(Lonza)で懸濁して48ウェルプレートに1×106ずつ分注した。実施例3の方法で製造されて凍結した、準成熟樹状細胞を解凍した後、RPMI1640を利用して洗浄して同じ培養液で懸濁してウェルに1×105cellずつ分注して37℃、CO2培養した。2日後、50ng/mLのPMA(Sigam−Aldrich)、500ng/mLのionomycin(Sigam−Aldrich)および1μL/mLのbrefeldinA(ebioscience)で4時間刺激して、細胞集団を回収して抗ヒトCD3抗体(BD Biosciences)と抗ヒトCD4抗体(ebioscience)でFACS染色した。表面染色が終わったFACSサンプルは、Fixation/Permeabilization kit(BD Biosciences)の使用法に従ってpermeablizationして、抗ヒトIFN−γ抗体に対して細胞内サイトカインFACS染色を行った。完了したFACSサンプルは、FACS calibur(BD)を利用してT細胞内サイトカイン分泌を分析した。調節T細胞を誘導するために前記のような方法でT細胞を分離してFBS(Gibco)が含まれたRPMI1640(Gibco)で懸濁して7日間各実験群と共に37℃、CO2培養した。7日後、各実験群のT細胞を回収して抗ヒトCD4抗体とCD25抗体で1次FACS染色して表面染色が終わったFACSサンプルはFixation/Permeabilization kit(ebioscience)の使用法に従ってpermeablizationした。抗ヒトFoxp3抗体に対して核内FACS染色を行った後、各サンプルはFACS calibur(BD)を利用して調節T細胞の誘導%を確認した。
リウマチ関節炎患者の末梢血液単核細胞から抽出した未成熟樹状細胞に実施例1または2で選別された特定自己抗原(JWクレアジェン)を各々7μg/mL、TNFα(Peprotech)を10ng/mL、PGE2(Sigma−Aldrich)を5μg/mL添加して4時間各抗原で刺激した準成熟樹状細胞を1:1:1:1の割合で混合して、0.5×107/0.5mLまたは1.5×107/1.5mLで凍結した。前記凍結した準成熟樹状細胞を含むバイアルを解凍して低容量または高容量投与群に該当するリウマチ関節炎患者12人に6人ずつ二つのグループで各々5×106cell/0.5mL、1.5×107cell/1.5mLずつ大腿部の両側に皮下注射した。以後2週と4週、8週、10週目に同量、同法で前記の準成熟樹状細胞を投与して投与前0週と投与後8週、14週目に前記リウマチ関節炎患者の血液を採血して有効性評価および免疫反応モニタリングを行った。
本発明による準成熟樹状細胞を含む自己免疫疾患治療または予防用細胞治療剤は、準成熟樹状細胞を製造する過程で処理された特定自己抗原と同じ自己抗原に対する反応性を見せる患者に投与時、既存の自己免疫疾患治療法に比べて優れた効果を示すので、患者一人一人の特性を考慮した細胞治療を可能にする効果がある。
Claims (19)
- (a)未成熟樹状細胞(immature dendritic cell)を自己抗原(auto antigen)、サイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)で処理する工程と、
(b)前記(a)工程で処理された細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が未成熟樹状細胞に比べて2倍以上増加したことを確認する工程を含む、
in vitroで、未成熟樹状細胞に比べてNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、またはNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質をコードする遺伝子発現が2倍以上増加した準成熟樹状細胞(semi−mature dendritic cell)の製造方法。 - 前記準成熟樹状細胞は、PTGS2および/またはIDOタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が追加で増加していることを特徴とする請求項1に記載の準成熟樹状細胞の製造方法。
- 前記自己抗原(auto antigen)、サイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)の処理時間は3〜10時間であることを特徴とする請求項1に記載の準成熟樹状細胞の製造方法。
- 前記自己抗原は、α−エノラーゼ(α−enolase)、フィラグリン(filaggrin)、PAD4(peptidyl arginine deiminase 4)、RA33(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2)、フィブリノーゲンα、フィブリノーゲンβ、コラーゲンII、ヒストンB、アグリカン、フィブリン、リウマトイドファクター(rheumatoid factor)、GPI(glucose−6−phosphate isomerase)、ビメンチン(Vimentin)ペプチドおよびタンパク質、ならびにこれらのシトルリン化ペプチドおよびタンパク質で構成された群から選択された1種以上であることを特徴とする請求項1に記載の準成熟樹状細胞の製造方法。
- 前記サイトカインは、TNF−α(tumor necrosis factor−alpha)であることを特徴とする請求項1に記載の準成熟樹状細胞の製造方法。
- 前記前記PGE2の処理濃度は、0.05〜5μg/mLであることを特徴とする請求項1に記載の準成熟樹状細胞の製造方法。
- 下記の工程を含む、自己免疫疾患治療または予防用準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bのタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する方法:
(a)未成熟樹状細胞を自己抗原、サイトカインおよびPGE2で処理して準成熟樹状細胞を製造する工程;
(b)未成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する工程;
(c)前記製造された準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を測定する工程;および
(d)前記(b)工程および(c)工程で測定されたNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現程度を比較する工程。 - 前記自己免疫疾患は、第1型糖尿病、リウマチ関節炎、セリアック病(Celiac disease−sprue)、IgA欠乏(IgA deficiency)、クローン病(Crohn’s disease)、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、皮膚硬化症、多発性筋炎、慢性活動性肝炎、混合性結合組織病、元発性胆汁性肝硬変、悪性貧血、自己免疫甲状腺炎、特発性アジソン病、白斑、グルテン過敏性腸疾患、グレーブス病、重症筋無力症、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少紫斑病、肝硬変症、尋常性天疱瘡、自己免疫不妊症、グッドパスチャー症候群、水泡性類天疱瘡、円板状紅斑ループス、潰瘍性大腸炎または高密度沈着病であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- PTGS2および/またはIDOタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現を追加で測定することを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記自己抗原(auto antigen)、サイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)の処理時間は3〜10時間であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記自己抗原は、α−エノラーゼ(α−enolase)、フィラグリン(filaggrin)、PAD4(peptidyl arginine deiminase 4)、RA33(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2)、フィブリノーゲンα、フィブリノーゲンβ、コラーゲンII、ヒストンB、アグリカン、フィブリン、リウマトイドファクター(rheumatoid factor)、GPI(glucose−6−phosphate isomerase)、ビメンチン(Vimentin)ペプチドおよびタンパク質、ならびにこれらのシトルリン化ペプチドおよびタンパク質で構成された群から選択された1種以上であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記サイトカインは、TNF−α(tumor necrosis factor−alpha)であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記PGE2の処理濃度は、0.05〜5μg/mLであることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 下記の工程を含む、準成熟樹状細胞を含有した自己免疫疾患治療または予防用細胞治療剤の製造方法:
(a)未成熟樹状細胞(immature dendritic cell)を自己抗原(auto antigen)、サイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)で処理して準成熟樹状細胞を製造する工程;
(b)前記準成熟樹状細胞のNR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が未成熟樹状細胞のNR4A2またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現に比べて2倍以上増加したことを確認する工程;および
(c)前記NR4A2および/またはUBASH3Bタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が2倍以上増加した準成熟樹状細胞を含有する細胞治療剤を剤形化する工程。 - 前記準成熟樹状細胞は、PTGS2および/またはIDOタンパク質、または前記タンパク質をコードする遺伝子の発現が追加で増加していることを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
- 前記自己抗原(auto antigen)、サイトカインおよびPGE2(Prostaglandin E2)の処理時間は3〜10時間であることを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
- 前記自己抗原は、α−エノラーゼ(α−enolase)、フィラグリン(filaggrin)、PAD4(peptidyl arginine deiminase 4)、RA33(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2)、フィブリノーゲンα、フィブリノーゲンβ、コラーゲンII、ヒストンB、アグリカン、フィブリン、リウマトイドファクター(rheumatoid factor)、GPI(glucose−6−phosphate isomerase)、ビメンチン(Vimentin)ペプチドおよびタンパク質、ならびにこれらのシトルリン化ペプチドおよびタンパク質で構成された群から選択された1種以上であることを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
- 前記サイトカインは、TNF−α(tumor necrosis factor−alpha)であることを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
- 前記PGE2の処理濃度は、0.05〜5μg/mLであることを特徴とする請求項14に記載の製造方法。
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