JP6401057B2 - 虚血のための組み合わせ療法 - Google Patents
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Description
本出願は非仮出願であり、2011年6月24日出願の米国特許出願第US61/501,117号および2012年3月28日出願の米国特許出願第US61/617,001の利益を主張しており、これら両出願は、あらゆる目的のために、参照によってその全体が組み込まれる。
虚血性脳卒中は、死および重篤な障害の一般的原因であり、通常、頭蓋内腔および/もしくは脳に至るまたはそれらの内部の血管の閉塞によって引き起こされる。利用可能な有効な治療はほとんどない。1つの治療は、問題の血管内の閉塞物を取り除くことから成る。他の治療は、脳への血圧を高めることによって、脳内のかん流圧を変化させることから成る。血管の閉塞物は、様々な機械装置を使用して、または、静脈内投与もしくは動脈内投与される「血液塊破壊剤」を使用して、取り除くことが可能である。このような血液塊破壊剤の中には、虚血の原因となっている塞栓を溶解して脳への血流を回復するために脳卒中の対象者に投与される血栓溶解剤である、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)、ならびに、アルテプラーゼ、レテプラーゼおよびテネクテプラーゼなどの遺伝子組換えtPAがある。血液塊を破壊する他の血栓溶解薬には、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびデスモタプラーゼが含まれる。機械的再かん流装置には、動脈内カテーテル、バルーン、ステント、および、Penumbra System Reperfusion Catherなどの種々の血液塊修復装置がある。脳内のかん流圧を変化させる治療には、大動脈などの脳外動脈内で膨張させて、血流を他の身体部位から転用し脳動脈かん流を高めることが可能なバルーンなどの、脳内の動脈かん流を上昇させる装置、たとえば、CoAxia NeuroFlo(商標)カテーテル装置、が用いられる。まとめると、これらの方略は、脳虚血の発症に際してまたはその後に、脳かん流を高める薬剤および機械手段であると考えることができる(以下、「再かん流療法」と総称する)。
本発明は、中枢神経系に対する虚血の損傷作用を治療する方法であって、虚血を有するまたは虚血の危険性のある対象者にPSD−95阻害剤を投与し、前記対象者に再かん流療法を実施し、前記PSD−95阻害剤および再かん流療法が、前記対象者の中枢神経系に対する虚血の損傷作用を治療するものである方法を提供する。随意的に、前記PSD−95阻害剤は、前記再かん流療法が実施される前に、投与される。随意的に、前記PSD−95阻害剤は、虚血の危険性のある対象者に、虚血の発症前に投与され、前記再かん流療法は、虚血の発症後に実施される。随意的に、前記PSD−95阻害剤は虚血の発症後に投与され、再かん流療法は虚血の発症後に実施される。いくつかの方法において、前記虚血は脳虚血である。いくつかの方法において、前記対象者は脳卒中を有している。いくつかの方法において、前記虚血は、CNSへのまたはCNSからの血流を阻害することによって、中枢神経系に影響する心臓、肺、または主肢の虚血である。いくつかの方法において、前記対象者は、前記薬剤の投与と前記再かん流療法の実施との間に、脳虚血の存在および/または脳出血の欠如について試験される。いくつかの方法において、前記対象者は、前記薬剤の投与と前記再かん流療法の実施との間に、出血の存在または危険性について評価される。いくつかの方法において、前記評価は、PETスキャン、CATスキャン、MRIを実施すること、または、前記対象者の病歴もしくは虚血の目安を提供する1つ以上の生体標識を再検討することを含む。いくつかの方法において、前記PSD−95阻害剤はペプチドである。いくつかの方法において、前記薬剤はNA−1(Tat−NR2B9c)である。いくつかの方法において、前記再かん流は、血栓溶解剤を投与することによって実施される。いくつかの方法において、前記血栓溶解剤はプラスミノーゲン活性化因子である。いくつかの方法において、前記血栓溶解剤はtPAである。いくつかの方法において、前記再かん流療法は機械的再かん流である。いくつかの方法において、前記再かん流療法は、虚血の発症後3時間よりも後に実施される。いくつかの方法において、前記再かん流療法は、虚血の発症後4.5時間よりも後に実施される。いくつかの方法において、前記再かん流療法は、虚血の発症後4.5時間よりも後かつ24時間よりも前に実施される。いくつかの方法において、前記再かん流療法は、CT,MRIまたはPET分析によって示される完全梗塞がないこと、虚血ペナンブラおよび出血がないことに基づいて、再かん流について対象者が適格であると決定した後に実施される。いくつかの方法において、前記再かん流療法は、虚血の発症後少なくとも12時間または少なくとも24時間に実施される。いくつかの方法において、前記再かん流療法は、虚血の発症後275〜690分に実施される。いくつかの方法において、PSD−95の投与と前記再かん流療法との間隔は、30分〜6時間であり得る。いくつかの方法において、血栓溶解剤が、損傷した血流の部位への局所投与で投与される。上記の方法のいずれにおいても、前記ペプチドまたは他の薬剤は、内在化ペプチドに結合されるか脂質付加されて、これによって、細胞膜または血液脳関門の透過が容易になり得る。いくつかのペプチドまたは他の薬剤は、ミリストイル化されている。ペプチドは、好ましくは、N末端においてミリストイル化されている。
「キメラペプチド」は、天然には互いに会合していないが、融合タンパクとしてまたは化学結合によって、互いに結合している2つの成分ペプチドを有するペプチドを意味する。
I.概要
本発明は、虚血性脳卒中などの、CNSにおけるまたはCNSに影響する虚血のための組み合わせ治療を提供する。本治療は、PSD−95阻害剤の投与、および、再かん流療法(たとえば、tPAもしくは他の血栓溶解剤の投与による、または、影響を受けたCNS領域への血流を増大させる機械装置の使用による)を実施すること含む。tPAおよび他の再かん流療法の従来の使用においては、有効性は虚血の発症から時間の経過に伴って低下し、出血の副作用の可能性が高まる。したがって、tPAの場合、血栓溶解の療法は、虚血の発症から約3〜4.5時間後には無効であると考えられている。本発明は、再かん流療法と組み合わせてPSD−95阻害剤を投与することが、再かん流療法の効果を高め、および/または、虚血発症後の時間経過に伴うtPAまたは他の再かん流療法の効果の低下を減速させ、これによって、tPAまたは他の再かん流療法を施し得る時間帯を広げる、という洞察に部分的に基づいている。
PSD−95阻害剤は、PSD−95と、1つ以上のNMDAR(たとえば、2A,2B,2Cもしくは2D)またはnNOS(たとえば、Swiss−Prot P29475)との、相互作用を阻害する。阻害は、たとえば、PSD−95への阻害剤の特異的結合の結果であり得る。このような薬剤は、脳卒中、および、少なくとも部分的にNMDAR興奮毒性によって媒介される他の神経学的状態の、1つ以上の損傷作用を軽減するのに有用である。このような薬剤には、NMDA受容体またはPSD−95のPDZドメインの、PLモチーフを含むまたはこれに基づくアミノ酸配列を有するペプチドが含まれる。このようなペプチドは、PSD−95とnNOSならびにKV1−4およびGluR6などの他のグルタメート受容体(たとえば、カイナイト(kainite)受容体またはAMPA受容体)との相互作用をも阻害し得る。好ましいペプチドは、シナプス後肥厚−95タンパク(PSD−95)(Stathakism,Genomics 44(1):71−82(1997)によって提供されるヒトアミノ酸配列)のPDZドメイン1および2と、ニューロンのN−メチル−D−アスパルテートNR2Bサブユニットを含む1つ以上のNMDA受容体2サブユニットのC末端PL配列との相互作用を阻害する(Mandich et al.,Genomics 22,216−8(1994))。NMDAR2Bは、GenBank ID 4099612、C末端の20個のアミノ酸FNGSSNGHVYEKLSSIESDV(配列番号11)、および、PLモチーフESDV(配列番号12)を有する。好ましいペプチドは、ヒト型のPSD−95とヒトNMDAR受容体とを阻害する。しかし、阻害は、タンパクの変種からも示され得る。使用可能なNMDAおよびグルタメート受容体のリストを次に示す。
各R7は、C1−6アルキル、C1-6アルコキシ、−C(O)R12、OH、COOH、−NO、N置換インドリンおよび細胞膜移行ペプチドで構成される群から選択される個別の構成要素であり、
各R8およびR9は、H、OH、シクロヘキサン、シクロペンタン、フェニル、置換フェニル、およびシクロペンタジエンで構成される群から個別に選択され、
各R10およびR11は、H,シクロヘキサン、フェニルおよび細胞膜移行ペプチドで構成される群から個別に選択され、
R12は、C1−6アルキルおよびアリールで構成される群から選択される構成要素であり、uおよびvの各々は個別に0〜20であり、
ここで、R2,R3,R4,R5およびR6のうちの1つは−COOHであり、R2,R3,R4,R5およびR6の残余は各々、F,H,OCH3およびCH3で構成される群から個別に選択される。
虚血を引き起こすプラークおよび血液塊(塞栓としても知られる)は、薬理的手段および物理的手段の双方によって、溶解し、除去し、または迂回することが可能である。プラークおよび血液塊の溶解および除去ならびに結果として生じる血流の回復は、再かん流と呼ばれる。1つのクラスの薬剤は、血栓溶解により作用する。これらの薬剤は、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)の注入を通じて、プラスミンによる線維素溶解を模すことによる。プラスミンは、架橋したフィブリンの網目(血液塊の骨格)を消去して、血液塊を可溶にし、他の酵素によるさらなるタンパク分解に付し、閉塞した血管の血流を回復させる。血栓溶解剤の例には、組織プラスミノーゲン活性化因子t−PA、アルテプラーゼ(Activase)、レテプラーゼ(Retavase)、テネクテプラーゼ(TNKase)、アニストレプラーゼ(Eminase)、ストレプトキナーゼ(Kabikinase,Streptase)、および、ウロキナーゼ(Abbokinase)が含まれる。
脳卒中は、原因によらずCNSにおける血流の損傷から生じる状態である。原因となり得るものには、塞栓症、出血および血栓形成が含まれる。いくつかの神経細胞は、血流損傷の結果、速やかに死ぬ。これらの細胞は、グルタメートを含むその成分分子を放出し、グルタメートはNMDA受容体を活性化し、このことは細胞内カルシウムレベル、および細胞内酵素レベルを上昇させて、さらなる神経細胞の死(興奮毒性カスケード)をもたらす。CNS組織の死は、梗塞と呼ばれる。梗塞体積(つまり、脳卒中の結果で死んだ神経細胞の体積)は、脳卒中の結果による病理損傷の程度の指標として使用することができる。症状的効果は、梗塞の体積、および、梗塞が脳のどこに位置するか、の双方に依存する。ランキンストロークアウトカムスケール(Rankin,Scott Med J;2:200−15(1957))およびバーセルインデックスなどの、障害指数は、症状的損傷の尺度となり得る。ランキンスケールは、以下のように、対象者の全体的状態を直接評価することに基づいている。
治療に適する対象者には、CNS、または、身体の他の部位であって、閉塞が脳内の血流を妨げることになる血管に影響を及ぼす部位、のいずれかに虚血の兆候または症状を呈している対象者が含まれる。これらの対象者には、脳卒中の兆候もしくは症状、心筋虚血、肺塞栓症、肢虚血、腎虚血または網膜虚血を呈している対象者が含まれる。このような対象者には、そのような状態が疑われるが他の状態を排除することができない対象者の他、一般に認められている基準、たとえばDSM IV TRに従って診断される対象者が、含まれる。
組み合わせた方法は、PSD−95阻害剤を投与すること、および、再かん流療法の一形態を、治療に適する対象者に施すことを含む。PSD−95阻害剤および再かん流は、どちらの順序でも、または同時に、施すことができる。通常、PSD−95阻害剤および再かん流は、同時に、重複もしくは近接する時間(つまり、15分間隔以内)に施され、または、PSD−95阻害剤が先に施される。
PSD−95阻害剤は、CNSの虚血の1つ以上の損傷作用を軽減し、阻害しまたは遅延させる量、頻度および投与経路で投与される。他に示さない限り、内在化ペプチドに結合した薬理活性剤を含む、キメラ薬剤である阻害剤の用量は、キメラ薬剤の薬理活性成分のみならず、薬剤全体についていう。有効量は、疾病を患い本発明の薬剤で治療される対象者(または動物モデル)の集団における虚血の1つ以上の損傷作用を、その疾病または症状を患いその薬剤で治療されない対象者(または動物モデル)の対照集団における損傷に比べて、軽減し、阻害しまたは遅延させるに足る薬剤の量を意味する。量は、また、個々の治療対象者が、本発明の方法により治療されない比較対象者の対照集団における平均の転帰よりも、好ましい転帰を示す場合に、有効であると考えられる。有効な投与計画には、意図する目的を達成するために必要な、頻度、投与経路での有効な薬剤の投与が含まれる。
皺脳旧世界霊長類における脳卒中後の神経保護作用
序論
現在のところ、唯一の広く認可されている急性虚血性脳卒中の治療は、線維素溶解薬、rt−PA(遺伝子組み換えプラスミノーゲン活性化因子)の静脈内注射を使用する、閉塞した脳動脈の再かん流である。rt−PAの静脈内注射での従来の再かん流は、脳卒中発症後90分以内に施したときに臨床転帰の改善において最も有益であり、利益は、その後減少して、4.5時間でごく僅かになるか無くなる。再かん流の有用性についてのこの狭い時間帯は、利益を受けられたかも知れない患者の数を制限している。したがって、神経保護剤での早期治療の1つの可能性のある用途は、再かん流療法から臨床的利益が得られるかも知れない時間間隔を広げることである。神経外科医およびニューロインターベンショナリスト(neurointerventionalist)は、脳の状態が、助けるべき有用な脳が未だあること、および、出血の危険性なしにそうすることが確実にできることを示すならば、標準的時間帯の外で、再かん流療法を使用することができる。これを調べるために、静脈注射rt−PAがヒトにおいて有意に有益ではなくなる(Cook et al.,Nature.483,213−7 2012も参照)4.5時間の時点まで再かん流を遅らせたときに、MCAO開始後60分でのTat−NR2B9c投与が脳卒中の転帰を改善するかを、NHPにおいて評価した。
Tat−NR2B9cは、サルおよびヒトのような高次脳における脳卒中の後の障害の重症度を、効果的に低下させる。脳卒中後の時点でのMRI DWIおよびT2画像は、虚血の領域の損傷が非処理の動物のものよりも有意に少ないことを示している。病変の体積の減少に加えて、このことは、DWI−MRIによる画像の強度が小さいこと、および、T2画像の信号強度が低いことによっても示唆される。これらのデータは、救うべき脳が未だ存在すること、および、Tat−NR2B9c処理なしではできないであろう脳の大部分に血液が浸透して作用することを、再かん流療法が未だ可能にし得ることの、証拠を提供する。したがって、特にtPAのような薬剤での、再かん流療法は、より浸透して、脳の病変部への血流をさらに増大させることに、効果的であり得る。
PSD−95阻害剤は、かん流/拡散強調MRI上で虚血ペナンブラ進展を停止させる
この実施例の目的は、PSD−95阻害剤を用いた神経保護作用が、実験永久MCAOにおいて、脳血流量の増加(再かん流)なしで実行可能であることを、証明することである。
脳卒中に付した齧歯動物の脳においてNMDAR:PSD−95複合体を妨害するのに、Tat−NR2B9cの4〜5分の単回注射で十分である
方法の概要
虚血の3pial血管閉塞モデル:体重250〜300gの雄Sprague Dawleyラット(Co−IP実験当たりn=6)を、この研究に使用した。永久的3pial血管閉塞(3PVO)は、先に記載した4,26のように実施した。手短に述べれば、ラットを、ケタミン(100mg/kg)、アセプロマジン(2mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)の0.5ml/kgの筋肉内注射で、必要に応じて初期用量の3分の1を追加して、麻酔した。肛門温度計を挿入し、動物を37℃に保った加温パッドに載置した。正中切開によって頭蓋骨を露出させ、組織をこすり取った。解剖顕微鏡および空気圧式歯科用ドリルを用いて、右体性感覚皮質の上(ブレグマの2mm後方、5mm側方)に、硬膜をそのままにしながら、頭蓋骨を貫通する長方形を開け、頭蓋骨の一部を持ち上げて除くことによって、6〜8mmの頭蓋窓を開けた。バレル皮質の周囲の3つのpial細動脈中大脳動脈分枝を、動脈当たり2ヶ所で、硬膜を通して電気的に焼灼した。焼灼後、頭皮を縫合した。3PVO虚血後1時間に、合計で約300μlの生理食塩水中の処理薬剤を3分にわたってラットに大腿静脈から投与した(動物に対する目的のmg/kg用量を達成するための厳密な体積は、動物の体重によって決定した)。処理薬剤の投与後1時間(脳卒中の2時間後)に、酸素を混合した3%イソフルランを用いて、ラットを安楽死させた。
Tat−NR2B9cおよびtPAは、脳卒中からの転帰を改善するために、同時にまたは別の時に投与することができる
まず、Tat−NR2B9cが血液塊溶解に影響しないこと、および、Tat−NR2B9cが血液塊からフィブリンを放出するtPAの能力または速度に影響しないことを明らかにするために、インビトロ試験を行った。手短に述べれば、125Iで標識したフィブリノーゲンを含有するヒト血漿を、100nM NaCL、30nM Na2HPO4、3mM 30nM NaH2PO4を含有する緩衝液中の、種々の濃度のTat−NR2B9c、Tat−NR2B9c+1500ng/ml tPA、または、tPAのみで、pH7.4、37℃にて2時間インキュベートした。血液塊からのフィブリン放出の定量化を、可溶材料のシンチレーション計数によって測定した。Tat−NR2B9cは、血液塊を溶解せず、また、血液塊からフィブリノーゲンを放出するtPAの能力に影響しなかった。
Claims (14)
- 虚血を有するまたは虚血の危険性のあるヒト対象者を治療するための、PSD−95阻害剤を含む医薬組成物であって、
前記対象者は、再かん流療法を実施され、
前記PSD−95阻害剤および再かん流療法は、前記対象者の中枢神経系に対する虚血の損傷作用を治療するものであり、
前記PSD−95阻害剤は、前記再かん流療法が実施される前に投与され、
前記再かん流療法は、CT,MRIまたはPET分析によって示される、虚血ペナンブラが存在することおよび出血がないことに基づいて、再かん流について対象者が適格であると決定した後に実施され、
前記阻害剤は、内在化ペプチドに結合しているか脂質付加されており、これによって、細胞膜または血液脳関門の透過が容易になっているペプチド性の阻害剤であり、
前記ペプチド性の阻害剤は、KLSSIESDV(配列番号5)もしくはKLSSIETDV(配列番号43)から成る、またはKLSSIESDV(配列番号5)もしくはKLSSIETDV(配列番号43)を含むアミノ酸配列を有することを特徴とする医薬組成物。 - 前記PSD−95阻害剤は、虚血の危険性のある対象者に、虚血の発症前に投与され、
前記再かん流療法は、虚血の発症後に実施されることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記PSD−95阻害剤は、虚血の発症後に投与され、
再かん流療法は、虚血の発症後に実施されることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記虚血は、脳虚血であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象者は、脳卒中を有していることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記PSD−95阻害剤は、tat−NR2B9cであることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記再かん流は、血栓溶解剤を投与することによって実施されることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記血栓溶解剤は、プラスミノーゲン活性化因子であることを特徴とする請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記血栓溶解剤はtPAであることを特徴とする請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記再かん流療法は、機械的再かん流であることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記再かん流療法は、虚血の発症後4.5時間よりも後に実施されることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチド性の阻害剤は、ペプチドのN末端におけるミリストイル化によって脂質付加されていることを特徴とする請求項1に記載の医薬組成物。
- NMDAR 2B,2AまたはnNOSに結合するPSD−95を阻害する阻害剤も受けるヒト対象者における再かん流療法に使用するための薬剤を含む医薬組成物であって、
前記再かん流療法および前記薬剤は、中枢神経系に対する虚血の損傷作用を治療し、
前記PSD−95阻害剤は、前記再かん流療法が実施される前に投与され、
前記再かん流療法は、CT,MRIまたはPET分析によって示される、虚血ペナンブラが存在することおよび出血がないことに基づいて、再かん流療法について対象者が適格であると決定した後に実施され、
前記阻害剤は、内在化ペプチドに結合しているか脂質付加されており、これによって、細胞膜または血液脳関門の透過が容易になっているペプチド性の阻害剤であり、
前記ペプチド性の阻害剤は、KLSSIESDV(配列番号5)もしくはKLSSIETDV(配列番号43)から成る、またはKLSSIESDV(配列番号5)もしくはKLSSIETDV(配列番号43)を含むアミノ酸配列を有することを特徴とする、薬剤を含む医薬組成物。 - 前記薬剤は、血栓溶解剤、血管拡張剤または高血圧剤であることを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
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---|---|---|---|
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