JP6412085B2 - トロポニンおよびbnpに基づく発作のリスク患者および原因の診断 - Google Patents
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Description
の方法に関する。本方法は、虚血発作に罹患している対象から虚血発作の症状の発生後24時間以内に得られた試料中の心臓トロポニンの量を決定することに基づく。さらに、本発明は対象において心房細動を診断するための方法に関する。本発明はさらに、本発明の方法を実施するのに適したキットおよびデバイスを想定する。本発明はまた、対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを早期鑑別するための、また心房細動を診断するための、システムに関する。さらに、本発明は本明細書に開示する方法を実施する際に用いる試薬およびキットに関する。
原因として、また全世界における死因として、虚血性心疾患に次いで2番目の順位にある。早期に提示されれば血栓溶解法を用いて発作の有害な結果を改善でき、提示が遅れた場合は疾患進行を避けるためにアスピリンおよび抗凝固剤を用いる二次予防(後続発作を予防するために)が適切な方法にすぎないと思われる(van der Worp B and van Gijn J., NEJM 2007: 357: 572 - 578)。
。TOAST基準は、発作の原因をアテローム血栓性(atherothrombotic)(大血管のアテローム硬化)、心塞栓性(cardioembolic)、ラクナ(lacunar)(小血管に付随)、および未確定に分けている(Adams H.P. et al)。これらの基準を評価するためには、心エコー検査および心電図のほかに、頚動脈および経頭蓋−超音波検査が要求される(Rodriguez-Yanez
et al , Disease Markers 2009: 26: 189 - 195)。これまでのところ、NT−pro
BNPが心塞栓性発作と関連づけられたが、アテローム血栓性、ラクナおよび未確定の発作とは関連づけられていない(Rodriguez-Yanez et al)。この方法の主な欠点のひとつは
、BNPまたはNT−pro BNPは虚血発作に際して脳から放出される可能性があり、したがって脳タイプのナトリウム利尿ペプチドの診断効力が制限されることである。興味深いことに、本発明者らが行なった研究の状況で、発作患者におけるNT−proBNPの中央血清レベルが提示時の331pg/mlから24時間の経過観察値(437pg/ml)に約30%上昇することが示された。したがって、ナトリウム利尿ペプチドの決定に基づく心塞栓性発作の診断は、被験試料が得られた時点を基準とする。したがって、脳から放出されないリスクマーカーを同定する必要がある。
ば下記を参照:Omland et al.,N Engl J Med. 2009; 361(26): 2538-2547)。トロポニン
TおよびIは一般集団からの個体に検出される可能性のあることも示された(たとえば下
記を参照:Wallace et al., Prevalence and determinants of troponin T elevation in
the general population. Circulation. 2006; 113(16): 1958-1965)。
は、虚血発作を伴なう455人の患者を含む研究が記載されている。血清トロポニンTが約10%の患者において増加し、それは発作重症度の増大、特に、より重篤な神経欠損および島葉(insular lobe)に対する損傷と関連していた。その研究の著者らは、血清トロポニンレベルの上昇は急性虚血発作により引き起こされるストレスに対して心臓耐容性がより低いことの指標となりうると結論している。したがって、Songらによれば、トロポニンの増加は急性発作により引き起こされ、すなわち急性事象に続いて起きるであろう。
したがって、対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを早期鑑別するための本発明方法は、
a)虚血発作に罹患している対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定することを含み、
その際、試料は虚血発作の症状の発生直後に得られたものである。
b)段階aで決定した心臓トロポニンの量を基準量と比較し、それによりその対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別する。
a)虚血発作に罹患している対象から虚血発作の症状の発生直後に得られた試料中の心臓トロポニンの量を決定し、
b)段階a)で決定した心臓トロポニンの量を基準量と比較し、それによりその対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別する。
a)虚血発作に罹患している対象から虚血発作の症状の発生直後に得られた試料中の心臓トロポニンおよびナトリウム利尿ペプチドの量を決定し、
b)段階a)で決定した心臓トロポニンの量を心臓トロポニンについての基準量と比較し、かつナトリウム利尿ペプチドの量をナトリウム利尿ペプチドについての基準量と比較し、それによりその対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別する。
a)虚血発作に罹患している対象からの試料の一部分を、心臓トロポニンに対して特異的な結合親和性を含むリガンドと、インビトロで接触させるように構成された分析ユニット、
b)対象からの試料の上記リガンドと接触した部分からの信号を検出するように構成された分析ユニット、
c)プロセッサーを備え、かつ操作可能な状態で上記の分析ユニット類と連絡する、コンピューティングデバイス、および
d)非一時性(non-transient)の機械可読媒体であって、プロセッサーにより実行可能
な複数の指示、すなわち実行した際に心臓トロポニンの量を計算し、このマーカー量を基準量と比較し、それによりその対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別する指示を含むもの。
本発明の方法に従って検査すべき対象は、虚血発作に罹患しているはずである。用語“虚血発作”(本明細書中で“発作”とも言う)は当業者に周知である(たとえば下記を参
照:Adams et al., Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke, A Guideline From the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups in Stroke. 2007;38:1655;またはStroke Genetics, edited by Hugh S. Markus, Chapter 1 “An introduction to stroke, Oxford University Press, Incorporated, Publish Date 06/03;それらの両方をその開示内容全体に関して本明細書に援用する)。本明細書中で用いるこの用
語は、好ましくは脳虚血発作を表わす。虚血発作は、脳またはその一部への血流が低下し、それにより脳細胞への酸素送達の低下(供給不足)が生じることにより引き起こされる。虚血発作は、動脈血の流入の閉塞により引き起こされる組織貧血により特徴づけることができる。それは、脳細胞死に起因する不可逆的な組織損傷を生じる可能性がある。
of Org 10172 in Acute Stroke Treatment”. Stroke 24 (1): 35-41;それらの両方を
その開示内容全体に関して本明細書に援用する。TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)分類は、臨床症状およびさらなる調査の結果に基づく;これに基づ
いて、発作を下記に帰因するものとして分類する:(1)心原性の塞栓症(心塞栓性発作)、(2)大動脈のアテローム硬化症に帰因する血栓症もしくは塞栓症(大動脈狭窄、アテローム血栓性発作)、(3)小血管の閉塞(ラクナ発作)、または(4)原因未確定(可能性のある原因が2つ、原因が特定されない、または調査が不完全)。したがって、好ましい非−心塞栓性の発作はアテローム硬化性発作(2を参照)およびラクナ発作(3を参照)である。
れている。たとえば、発作の症状には、顔、手または足、特に身体の片側の突発性の麻痺または脱力感、突発性の錯乱、会話または理解力の障害、片眼または両眼の突発性視覚障害、および突発性の歩行障害、めまい、平衡感覚喪失または協調性喪失が含まれる。
ロポニンはトロポニンTおよび/またはトロポニンI、最も好ましくはトロポニンTを表わす。イソ型トロポニン類は、本発明の方法において一緒に、すなわち同時もしくは連続的に決定でき、あるいは個別に、すなわち他のイソ型を全く決定することなく決定できることを理解すべきである。ヒト−トロポニンTおよびヒト−トロポニンIのアミノ酸配列は、前掲のAnderson、およびFerrieres 1998, Clinical Chemistry, 44: 487-493に開示
されている。
アントは、特定の心臓トロポニン類と少なくとも同じ本質的な生物学的および免疫学的特性をもつ。特に、それらを本明細書中に述べる同じ特定のアッセイ法、たとえばELISAアッセイにより、その心臓トロポニン類を特異的に認識するポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を用いて検出できれば、それらは同じ本質的な生物学的および免疫学的特性を共有する。さらに、本発明に従って述べるバリアントは、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失および/または付加のため異なるアミノ酸配列をもつはずであり、そのバリアントのアミノ酸配列はなお、好ましくはその特定のトロポニンのアミノ酸配列と少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約92%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%同一であることを理解すべきである。好ましくは、同一性の程度は最適状態でアラインさせた2つの配列を比較ウインドウにわたって比較することにより決定すべきであり、その際、その比較ウインドウ内のアミノ酸配列のフラグメントは、最適アラインメントのために、基準配列(付加または欠失を含まないもの)と比較して付加または欠失(たとえば、ギャップまたはオーバーハング)を含むことができる。パーセントは、両配列中に同一アミノ酸残基が現われる位置の数を決定して一致位置の数を求め、その一致位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で割り、その商に100を掛けて配列同一パーセントを求めることにより計算される。比較のための最適な配列アラインメントは、下記により実施できる: Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)の局所相同アルゴリズム(local homology algorithm)、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同アラインメントアルゴリズム(homology alignment algorithm)、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性検索法(search for similarity method)、これらのアルゴ
リズムのコンピューター化実装(GAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、およびTFASTA;Wisconsin Genetics Software Package中, Genetics Computer Group
(GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)、または目視検査。比較のための2つの配列が
同定されると、好ましくはGAPおよびBESTFITを用いてそれらの最適アラインメントを決定し、こうして同一度を決定する。好ましくは、ギャップ重みにつき5.00、ギャップ重み長さにつき0.30のデフォルト値を用いる。バリアントは、対立遺伝子バリアント、または他のいずれかの種特異的なホモログ(homolog)、パラログ(paralog)もしくはオルソログ(ortholog)であってもよい。さらに、本明細書中で述べるバリアントには、特定の心臓トロポニン類または前記タイプのバリアントのフラグメントが含まれる;ただし、これらのフラグメントが前記の本質的な免疫学的および生物学的特性をもつ限りにおいてである。好ましくは、心臓トロポニンのバリアントはヒトのトロポニンTまたはトロポニンIのものに匹敵する免疫学的特性(すなわち、エピトープ組成)をもつ。したがって、それらのバリアントを、心臓トロポニン類の濃度の決定に用いる前記の手段またはリガンドによって認識できるはずである。そのようなフラグメントは、たとえばトロポニン類の分解生成物であってもよい。さらに、翻訳後修飾、たとえばリン酸化またはミリスチル化のため異なるバリアントが含まれる。好ましくは、トロポニンIおよびそれのバリアントの生物学的特性は、インビボおよびインビトロでアクトミオシンATPaseを阻害する能力または血管新生を阻害する能力であり、それらは、たとえばMoses et al. 1999 PNAS USA 96 (6): 2645-2650により記載されたアッセイ法に基づいて検出できる。好ましくは、トロポニンTおよびそれのバリアントの生物学的特性は下記のものである:トロポニンCおよびIと複合体を形成する能力、カルシウムイオンを結合する能力またはトロポミオシンに結合する能力(好ましくは、トロポニンC、IおよびTの複合体、またはトロポニンC、トロポニンI、およびバリアント型トロポニンTにより形成された複合体として存在する場合)。種々の状態の対象において低濃度の循環型心臓トロポニンを検出できることが知られているが、それらのそれぞれの役割および割合を理解するためにはさらに研究が必要である(Masson et al., Curr Heart Fail Rep (2010) 7:15-21)。
および脳ナトリウム利尿ペプチド(BNP)タイプのペプチド、ならびに同じ推定効力をもつそのバリアントを含む。本発明によるナトリウム利尿ペプチドは、ANPタイプおよびBNPタイプのペプチドならびにそのバリアントを含む(たとえば下記を参照:Bonow, 1996, Circulation 93: 1946-1950)。ANPタイプのペプチドは、pre−proANP、proANP、NT−proANP、およびANPを含む。BNPタイプのペプチドは、pre−proBNP、proBNP、NT−proBNP、BNPを含む。プレ−プロペプチド(pre−proBNPの場合は134個のアミノ酸)は短いシグナルペプチドを含み、それが酵素開裂により離脱してプロペプチド(proBNPの場合は108個のアミノ酸)を放出する。プロペプチドはさらに開裂してN末端プロペプチド(NT−プロペプチド,NT−proBNPの場合は76個のアミノ酸)および活性ホルモン(BNPの場合は32個のアミノ酸、ANPの場合は28個のアミノ酸)になる。好ましくは、本発明によるナトリウム利尿ペプチドはNT−proANP、ANP、より好ましくはNT−proBNP、BNP、およびそのバリアントである。ANPおよびBNPは活性ホルモンであり、それらのそれぞれの不活性な対応物であるNT−proANPおよびNT−proBNPより短い半減期をもつ。BNPは血中で代謝され、一方、NT−proBNPは無傷の分子として血中を循環し、それ自体として腎臓により排出される。NT−proBNPのインビボ半減期は、BNPの半減期(20分)より120分長い(Smith 2000, J Endocrinol. 167: 239-46.)。予備分析はNT−proBNPについてはより堅牢であり、試料を中央試験室へ容易に輸送できる(Mueller 2004, Clin Chem Lab Med 42: 942-4.)。血液試料は室温で数日間保存でき、あるいは回収損失なしに郵送または輸送できる。これに対し、BNPを室温または4℃で48時間保存すると少なくとも20%の濃度損失が生じる(Mueller 前掲; Wu 2004, Clin Chem 50: 867-73.)。したがって、目的とするタイムコースまたは特性に応じて、活性型または不活性型いずれかのナトリウム利尿ペプチドの測定が有利となる可能性がある。本発明による最も好ましいナトリウム利尿ペプチドは、NT−proBNPまたはそのバリアントである。前記に簡単に述べたように、本発明に従って述べるヒトNT−proBNPは、ヒトNT−proBNP分子のN末端に対応する長さ76個のアミノ酸を含むポリペプチドである。ヒトBNPおよびNT−proBNPの構造は既に先行技術において詳細に記載されている;たとえばWO 02/089657、WO 02/083913、または前掲のBonow。好ましくは、本発明に用いるヒトNT−proBNPはEP 0 648 228 B1に開示されるヒトNT−proBNPである。これらの先行技術文献を、それらに開示される特定のNT−proBNPおよびそのバリアントの配列に関して本明細書に援用する。本発明に従って述べるNT−proBNPはさらに、前記に述べた特定の配列のヒトNT−proBNPの対立遺伝子および他のバリアントを包含する。具体的にはヒトNT−proBNPの全長にわたってアミノ酸レベルで、好ましくはヒトNT−proBNPと少なくとも50%、60%、70%、80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、または99%同一であるバリアントポリペプチドが想定される。2つのアミノ酸配列間の同一度は、当技術分野で周知のアルゴリズムにより決定できる。好ましくは、同一度は最適状態でアラインさせた2つの配列を比較ウインドウにわたって比較することにより決定すべきであり、その際、その比較ウインドウ内のアミノ酸配列のフラグメントは、最適アラインメントのために、基準配列(付加または欠失を含まないもの)と比較して付加または欠失(たとえば、ギャップまたはオーバーハング)を含むことができる。パーセントは、両配列中に同一アミノ酸残基が現われる位置の数を決定して一致位置の数を求め、その一致位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で割り、その商に100を掛けて配列同一パーセントを求めることにより計算される。比較のための最適な配列アラインメントは、下記により実施できる:Smith and Waterman Add. APL. Math. 2:482 (1981)の局所相同アルゴリズム、Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同アラインメントアルゴリズム、Pearson and Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 85: 2444 (1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピューター化実装(GAP、BESTFIT、BLAST、PASTA、およびTFASTA;Wisconsin Genetics Software Package中, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr
., Madison, WI)、または目視検査。比較のための2つの配列が同定されると、好ましく
はGAPおよびBESTFITを用いてそれらの最適アラインメントを決定し、こうして同一度を決定する。好ましくは、ギャップ重みにつき5.00、ギャップ重み長さにつき0.30のデフォルト値を用いる。前記に述べたバリアントは、対立遺伝子バリアント、または他のいずれかの種特異的なホモログ、パラログもしくはオルソログであってもよい。診断手段によって、またはそれぞれの全長ペプチドを指向するリガンドによってなお認識されるタンパク質分解生成物は実質的に類似し、これらも想定される。さらに、ヒトNT−proBNPのアミノ酸配列と比較してアミノ酸の欠失、置換、および/または付加をもつバリアントポリペプチドも、それらのポリペプチドがNT−proBNP特性をもつ限り包含される。本明細書中で述べるNT−proBNP特性は、免疫学的および/または生物学的特性である。好ましくは、NT−proBNPバリアントはヒトNT−proBNPのものに匹敵する免疫学的特性(すなわち、エピトープ組成)をもつ。したがって、それらのバリアントは、ナトリウム利尿ペプチドの量の決定に用いる前記の手段またはリガンドに認識されるはずである。生物学的および/または免疫学的NT−proBNP特性は、Karl et al. (Karl 1999, Scand J Clin Lab Invest 230:177-181), Yeo et al. (Yeo 2003, Clinica Chimica Acta 338:107-115)に記載されるアッセイ法により検出できる。バリアントには、翻訳後修飾されたペプチド、たとえばグリコシル化ペプチドも含まれる。さらに、本発明によるバリアントは、試料を採集した後に、たとえば標識、特に放射性標識または蛍光標識をペプチドに共有結合または非共有結合させることにより修飾されたペプチドまたはポリペプチドでもある。
実質的に結合(それらと“交差反応”)すべきではないことを意味する。好ましくは、特異的に結合されるペプチドまたはポリペプチドは、他のいずれかの関連ペプチドまたはポリペプチドより少なくとも3倍高い、より好ましくは少なくとも10倍高い、よりさらに好ましくは少なくとも50倍高い親和性で結合されるべきである。非特異的結合は、たとえばウェスタンブロット上でのそれのサイズに従って、または試料中での相対的に高いそれの存在量によって、それをなお明白に識別および測定できるならば許容できる。リガンドの結合は、当技術分野で周知であるいずれかの方法により測定できる。好ましくは、その方法は半定量的または定量的である。ポリペプチドまたはペプチドの決定に適したさらに他の手法を以下に記載する。
とにより計算できる。特に、ある事象またはそうでないことを診断するための方法などの試験の精度は、それの受信者動作特性(receiver-operating characteristic)(ROC)
によって最も良く記述される(特に、Zweig 1993, Clin. Chem. 39:561-577を参照)。ROCグラフは、決定閾値を観察データの全範囲にわたって連続的に変化させることにより得られた感度/特異度の対をすべてプロットしたものである。ある診断法の臨床性能は、それの精度、すなわち対象を特定の予後または診断に適正に割り当てるその能力に依存する。ROCプロットは、識別を行なうのに適した閾値の全範囲について、感度を1−特異度に対してプロットすることにより、2つの分布間のオーバーラップを指示する。y軸には感度、または真の陽性画分があり、これは真の陽性試験結果の数と偽陰性試験結果の数との積に対する真の陽性試験結果の数の比として定義される。これは、疾患または状態の存在下での陽性度とも言われている。それは専ら罹患サブグループから計算される。x軸には偽陽性画分、または1−特異度があり、これは真の陰性結果の数と偽陽性結果の数との積に対する偽陽性試験結果の数の比と定義される。それは特異度の指数であり、完全に非罹患サブグループから計算される。真の陽性画分および偽陽性画分は2つの異なるサブグループからの試験結果を用いて完全に分離して計算されるので、ROCプロットはコホートにおけるその事象の罹患率とは無関係である。ROCプロット上の各点は、特定の決定閾値に対応する感度/特異度の対を表わす。完全識別を伴なう試験(結果の2つの分布にオーバーラップがない)は、上左隅を通るROCプロットをもち、その際、真の陽性画分は1.0、すなわち100%(完全感度)であり、偽陽性画分は0(完全特異性)である。識別されない試験についての理論的プロット(2グループについての結果が同一分布)は、下左隅から上右隅への45°の対角線である。大部分のプロットはこれら両極端の間にある。ROCプロットが完全に45°の対角線の下側にあれば、これは“陽性度”についての基準を“より大”から“未満”に逆転することによって、またはその逆によって、容易に対処される。定性的に、プロットが上左隅に近づくほど、その試験の全般的精度は高くなる。目的とする信頼区間に応じて、閾値をROC曲線から導くことができ、これにより特定の事象についてそれぞれ感度と特異度の適正なバランスで診断または推定することができる。したがって、前記の本発明方法に使用すべき基準は、好ましくは閾値またはカットオフ量であってもよく、好ましくはそのコホートについて前記のようにROCを確立し、それから閾値量を導くことにより作成できる。診断法について希望する感度および特異度に応じて、ROCプロットによって適切な閾値を導くことができる。
心塞栓性の虚血発作の指標となる好ましい基準量は、約8pg/ml〜約40pg/ml、より好ましくは10〜30pg/ml、約11.6〜約20pg/ml、よりさらに好ましくは約15〜20pg/mlの心臓トロポニン、特にトロポニンTの量である。よりさらに好ましくは、基準は約8、10、または11.6pg/mlの量である。本質的に同一または増加した検査量は心塞栓性の虚血発作の指標となるはずであり、一方、被験試料において基準量と比較して減少した量は非−心塞栓性の虚血発作の指標となるはずである。好ましくは、上記の基準量は、心塞栓性の虚血発作に罹患していることが分かっている対象または対象グループに由来する。
診断された場合、その方法はさらにその対象に対する療法を推奨することを含む。心塞栓性の発作に罹患している対象に推奨できる療法は、溶解療法(lytic therapy)および/ま
たは抗凝固療法である(たとえば下記を参照:Cairns J.A. et al Canadian J of Cardiology 2011: 27: 74 - 90、またはCamm A.J. et al Eur Heart Journal 2010: 31: 2369 - 429;それらの両方を本明細書に援用する)。
a)虚血発作に罹患している対象からの試料中の心臓トロポニンの量を、下記により決定する:(i)試料と、心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤を、その検出剤と試料からの心臓トロポニンとの複合体を形成させるのに十分な期間接触させる、(ii)この形成された複合体の量を測定し、その際、形成された複合体の量は試料中に存在する心臓トロポニンの量に比例する、そして(iii)形成された複合体の量を、試料中に存在するマーカーの量を反映する心臓トロポニンの量に換算する;
b)その量を基準量と比較し;そして
c)段階b)で行なった比較の結果に基づいて、対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するための補助を確立する。
本発明の他の観点において、対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するための、下記のものを含むシステムを考慮する:
a)虚血発作に罹患している対象からの試料と、マーカーである心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤を、その検出剤と試料からのマーカーとの複合体を形成させるのに十分な期間接触させるように構成された分析ユニット、
b)形成された複合体の量を測定するように構成された分析ユニット;その際、形成された複合体の量は試料中に存在するマーカーの量に比例する、
c)プロセッサーを備え、かつ操作可能な状態で上記の分析ユニット類と連絡する、コンピューティングデバイス、および
d)非一時性の機械可読媒体であって、プロセッサーにより実行可能な複数の指示、すなわち実行した際に、形成された複合体の量を、試料中に存在するマーカーの量を反映するマーカー量に換算し、この量を基準と比較し、その基準との比較の結果に基づいて、対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するための補助を確立する指示を含むもの。
適切な検出剤は、ある観点において、本発明方法により調査すべき対象の試料中の心臓トロポニンに特異的に結合する抗体であってもよい。適用できる他の検出剤は、ある観点において、試料中のマーカーに特異的に結合するアプタマーであってもよい。さらにある観点において、形成された複合体の量を測定する前に、検出剤とマーカーの間に形成された複合体から試料を除去する。したがって、ある観点において、検出剤を固体支持体に固定化することができる。さらにある観点において、固体支持体上に形成された複合体から洗浄溶液の適用により試料を分離することができる。形成された複合体は試料中に存在するマーカーの量に比例するはずである。適用される検出剤の特異度および/または感度が、試料中に含まれる特異的に結合できる少なくとも1種類のマーカーの比例度を決定することは、理解されるであろう。どのようにして決定を実施できるかについてのこれ以上の詳細は、本明細書の他の箇所にもある。形成された複合体の量を、実際に試料中に実際に存在する量を反映するマーカー量に換算すべきである。そのような量は、ある観点において、本質的に試料中に存在する量である可能性があり、あるいは、他の観点において、形成された複合体と元の試料中に存在する量との関係のため、それのある割合の量である可能性がある。
本発明方法のある観点において、段階a)で決定した量を基準と比較する。ある観点において、この基準は本明細書の他の箇所に定める基準である。さらに他の観点において、基準は複合体の測定量と元の試料中に存在する量との比例関係を考慮に入れる。したがって、本発明方法のある観点において適用される基準は、用いた検出剤の限界を反映するように適合させた人為的基準である。他の観点において、決定量の数値と基準を実際に比較する前に、たとえば決定量について正規化および/または補正の計算段階を採用することにより比較を行なう際にも、その関係を考慮に入れることができる。この場合も、決定量についての正規化および/または補正の計算段階は、用いた検出剤の限界が適正に反映されるように比較段階を適合させる。ある観点において、比較は自動的に、たとえばコンピューターシステムなどにより支援して実施される。
心房細動を診断するための方法
心房細動(AF)は患者が認識しないことがしばしばある。これは約40%の患者においてそうであり、このことは心房細動の診断について無自覚症状を考慮に入れてきた歴史を指摘する(Kamel H. et al, Curr Atheroscler Rep 2011: 13: 338 - 343)。これらの数値は持続性心房細動に関するものであるが、発作性(paroxysmal)心房細動はよりさらに診断するのが困難であり、入院患者の心電図遠隔測定またはさらにジョルターモニタリング(Jolter Monitoring)によって初めて捕らえることができる。後者は、ECGを記録し、
後に経験豊富な医師が再調査できるという利点をもつ。ホルター(Holter)ECGを用いたところ、これまで認識されていなかった発作性心房細動が持続性心房細動より高頻度であった(Rizos T. et all. Cerebrovasc. Dis 2011: 32: 276 - 282)。信頼性をもって発作性/虚血性心房細動を捕らえるためには、72時間のホルターモニタリングが必要であると思われる(Gumbinger C et al, Europ. J of Neurology 2011, 出版前)。したがって、特に少なくとも一般集団の1%が持続性心房細動をもち、その頻度は年齢と共に増大するので、発作性心房細動の認識は重要な挑戦である(Rizos T. et al)。
きる。
さらに、本発明は、心房細動に罹患している疑いのある対象において心房細動を診断する方法であって、a)その対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定することを含む方法に関する。
b)こうして決定した心臓トロポニンの量を基準量と比較する段階を含む。これにより、間欠性心房細動が診断される。
a)その対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定し、そして
b)こうして決定した心臓トロポニンの量を基準量と比較し、これにより、心房細動を診断する。
好ましくは、間欠性心房細動を診断する。
a)その対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定し、そして
b)こうして決定した心臓トロポニンの量を基準量と比較し、これにより、間欠性心房細動を診断する。
a)その対象からの試料中の心臓トロポニンおよびナトリウム利尿ペプチドの量を決定し、そして
b)段階a)で決定した心臓トロポニンの量を心臓トロポニンについての基準量と比較し、かつナトリウム利尿ペプチドの量をナトリウム利尿ペプチドについての基準量と比較し、これにより、心房細動を診断する。
関係する異常な心リズムである。正常な心リズムでは、洞房結節により発せられるインパルスが心臓全体に広がって、心筋の収縮および血液のポンピングを引き起こす。心房細動
では、洞房結節の規則的な電気インパルスが無秩序で急速な電気インパルスに置き換えられ、その結果、不規則な心拍になる。
については、Fuster et al. (前掲)も参照)。
AFが1年以上持続していれば、対象は好ましくは永続性AFに罹患している。特に、洞性リズムへの復帰は起きない(または治療した場合にのみ起きる)。
復帰することはない。
永続性および持続性の心房細動は、たとえば心電図で容易に診断できる。特徴的な所見は、好ましくはP波の非存在、それらに代わる無秩序な電気的活動、および心室への不規則なインパルスの伝導によるR−R間隔の不規則性である。間欠性心房細動は心房細動のエピソード中にしか診断できないので、診断がより困難である。
好ましくは、前記方法に関する基準量は、心房細動に罹患していることが分かっている対象に(または対象グループに)由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)または増加した量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)は、その対象が心房細動に罹患していることの指標となる。さらに、またはあるいは、基準量は心房細動に罹患していないことが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)または減少した量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)は、その対象が心房細動に罹患していないことの指標となる。
心房細動の指標となる好ましい基準量は、約6pg/ml〜約40pg/ml、より好ましくは8〜30pg/ml、または約10〜約20pg/ml、よりさらに好ましくは約15〜20pg/mlの心臓トロポニン、特にトロポニンTの量である。よりさらに好ましくは、基準は約10pg/ml、または最も好ましくは約7pg/mlの量である。本質的に同一または増加した検査量は心房細動の指標となるはずであり、一方、被験試料において基準量と比較して減少した量はその対象が心房細動に罹患していないことの指標となるはずである。好ましくは、上記の基準量は、心房細動に罹患していることが分かっている対象または対象グループに由来する。
有利である。
間欠性AFの診断を可能にするために、段階a)で決定した心臓トロポニンおよび場合によりナトリウム利尿ペプチドの量を、段階b)において2つの基準量と比較すべきである。第1基準量は間欠性AFに罹患していることが分かっている対象に(またはそのような対象のグループに)由来し、第2基準量は永続性または特に持続性のAFに罹患していることが分かっている対象に(またはそのような対象のグループに)由来することを想定する。もちろん、これらの基準量は上記対象の試料に由来すべきである。
a)その対象からの試料中の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)の量を決定し、そして
b)こうして決定した心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)の量を基準量(単数または複数)と比較し、それにより間欠性心房細動を診断する。
る対象と同じリスク因子をもつ(本明細書の他の箇所を参照)。特に、対象が虚血発作、特に心塞栓性の虚血発作に罹患していることを想定する。
好ましくは、前記態様に関する基準量は、間欠性心房細動に罹患していることが分かっている対象に(または対象グループに)由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)または増加した量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)は、その対象が間欠性心房細動に罹患していることの指標となる。さらに、またはあるいは、基準量は心房細動に罹患していないことが分かっている対象に由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)または減少した量の心臓トロポニン(および、場合によりナトリウム利尿ペプチド)は、その対象が間欠性心房細動に罹患していないことの指標となる。
好ましくは、間欠性心房細動を診断する。
好ましい態様において、対象は虚血発作に罹患していない。
好ましくは、間欠性心房細動は、特に試料が得られた時点で心房細動のエピソードが存在しない状態において診断される。
a)AFに罹患している疑いがある対象からの試料と、特にマーカーである心臓トロポニンに特異的に結合する検出剤を、その検出剤と試料からのマーカーとの複合体を形成させるのに十分な期間接触させるように構成された分析ユニット、
b)形成された複合体の量を測定するように構成された分析ユニット;その際、形成された複合体の量は試料中に存在するマーカーの量に比例する、
c)プロセッサーを備え、かつ操作可能な状態で上記の分析ユニット類と連絡する、コンピューティングデバイス、および
d)非一時性の機械可読媒体であって、プロセッサーにより実行可能な複数の指示、すなわち実行した際に、形成された複合体の量を、試料中に存在するマーカーの量を反映するマーカー量に換算し、この量を基準と比較し、その基準との比較の結果に基づいて、AF、特に間欠性AFを診断するための補助を確立する指示を含むもの。
前記方法のさらに他の観点において、段階a)は分析ユニット、ある観点においては本明細書の他の箇所に定める分析ユニットにより実施できる。
基準は複合体の測定量と元の試料中に存在する量との比例関係を考慮に入れる。したがって、本発明方法のある観点において適用される基準は、用いた検出剤の限界を反映するように適合させた人為的基準である。他の観点において、決定量の数値と基準を実際に比較する前に、たとえば決定量について正規化および/または補正の計算段階を含めることにより比較を実施する際にも、その関係を考慮に入れることができる。この場合も、決定量についての正規化および/または補正の計算段階は、用いた検出剤の限界が適正に反映されるように、比較段階を適合させる。ある観点において、比較は自動的に、たとえばコンピューターシステムなどにより支援して実施される。
さらに、本発明は、対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを早期鑑別するための、虚血発作に罹患している対象からの試料中における、心臓トロポニンおよび/またはそれに特異的に結合する検出剤(および場合によりナトリウム利尿ペプチドおよび/またはそれに特異的に結合する検出剤)の使用に関するものであり、その際、試料は虚血発作の症状の発生直後に得られたものである。好ましくは、試料は発作の症状の発生後6時間以内に得られたものである。
体のアミノ酸配列をヒト−アクセプター抗体の配列と組み合わせたヒト化ハイブリッド抗体も想定される。
a)心臓トロポニンの量を決定できる心臓トロポニン検出剤(および場合により、ナトリウム利尿ペプチドの量を検出できるナトリウム利尿ペプチド検出剤)を含む分析ユニット(analyzing unitまたはanalyzer unit);および
b)対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するために、分析ユニットにより決定された量(単数または複数)をデータベースに記憶された基準量(単数または複数)と比較するためのアルゴリズムを実装したデータプロセッサーを含む評価ユニット(または分析ユニット);その際、基準量は対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するための方法に関して本明細書の他の箇所に記載する基準対象からの試料に由来し、アルゴリズムはその方法に関して定めるアルゴリズムである。
a)心臓トロポニンの量を決定できる心臓トロポニン検出剤(および場合により、ナトリウム利尿ペプチドの量を検出できるナトリウム利尿ペプチド検出剤)を含む分析ユニット(analyzing unitまたはanalyzer unit);および
b)心房細動、特に間欠性心房細動を診断するために、分析ユニットにより決定された量をデータベースに記憶された基準量(または複数の基準量)と比較するためのアルゴリズムを実装したデータプロセッサーを含む評価ユニット(または分析ユニット);その際、基準量は心房細動(特に間欠性心房細動)を診断するための方法に関して本明細書の他の箇所に記載する基準対象からの試料に由来し、アルゴリズムは心房細動(特に間欠性心房細動)を診断するための方法に関して定めるアルゴリズムである。
システムは、RocheのElecsys(商標)システムおよびCobas(登録商標)eイムノアッセイ分析器、AbbottのArchitect(商標)およびAxsym(商標)分析器、SiemensのCentaur(商標)およびImmulite(商標)分析器、ならびにBeckman CoulterのUniCel(商標)およびAcess(商標)分析器などを含むことができる。
する物理的事項または徴候に対する基準としての数値、文字、画像データ、番号などとして表わすための共用化という理由で、好都合になる。しかし、これらおよび類似の用語はすべて適宜な物理学的量と関連づけられるものであり、ここではこれらの量に適用される好都合なラベルとして用いられるにすぎないことを留意すべきである。本発明のある態様によれば、本明細書に開示する1以上のマーカーの決定量と適切な基準との比較を実施するためのアルゴリズムは、指示を実行することによって具現化および実施される。その結果を、パラメトリック診断生データの出力として、または絶対量もしくは相対量として得ることができる。本明細書に開示するシステムの多様な態様によれば、“診断”は本明細書に開示するシステムのコンピューティングデバイスにより、計算“量”と基準量または閾値との比較に基づいて提供できる。たとえば、あるシステムのコンピューティングデバイスは、特定の診断の指標となる言語、記号または数値の形の指標を提供できる。
以下に本発明方法の好ましい態様を挙げる。前記に述べた定義を、好ましくは必要な訂正を加えて適用する。
4.発作の症状の発生直後に得られた試料は、虚血発作の症状の発生後6時間以内、特に3時間以内に対象から得られたものである、態様1および2の方法。
および/または
基準量は非−心塞栓性の虚血発作に罹患していることが分かっている対象に由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは減少した量の心臓トロポニンは、その対象が非−心塞栓性の虚血発作に罹患していることの指標となる、
態様1〜4のいずれか1つの方法。
7.心房細動に罹患している疑いのある対象において心房細動を診断するための方法であって、その対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定することを含む方法。
9.心房細動に罹患している疑いのある対象は、虚血発作、特に心塞栓性の発作に罹患しており、その際、試料は虚血発作の症状の発生直後に得られたものである、態様7および8の方法。
12.さらに、ナトリウム利尿ペプチド、特に脳ナトリウム利尿ペプチド、特にBNPまたはNT−proBNPの量を決定することを含む、態様7〜11のいずれか1つの方法。
a)心臓トロポニンの量を決定できる心臓トロポニン検出剤(および場合により、ナトリウム利尿ペプチドの量を検出できるナトリウム利尿ペプチド検出剤)を含む分析ユニット;および
b)対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するために、分析ユニットにより決定された量(単数または複数)をデータベースに記憶された基準量(単数または複数)と比較するためのアルゴリズムを実装したデータプロセッサーを含む評価ユニット;その際、基準量は態様5に記載する対象からの試料に由来し、アルゴリズムは態様5に記載するアルゴリズムである。
実施例1:トロポニンT、GDF−15およびNT−proBNPの決定
トロポニンTは、Rocheの電気化学発光ELISAサンドイッチ試験ElecsysトロポニンT hs(high sensitivity、高感度)STAT(Short Turn Around Time
、短いターンアラウンドタイム)アッセイを用いて決定された。この試験は、ヒト心臓ト
ロポニンTを特異的に指向する2種類のモノクローナル抗体を用いる。これらの抗体は、288個のアミノ酸からなる心臓トロポニンTの中央部分に位置する2つのエピトープ(アミノ酸位置125−131および136−147)を認識する(分析感度1.0未満)。
虚血発作を伴なう255人の患者(平均年齢70歳)を、NT pro BNP、トロポニンTおよびGDF 15について検査した。一過性虚血発作が23人の患者に存在し、軽度の発作が61人の患者に診断され、重度の発作が108人の患者にみられた。さらに、前記のように、頚動脈および経頭蓋−超音波検査ならびに心電図検査および心エコー検査を実施し、患者をTOAST基準に従って分類した。さらに、ルーティンな心電図で確認されない心房細動を同定するために7日間のホルターECGを実施した。
下記の結果が得られた(中央値、25.パーセンタイルおよび75.パーセンタイルを示す):
68歳の男性が臨床症状およびその後のMRIに基づいてTIA(一過性虚血発作)と診断される。彼のECGは正常である。彼のトロポニンTは10.2pg/mlであり、彼のNT−pro BNPは520pg/mlである。心エコー検査は軽度の左心室機能不全を示し、心房に血栓形成はなかった。TOAST基準に基づいて、他の可能性を除外した後にこの被験者を心塞栓性の発作と診断した。心房内血栓形成のため、彼にホルターECGを3日間受けさせ、これにより発作性心房細動が明らかになる。彼には禁忌がなかったので、次いで彼に抗凝固剤療法を施す。
BNPは245pg/mlである。頚動脈超音波検査により右頚動脈分岐の80%狭窄が明らかになる。ECGおよび心エコー検査は、軽度の拡張期機能不全を除いて正常である。彼はAFを伴なわないように思われるので、ホルターECGを行なわなかった。彼に、脳内および脳外動脈をより精密に評価した後に閉塞頚動脈の修正手術を検討するように薦める。
心塞栓性の発作を伴なう発作患者の同定は重要である;それは、それ以上の診断段階および治療、ならびにより重要なことに将来の発作の予防を指示するからである。虚血発作を呈している患者において心塞栓性発作の候補を検出する際に、ナトリウム利尿ペプチドが有用であることが示されていた。しかし、本明細書に示すように、ナトリウム利尿ペプチドは発作の経過中に変化する可能性があり、それらの診断能力が制限される;これは、実質的な変化を生じないトロポニンTについてはそうでない。
よび治療計画を指示するために、トロポニンTを重要な診断法として同定した。
以下は、出願時の特許請求の範囲の記載である。
1.対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを早期鑑別するための方法であって、虚血発作に罹患している対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定することを含み、その際、試料は虚血発作の症状の発生後6時間以内に得られたものである方法。
2.さらに、心臓トロポニンの量を基準量と比較し、それによりその対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別する段階を含む、1に記載の方法。
3.試料は虚血発作の症状の発生後3時間以内に対象から得られたものである、1および2に記載の方法。
4.基準量は心塞栓性の発作に罹患していることが分かっている対象に由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは増加した量の心臓トロポニンは、その対象が心塞栓性の発作に罹患していることの指標となり、
および/または
基準量は非−心塞栓性の虚血発作に罹患していることが分かっている対象に由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは減少した量の心臓トロポニンは、当該対象が非−心塞栓性の虚血発作に罹患していることの指標となる、
1〜3のいずれかに記載の方法。
5.さらに、ナトリウム利尿ペプチド、特に脳ナトリウム利尿ペプチド、特にBNPまたはNT−proBNPの量を決定することを含む、1〜5のいずれかに記載の方法。
6.心房細動に罹患している疑いのあるヒト対象において間欠性心房細動を診断するための方法であって、その対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定することを含む方法。
7.さらに、心臓トロポニンの量を基準量と比較する段階を含む、6に記載の方法。
8.対象は虚血発作に罹患していない、6および7に記載の方法。
9.心房細動に罹患している疑いのある対象は、虚血発作、特に心塞栓性の発作に罹患しており、その際、試料は虚血発作の症状の発生直後に得られたものである、6および7に記載の方法。
10.対象からの試料は、虚血発作の症状の発生後12時間以内、特に虚血発作の症状の発生後6時間以内または3時間以内にその対象から得られたものである、9に記載の方法。
11.対象は持続性および永続性の心房細動に罹患していないことが分かっている、6〜10のいずれかに記載の方法。
12.基準量は間欠性心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは増加した量の心臓トロポニンは、当該対象が間欠性心房細動に罹患していることの指標となり、ならびに/あるいは基準量は心房細動に罹患していないことが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは減少した量の心臓トロポニンは、対象が間欠性心房細動に罹患していないことの指標となる、11に記載の方法。
13.対象からの試料中の心臓トロポニンの量を2つの基準量と比較し、その際、第1基準量は間欠性心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、第2基準量は永続性もしくは持続性の心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来する、7〜10のいずれかに記載の方法。
14.対象の試料において、第1基準量と本質的に同一であるかまたはそれより高く、ただし永続性もしくは持続性の心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来する第2基準量より低い心臓トロポニンの量は、間欠性心房細動の診断の指標となる、13に記載の方法。
15.さらに、ナトリウム利尿ペプチド、特に脳ナトリウム利尿ペプチド、特にBNPまたはNT−proBNPを決定することを含む、6〜14のいずれかに記載の方法。
16.間欠性心房細動を、特に試料が得られた時点で心房細動のエピソードが存在しない状態において診断する、6〜15のいずれかに記載の方法。
17.対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを早期鑑別するための、対象の試料中における、心臓トロポニンおよび/またはそれに特異的に結合する検出剤の使用であって、試料は虚血発作の症状の発生後6時間以内に得られたものである使用。
18.対象において間欠性心房細動を診断するための、心房細動に罹患している疑いのあるヒト対象の試料中における、心臓トロポニンおよび/またはそれに特異的に結合する検出剤の使用。
19.虚血発作に罹患している対象において対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを早期鑑別するためのデバイスであって、下記のものを含む前記デバイス:
a)心臓トロポニンの量を決定できる心臓トロポニン検出剤(および場合により、ナトリウム利尿ペプチドの量を検出できるナトリウム利尿ペプチド検出剤)を含む分析ユニット;および
b)対象が心塞栓性の虚血発作または非−心塞栓性の虚血発作のいずれに罹患しているかを鑑別するために、分析ユニットにより決定された量(単数または複数)をデータベースに記憶された基準量(単数または複数)と比較するためのアルゴリズムを実装したデータプロセッサーを含む評価ユニット;その際、基準量は4に記載する対象からの試料に由来し、アルゴリズムは4に記載するアルゴリズムである。
20.心房細動に罹患している疑いのある対象において間欠性心房細動を診断するためのデバイスであって、下記のものを含む前記デバイス:
a)心臓トロポニンの量を決定できる心臓トロポニン検出剤を含む分析ユニット;および
b)間欠性心房細動を診断するために、分析ユニットにより決定された量をデータベースに記憶された基準量(または複数の基準量)と比較するためのアルゴリズムを実装したデータプロセッサーを含む評価ユニット;その際、基準量は12または13に記載する対象に由来し、アルゴリズムは12または14に記載するアルゴリズムである。
Claims (16)
- 心房細動に罹患している疑いのあるヒト対象において間欠性心房細動であるかの指標を提供する方法であって、その対象からの試料中の心臓トロポニンの量を決定することを含み、前記試料は血液、血漿、血清、または尿試料である、前記方法。
- さらに、心臓トロポニンの量を基準量と比較する段階を含む、請求項1に記載の方法。
- 対象は虚血発作に罹患していない、請求項1または2に記載の方法。
- 心房細動に罹患している疑いのある対象は、虚血発作、特に心塞栓性の発作に罹患しており、その際、試料は虚血発作の症状の発生直後に得られたものである、請求項1または2に記載の方法。
- 対象からの試料は、虚血発作の症状の発生後12時間以内、特に虚血発作の症状の発生後6時間以内または3時間以内にその対象から得られたものである、請求項4に記載の方法。
- 対象は持続性および永続性の心房細動に罹患していないことが分かっている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 基準量は間欠性心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは増加した量の心臓トロポニンは、当該対象が間欠性心房細動に罹患していることの指標となり、ならびに/あるいは基準量は心房細動に罹患していないことが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、その際、基準量と比較して同一量の心臓トロポニンまたは減少した量の心臓トロポニンは、対象が間欠性心房細動に罹患していないことの指標となる、請求項6に記載の方法。
- 対象からの試料中の心臓トロポニンの量を2つの基準量と比較し、その際、第1基準量は間欠性心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来し、第2基準量は永続性もしくは持続性の心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来する、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 対象の試料において、第1基準量と本質的に同一であるかまたはそれより高く、ただし永続性もしくは持続性の心房細動に罹患していることが分かっている対象またはそのような対象のグループに由来する第2基準量より低い心臓トロポニンの量は、間欠性心房細動の診断の指標となる、請求項8に記載の方法。
- さらに、ナトリウム利尿ペプチド、特に脳ナトリウム利尿ペプチド、特にBNPまたはNT−proBNPを決定することを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 間欠性心房細動を、特に試料が得られた時点で心房細動のエピソードが存在しない状態において診断する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 心臓トロポニンがトロポニンIまたはTである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 対象において間欠性心房細動を診断するための、心房細動に罹患している疑いのあるヒト対象の試料中における、心臓トロポニンおよび/またはそれに特異的に結合する検出剤の使用であり、ここで、前記試料は血液、血漿、血清、または尿試料である、前記使用。
- 心臓トロポニンがトロポニンIまたはTである、請求項13に記載の使用。
- 心房細動に罹患している疑いのある対象において間欠性心房細動を診断するためのデバイスであって、下記のものを含む前記デバイス:
a)前記対象からの血液、血漿、血清、または尿試料中の心臓トロポニンの量を決定できる心臓トロポニン検出剤を含む分析ユニット;および
b)間欠性心房細動を診断するために、分析ユニットにより決定された量をデータベースに記憶された基準量(または複数の基準量)と比較するためのアルゴリズムを実装したデータプロセッサーを含む評価ユニット;その際、基準量は請求項7または8に記載する対象に由来し、アルゴリズムは請求項7または9に記載するアルゴリズムである。 - 心臓トロポニンがトロポニンIまたはTである、請求項15に記載のデバイス。
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