JP5702930B2 - 利尿ポリペプチドおよびナトリウム利尿ポリペプチド - Google Patents
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Description
本出願は、2007年6月13日に出願された、米国特許仮出願第60/934,584号および2006年8月8日に出願された米国特許仮出願第60/836,581号に対して優先権を主張する。
本書は、利尿ポリペプチドおよびナトリウム利尿ポリペプチド等の方法ならびに材料に関する。例えば、本書は、血圧を低下させる能力を有さない一方で、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有することができるポリペプチドに関する。
ナトリウム利尿ポリペプチド群のメンバーは、体液のホメオスタシスを制御するホルモンである。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)は、増加する血管内容量に対応して、心房性細胞から分泌される。一旦ANPが循環血液中に入ると、主に腎臓、血管組織、および副腎に影響が及び、その作用は腎臓によるナトリウムおよび水の排出と、血管内容量および血圧の低下をもたらす。BNPもまた心筋細胞に由来し、ANP同様、ヒト血漿内で循環する。BNPは、ナトリウム利尿性、レンニン阻害性、血管拡張性、および拡張機能性を有する。BNPの主な循環型および貯蔵型は、リング構造を有する32アミノ酸ポリペプチドである。BNPの生理作用は、グアニル酸シクラーゼ結合の受容体である、ナトリウム利尿ペプチド受容体A(NPR−A)によって媒介される。BNPのクリアランスは、BPNを循環から取り除くNPR−C受容体によって促進される。BNPはまた、中性エンドペプチダーゼによる酵素的切断によって分解される。C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)は、内皮細胞由来であり、血管拡張および増殖阻害ポリペプチドとして機能する。Dendroaspis ナトリウム利尿ペプチド(DNP)は、ANP、BNP、およびCNPと類似の構造であり、デンドアスピス・アンガスチセプ(Dendoaspis angusticep)、すなわちグリーンマンバ蛇の毒液から単離される。
本書は、利尿ポリペプチドおよびナトリウム利尿ポリペプチドに関する。例えば、本書は、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有するポリペプチドを提供する。利尿作用を有するポリペプチドは、高血圧、腎臓病、肝硬変、うっ血性心不全、またはあらゆる体液過剰状態の治療のため、医療的に使用することができる。ナトリウム利尿作用を有するポリペプチドは、体内からのナトリウムの除去を増加させることができ、高血圧、腎臓病、肝硬変、うっ血性心不全、またはあらゆるナトリウム過剰状態の治療のため、医療的に使用することができる。
[請求項101]
実質的に純粋な、37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドであって、
(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する(align)アミノ酸配列
を含む、ポリペプチド。
[請求項102]
ポリペプチドの長さが、38〜46アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項103]
ポリペプチドの長さが、39〜45アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項104]
ポリペプチドの長さが、40〜44アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項105]
ポリペプチドの長さが、41〜43アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項106]
ポリペプチドの長さが、42アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項107]
ポリペプチドの長さが、37アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項108]
ポリペプチドの長さが、47アミノ酸残基である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項109]
アミノ酸配列が、配列番号:1に記載の配列である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項110]
アミノ酸配列が、4つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項111]
アミノ酸配列が、3つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項112]
アミノ酸配列が、2つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項113]
アミノ酸配列が、1つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項114]
アミノ酸配列が、5つまたはそれ未満のアミノ酸の付加を伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項115]
アミノ酸配列が、5つまたはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項116]
アミノ酸配列が、5つまたはそれ未満のアミノ酸の置換を伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項117]
ポリペプチドの長さが、42アミノ酸残基であり、かつアミノ酸配列が、配列番号:1に記載の配列である、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項118]
利尿作用およびナトリウム利尿作用を有する、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項119]
哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠く、請求項101記載のポリペプチド。
[請求項120]
哺乳動物が、ヒトまたはイヌである、請求項119記載のポリペプチド。
[請求項121]
実質的に純粋な、45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドであって、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列
を含み、かつ
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列
を含む、ポリペプチド。
[請求項122]
ポリペプチドの長さが、58〜63アミノ酸残基である、請求項121記載のポリペプチド。
[請求項123]
ポリペプチドの長さが、60アミノ酸残基である、請求項121記載のポリペプチド。
[請求項124]
ポリペプチドの長さが、45アミノ酸残基である、請求項121記載のポリペプチド。
[請求項125]
ポリペプチドの長さが、65アミノ酸残基である、請求項121記載のポリペプチド。
[請求項126]
ポリペプチドの配列が、配列番号:3に記載の配列である、請求項121記載のポリペプチド。
[請求項127]
利尿作用およびナトリウム利尿作用を有する、請求項121記載のポリペプチド。
[請求項128]
37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドをコードする単離核酸であって、
該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
単離核酸。
[請求項129]
45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドをコードする単離核酸であって、
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含む、
単離核酸。
[請求項130]
37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドをコードする核酸を含むベクターであって、
該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
ベクター。
[請求項131]
45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドをコードする核酸を含むベクターであって、
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含む、
ベクター。
[請求項132]
37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞であって、
該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
宿主細胞。
[請求項133]
45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞であって、
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含む、
宿主細胞。
[請求項134]
真核生物宿主細胞である、請求項132または133記載の宿主細胞。
[請求項135]
薬学的に許容される担体および37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを含む医薬組成物であって、
該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
医薬組成物。
[請求項136]
薬学的に許容される担体および45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを含む医薬組成物であって、
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含む、
医薬組成物。
[請求項137]
血圧を低下させることなく、哺乳動物における利尿作用およびナトリウム利尿作用を増加させるための方法であって、該哺乳動物に37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
方法。
[請求項138]
血圧を低下させることなく、哺乳動物における利尿作用およびナトリウム利尿作用を増加させるための方法であって、該哺乳動物に45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含む、
方法。
[請求項139]
腎機能障害を有する哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含み、かつ
該投与する段階が、該腎機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
方法。
[請求項140]
腎機能障害を有する哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含み、かつ
該投与する段階が、該腎機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
方法。
[請求項141]
哺乳動物が、ヒトである、請求項137〜140のいずれか一項記載の方法。
[請求項142]
腎機能障害が、腎不全を含む、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項143]
腎機能障害が、うっ血性心不全を伴う腎不全を含む、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項144]
ポリペプチドが、静脈内、経口的、または鼻腔内に投与される、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項145]
ポリペプチドが、徐放製剤として投与される、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項146]
ポリペプチドが、37〜47アミノ酸残基の長さであり、かつ配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含む、
請求項139記載の方法。
[請求項147]
ポリペプチドが、37〜47アミノ酸残基の長さであり、かつ5つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
請求項139記載の方法。
[請求項148]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、かつ(i)配列番号:1に記載の第1アミノ酸配列と(ii)配列番号:2に記載の第2アミノ酸配列とを含む、
請求項140記載の方法。
[請求項149]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、5つまたはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する第1アミノ酸配列を含み、かつ配列番号:2に記載の第2アミノ酸配列を含む、
請求項140記載の方法。
[請求項150]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、配列番号:1に記載の第1アミノ酸配列を含み、かつ(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する第2アミノ酸配列を含む、
請求項140記載の方法。
[請求項151]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、5つまたはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する第1アミノ酸配列を含み、かつ(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する第2アミノ酸配列を含む、
請求項140記載の方法。
[請求項152]
症状が、血清クレアチニン値異常、尿流量異常、レニン値異常、糸球体ろ過量異常、尿cGMP排泄率異常、尿ANP排泄率異常、尿BNP排泄率異常、心拍出量異常、体血管抵抗異常、またはアルドステロン値異常を含む、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項153]
症状が、尿流量の減少を含み、かつ哺乳動物の尿流量が、投与する段階の後、少なくとも50%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項154]
症状が、レニン値の低下を含み、かつ哺乳動物のレニン値が、投与する段階の後、少なくとも50%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項155]
症状が、糸球体ろ過量の減少を含み、かつ哺乳動物の糸球体ろ過量が、投与する段階の後、少なくとも50%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項156]
症状が、尿cGMP排泄率の低下を含み、かつ哺乳動物の尿cGMP排泄率が、投与する段階の後、少なくとも25%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項157]
症状が、尿ANP排泄率の低下を含み、かつ哺乳動物の尿ANP排泄率が、投与する段階の後、少なくとも25%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項158]
症状が、尿BNP排泄率の低下を含み、かつ哺乳動物の尿BNP排泄率が、投与する段階の後、少なくとも25%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項159]
症状が、心拍出量の増加を含み、かつ哺乳動物の心拍出量が、投与する段階の後、少なくとも2%減少する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項160]
症状が、体血管抵抗の低下を含み、かつ哺乳動物の体血管抵抗が、投与する段階の後、少なくとも10%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項161]
症状が、アルドステロン値の低下を含み、かつ哺乳動物のアルドステロン値が、投与する段階の後、少なくとも10%増加する、請求項139または請求項140記載の方法。
[請求項162]
炎症状態を有する哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含み、かつ
該投与する段階が、該炎症状態の症状の重症度の軽減を条件とする、
方法。
[請求項163]
ポリペプチドが、37〜47アミノ酸残基の長さであり、かつ5つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
請求項162記載の方法。
[請求項164]
炎症状態を有する哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含み、かつ
該投与する段階が、該炎症状態の症状の重症度の軽減を条件とする、
方法。
[請求項165]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、5つまたはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する第1アミノ酸配列を含み、かつ(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する第2アミノ酸配列を含む、
請求項164記載の方法。
[請求項166]
心機能障害を有する哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に37〜47アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、(a)配列番号:1に記載の配列、または(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含み、かつ
該投与する段階が、該心機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
方法。
[請求項167]
心機能障害を有する哺乳動物を治療するための方法であって、該哺乳動物に45〜65アミノ酸残基の長さであるポリペプチドを投与する段階を含み、
ここで、該ポリペプチドが、
(a)配列番号:1に記載の配列、または
(b)5つもしくはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する
第1アミノ酸配列を含み、かつ
該ポリペプチドが、
(a)配列番号:2に記載の配列、または
(b)(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する
第2アミノ酸配列を含み、かつ
該投与する段階が、該心機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
方法。
[請求項168]
哺乳動物が、ヒトである、請求項166または請求項167記載の方法。
[請求項169]
心機能障害が、心不全を含む、請求項166または請求項167記載の方法。
[請求項170]
心機能障害が、腎不全を伴ううっ血性心不全を含む、請求項166または請求項167記載の方法。
[請求項171]
ポリペプチドが、静脈内、経口的、または鼻腔内に投与される、請求項166または請求項167記載の方法。
[請求項172]
ポリペプチドが、徐放製剤として投与される、請求項166または請求項167記載の方法。
[請求項173]
ポリペプチドが、37〜47アミノ酸残基の長さであり、かつ配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含む、
請求項166記載の方法。
[請求項174]
ポリペプチドが、37〜47アミノ酸残基の長さであり、かつ5つまたはそれ未満のアミノ酸の付加、欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列するアミノ酸配列を含む、
請求項166記載の方法。
[請求項175]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、かつ(i)配列番号:1に記載の第1アミノ酸配列と(ii)配列番号:2に記載の第2アミノ酸配列とを含む、
請求項167記載の方法。
[請求項176]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、5つまたはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する第1アミノ酸配列を含み、かつ配列番号:2に記載の第2アミノ酸配列を含む、
請求項167記載の方法。
[請求項177]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、配列番号:1に記載の第1アミノ酸配列を含み、かつ(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせ、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する第2アミノ酸配列を含む、
請求項167記載の方法。
[請求項178]
ポリペプチドが、45〜65アミノ酸残基の長さであり、5つまたはそれ未満のアミノ酸の欠失、置換、またはそれらの組み合わせを伴って配列番号:1に記載の配列に整列する、第1アミノ酸配列を含み、かつ(i)付加もしくは置換がシステイン残基の存在をもたらさない、5つもしくはそれ未満のアミノ酸の付加、置換、もしくはそれらの組み合わせを伴って、または(ii)15個もしくはそれ未満のアミノ酸の欠失を伴って配列番号:2に記載の配列に整列する第2アミノ酸配列を含む、
請求項167記載の方法。
本書は、利尿ポリペプチドおよびナトリウム利尿ポリペプチドに関する。例えば、本書は、利尿および/またはナトリウム利尿作用を有するポリペプチドを提供する。いくつかの場合において、本願において提供されるポリペプチドは、血圧を低下させる能力を欠く一方で、利尿および/またはナトリウム利尿作用を有することができる。本書はまた、哺乳動物において利尿および/またはナトリウム利尿作用を誘起する方法および材料を提供する。
本書はまた、本願において提供されるポリペプチドの1つ以上をコードする単離核酸を提供する。核酸に関して本願で使用される「単離」という用語は、これが由来する有機体からの自然発生のゲノムにおいて直接隣接(5’末端のものと、3’末端のもの)する、双方の配列と直接隣接しない自然発生の核酸を指す。例えば、単離核酸は、自然発生のゲノムにおいて通常組み換えDNA分子と直接隣接して見られる核酸配列のうちの1つが、除去されたか欠如する、あらゆる長さの組み換えDNA分子であることができるがこれに限定されない。それゆえ、単離核酸は、他の配列から独立した別個の分子として存在する組み換えDNA(例えば、PCRまたは制限エンドヌクレアーゼ処理によって産生されたcDNAまたはゲノムDNA断片)、ならびに、ベクター、自己複製プラスミド、ウイルス(例えば、レトロウイルス、アデノウイルス、またはヘルペスウイルス)に組み込まれた、または原核生物または真核生物のゲノムDNAに組み込まれた組み換えDNAを含むがこれに限定されない。また、単離核酸は、ハイブリッドまたは融合核酸配列の一部である組み換えDNA分子を含むことができる。
本書はまた、本願において提供される核酸を含むベクターを提供する。本願において使用される場合、「ベクター」は、プラスミド、ファージ、またはコスミド等のレプリコンであり、挿入されたセグメントの複製をもたらすために、そこに別のDNAセグメントを挿入することができる。ベクターは、発現ベクターであることができる。「発現ベクター」とは、1つ以上の発現制御配列を含むベクターであり、また「発現制御配列」とは、別のDNA配列の転写および/または翻訳を制御および規制するDNA配列である。
本書は、本願において提供されるポリペプチドを検出するための方法および材料を提供する。かかる方法および材料は、ポリペプチドを治療として受けている哺乳動物の体内のポリペプチドの値を観測するために使用することができる。本願において提供されるポリペプチド(例えば、ASBNP.1およびASBNP.2)は、例えば、1つ以上の抗体を使用して、免疫学的に検出さすことができる。本願において使用される「抗体」という用語は、本願において提供されるポリペプチドのエピトープ決定基に結合することができる、無傷分子ならびに、その断片を含む。「エピトープ」という用語は、抗原上の抗原決定基を指し、そこに抗体のパラトープが結合する。エピトープ決定基は、ふつうアミノ酸または糖側鎖等の分子の化学的に活性の表面分類から成り、通常、特異的な立体構造の特性ならびに特異的な電荷特性を有する。エピトープは、概して少なくとも5つの隣接アミノ酸(連続エピトープ)を有するか、または代替的に、特定の構造(例えば、立体構造エピトープ)を画定する一組の非隣接アミノ酸であることができる。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化またはキメラ抗体、単鎖Fv抗体断片、Fab断片、およびF(ab)2断片を含む。ポリクローナル抗体とは、免疫動物の血清中に含まれる、抗体分子の異種集団である。モノクローナル抗体とは、特定のエピトープに対する抗体の同種集団である。
実施例1―ASBNP.1ポリペプチドの生物学的作用
システインに先立って終結し、13アミノ酸C末端後部を含むASBNPの切断型が設計され合成された。このポリペプチドは、ASBNP.1ポリペプチド(図1)とよばれる。静脈内ABNP.1注入の生物学的作用が、健常なイヌにおいてテストされた。概要としては、6頭の健常なイヌに、2、10、および100pmolのASBNP.1ポリペプチド製剤調合液が注入された。すなわち、各イヌは、2、10、および100pmolのASBNP.1ポリペプチド調合液の連続注入を受けた。尿流量、尿ナトリウム排泄量、遠位部分的管状ナトリウム再吸収率、近位管状部分的ナトリウム再吸収率、平均動脈圧、血漿cGMP値、糸球体ろ過量、腎血流量、および血漿レニン値が、別の文献に記載のとおりに測定された(Chenら、Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.,288:R1093−R1097(2005)、およびHaberら、J.Clin.Endocrinol.Metab.,29:1349−1355(2005))。ASBNP.1ポリペプチドの全身投与により、利尿およびナトリウム利尿作用(図2および図3)が生じた。ASBNP.1ポリペプチドの作用は、遠位尿細管(図4および図5)を標的とした。血漿cGMPは、超高用量において上昇した。2つの高用量(図6および図7)において、レニンの減少傾向が見られた。ASBNP.1ポリペプチドの全身投与は、糸球体ろ過量、腎血流量、または平均動脈圧(図8〜図10)に対する作用を有しなかった。
うっ血性心不全(CHF)の心臓ペース制御されたイヌのモデルにおいて、静脈内ABNP.1注入の生物学的作用がテストされた。概要としては、10頭のイヌが、プラグラム可能な心臓ペースメーカー(Medtronic、Minneapolis、MN)の外科的移植を受けた。術後の回復後、動物は11日間の高頻度心室ペーシング(240拍/分)を受け、これは別の文献に記載されるように明らかなうっ血性心不全CHFを誘起することができる(Chenら、Circulation,100:2443−2448(1999))。イヌに、2、10、および100pmolのASBNP.1ポリペプチド調合液が静脈内注入された。すなわち、各イヌは、2、10、および100pmolのASBNP.1ポリペプチド調合液の連続注入を受けた。
ASBNP.1注入の作用が、TIVCCモデル(肝硬変およびネフローゼに類似した症状を呈するナトリウム貯留のイヌのモデル)においてさらに評価される。別の文献に記載されるように、併用なしのナトリウム貯留および腹水の、心充満圧上昇を伴わないTIVCCモデルである(Weiら、Am.J.Physiol.,273:R838−844(1997))。ASBNP.1ポリペプチドは、TIVCCモデルにおいて、100pmol.kg/分を上限とする漸増用量を使用してテストされた。
ペントバルビタール麻酔下(30mg/kg)で、左開胸ならびに心膜切除術により、心臓が露出され、ねじ込み式心外膜ペースメーカーのリードが、右心室に埋設される。ペースメーカーのリードは、胸部皮下に埋設されたペースメーカーと接続される。また、ペースメーカー埋設時、腎臓の血管から少なくとも6cm上部の大動脈内に、大腿動脈を経由してポリエチレンカテーテル(PE 240、Clay Adams、米国、ニュージャージー州、Parsippany)が設置される。イヌは、3日間の期間回復させられ、この期間内に、イヌはクリンダマイシンおよびCombaterによる抗生予防的治療を受ける。手術からの回復に続いて、ペースメーカーが毎分250拍にプログラムされ、ペーシングはこの速度で10日間継続され、心不全が産生される。
画像化(例えば、血管造影法またはCT)のために造影を必要とする、造影剤に起因する腎症(contrast−induced nephrophathy,CIN)の高い危険がある患者(例えば、高齢の患者および慢性腎不全、糖尿病、および心不全の危険性がある患者)が、造影剤の投与前のASBNPポリペプチドまたはASBNP.1ポリペプチドの静脈注入によって、予防的に治療される。注入前に、バイタルサインが測定され、電気分解、血清中クレアチニン、シスタチン、およびBNPポリペプチド値を測定するために臨床検査が実施される。ASBNPポリペプチドを検出するBiosite BNPアッセイを使用して、および/またはASBNPポリペプチドに特異的なアッセイを使用して、BNPポリペプチド値を取得する。ベースライン尿排出量が測定され、尿電気分解が評価される。造影剤投与前に、ASBNPポリペプチド、ASBNP.1ポリペプチド、または誘導体の静脈内注入が開始される。バイタルサインおよび尿排出量が、注入中2時間毎に評価される。開始から所定の時間後に、患者は造影剤投与を受ける。この時間は、ポリペプチドの特異的なアッセイによって測定されるポリペプチド値の一定の濃度の達成と同時であり得る。造影剤投与に続き、注入は8時間〜24時間、または血清中クレアチニンおよび/またはシスタチンがベースラインから変化しないと認められるまで継続される。
急性非代償性心不全環境において、利尿耐性を伴う腎機能の悪化を発現している患者が、ASBNPポリペプチドまたはASBNP.1ポリペプチドの静脈注入によって、予防的に治療される。注入前に、バイタルサインが測定され、電気分解、血清中クレアチニン、シスタチン、およびBNPポリペプチド値を測定するために臨床検査が実施される。ベースライン尿排出量が測定され、尿電気分解が評価される。ASBNPポリペプチド、ASBNP.1ポリペプチド、またはそれらの誘導体の静脈内注入が開始される。バイタルサインおよび尿排出量は、注入中2時間毎、12時間〜72時間の期間にわたって評価される。薬物濃度、BNPポリペプチド値、血清中クレアチニン、シスタチン、および血漿および尿電気分解は、注入中にわたり、毎日評価される。
本発明は、その詳細な記述とあわせて記載されたが、上記の記述は、説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではないと理解されたい。本発明の範囲は、添付の請求項の範囲によって定義される。他の側面、長所、および変更は、下記の請求項の範囲内にあるものとする。
Claims (38)
- 実質的に純粋な、配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠く、ポリペプチド。
- 哺乳動物が、ヒトまたはイヌである、請求項1記載のポリペプチド。
- 実質的に純粋な、配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠く、ポリペプチド。
- 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドをコードする単離核酸。
- 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドをコードする単離核酸。
- 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドをコードする核酸を含むベクター。
- 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドをコードする核酸を含むベクター。
- 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞。
- 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドをコードする核酸を含む宿主細胞。
- 真核生物宿主細胞である、請求項8または9記載の宿主細胞。
- 薬学的に許容される担体および配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体および配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む医薬組成物。
- 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む、血圧を低下させることなく、哺乳動物における利尿作用およびナトリウム利尿作用を増加させるための医薬組成物。
- 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む、血圧を低下させることなく、哺乳動物における利尿作用およびナトリウム利尿作用を増加させるための医薬組成物。
- 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む、腎機能障害を有する哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、
ここで、該医薬組成物の投与が、該腎機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
医薬組成物。 - 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む、腎機能障害を有する哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、
ここで、該医薬組成物の投与が、該腎機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
医薬組成物。 - 哺乳動物が、ヒトである、請求項11〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 腎機能障害が、腎不全を含む、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 腎機能障害が、うっ血性心不全を伴う腎不全を含む、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 静脈内に投与するための、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 徐放製剤として投与するための、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、血清クレアチニン値異常、尿流量異常、レニン値異常、糸球体ろ過量異常、尿cGMP排泄率異常、尿ANP排泄率異常、尿BNP排泄率異常、心拍出量異常、体血管抵抗異常、またはアルドステロン値異常を含む、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、尿流量の減少を含み、かつ哺乳動物の尿流量が、医薬組成物を投与した後、少なくとも50%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、レニン値の低下を含み、かつ哺乳動物のレニン値が、医薬組成物を投与した後、少なくとも50%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、糸球体ろ過量の減少を含み、かつ哺乳動物の糸球体ろ過量が、医薬組成物を投与した後、少なくとも50%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、尿cGMP排泄率の低下を含み、かつ哺乳動物の尿cGMP排泄率が、医薬組成物を投与した後、少なくとも25%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、尿ANP排泄率の低下を含み、かつ哺乳動物の尿ANP排泄率が、医薬組成物を投与した後、少なくとも25%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、尿BNP排泄率の低下を含み、かつ哺乳動物の尿BNP排泄率が、医薬組成物を投与した後、少なくとも25%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、心拍出量の増加を含み、かつ哺乳動物の心拍出量が、医薬組成物を投与した後、少なくとも2%減少する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、体血管抵抗の低下を含み、かつ哺乳動物の体血管抵抗が、医薬組成物を投与した後、少なくとも10%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 症状が、アルドステロン値の低下を含み、かつ哺乳動物のアルドステロン値が、医薬組成物を投与した後、少なくとも10%増加する、請求項15または請求項16記載の医薬組成物。
- 配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む、心機能障害を有する哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、
ここで、該医薬組成物の投与が、該心機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
医薬組成物。 - 配列番号:3に記載のアミノ酸配列からなる、利尿作用およびナトリウム利尿作用を有し、哺乳動物において、血圧を下げる能力を欠くポリペプチドを含む、心機能障害を有する哺乳動物を治療するための医薬組成物であって、
ここで、該医薬組成物の投与が、該心機能障害の症状の重症度の軽減を条件とする、
医薬組成物。 - 哺乳動物が、ヒトである、請求項32または請求項33記載の医薬組成物。
- 心機能障害が、心不全を含む、請求項32または請求項33記載の医薬組成物。
- 心機能障害が、腎不全を伴ううっ血性心不全を含む、請求項32または請求項33記載の医薬組成物。
- 静脈内に投与するための、請求項32または請求項33記載の医薬組成物。
- 徐放製剤として投与するための、請求項32または請求項33記載の医薬組成物。
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