JP6392762B2 - 女性対象において癌になるリスクの予測を補助するための方法 - Google Patents
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Description
前記女性対象から得られた体液中のプロ‐エンケファリン(PENK)又は少なくとも5つのアミノ酸のLeu‐エンケファリン及びMet‐エンケファリンを含む、その断片のレベルを決定し;そして
前記プロ‐エンケファリン又はその断片のレベルと癌になるリスクとを相関させ、ここで低減したレベルは、増大した癌になるリスクを予測し、又は癌を診断する、ここで低減したレベルは、癌の診断と相関関係がある
ことを含む、方法である。
前記女性対象から得られた体液中のプロ‐エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸のその断片のレベルを決定し;そして
前記プロ‐エンケファリン又はその断片と癌になるリスクとを相関させ、ここで低減したレベルは、増大した癌になるリスクを予測し、又は癌を診断する、ここで低減したレベルは、癌の診断と相関関係がある
ことを含む、方法である。
「健康な」又は「見かけ上健康な」対象の集団において予め決定されたサンプルのアンサンブル中の前記女性対象から得た体液中のプロ‐エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸のこの断片のレベルの中央値との比較、
「健康な」又は「見かけ上健康な」対象の集団において予め決定されたサンプルのアンサンブル中の前記女性対象から得た体液中のプロ‐エンケファリン又は少なくとも5つのアミノ酸のこの断片のレベルの変位値との比較、
Cox比例ハザード分析に基づく、又はリスク指標計算、例えば、NRI(純再分類指標(Net Reclassification Index))又はIDI(統合判別指標(Integrated Discrimination Index))を使用することによる計算
から選択されてもよい方法による有害事象を得る対象のリスクの予測のために使用される。
前記女性対象から得た体液中のプロ‐エンケファリン又はLeu‐エンケファリン及びMet‐エンケファリンの少なくとも5つのアミノ酸を含む、その断片のレベルを決定し;
前記女性対象から得た体液中のプロ‐ニューロテンシン又は少なくとも5つのアミノ酸のその断片のレベルを決定し;そして
前記プロ‐エンケファリン又はその断片及びプロ‐ニューロテンシン又は少なくとも5つのアミノ酸のその断片と癌になるリスクとを相関させ、ここで、プロ‐エンケファリンの低減したレベルが、癌になる増大したリスクのための予測であり、又は癌を診断し、ここで、低減したレベルが癌の診断と相関関係があり、そしてここで、プロ‐ニューロテンシンの増加したレベルが、癌になる増大したリスクのための予測であり、又は癌を診断する、ここで、増加したレベルが、癌の診断と相関関係がある
ことを含む、方法である。
抗体の開発
ペプチド
ペプチドを合成した(JPT Technologies,Berlin,Germany)。
ペプチド/免疫コンジュゲート
免疫のためのペプチドを、ウシ血清アルブミン(BSA)に対するペプチドのコンジュゲートのための追加のN‐末端システイン残基で合成した。ペプチドを、Sulfo‐SMCC(Perbio‐science,Bonn,Germany)を使用することによってBSAと共有結合させた。共有結合の方法を、Perbioの取扱説明書に従って、行った。
BALB/cマウスを、0日及び14日で、100μgペプチド‐BSA‐コンジュゲート(100μl完全フロイントアジュバントにおいて乳化)、21日及び28日で、50μg(100μl不完全フロイントアジュバントにおいて)で免疫した。融合実験を行った3日前に、動物は、1つは腹腔内注射及び1つは静脈内注射として与えられる、100μl生理食塩水中に溶解した50μgのコンジュゲートを受けた。
抗体を、標準の抗体生成法(Marxら、Monoclonal Antibody Production(1997),ATLA 25,121)を介して生成し、そしてProtein A‐chromatographyを介して精製した。抗体の精製率は、SDSゲル電気泳動分析に基づいて、>95%であった。
すべての抗体を、以下の方法に従って、アクリジニウムエステルで標識した。
標識化合物(トレーサー):100μg(100μl)抗体(PBSにおいて、1mg/ml、pH7.4)を、10μlアクリジニウムNHS‐エステル(アセトニトリルにおいて、1mg/ml、InVent GmbH、Germany)(欧州特許第0353971号)と混合し、そして室温で、20分間、インキュベートした。標識抗体を、Bio‐Sil SEC 400‐5でのゲルろ過HPLC(Bio‐Rad Laboratories,Inc.,USA)によって精製した。精製した標識抗体を、(300mmol/lリン酸カリウム、100mmol/l Nacl、10mmol/l Na‐EDTA、5g/lウシ血清アルブミン、pH7.0)において、希釈した。最終濃度は、標識化合物(200μlあたり)で、約800.000相対発光量(RLU)であった。アクリジニウムエステル化学発光を、AutoLumat LB 953(Berthold Technologies GmbH&Co.KG)を使用することにより、測定した。
固相:ポリスチレンチューブ(Greiner Bio‐One International AG,Austria)を、抗体(1.5μg抗体/0.3ml、100mmol/NaCl、50mmol/l Tris/HCl、pH7.8)で、コーティングした(室温で18時間)。5%ウシ血清アルブミンでブロッキングした後、チューブをPBS(pH7.4)で洗浄し、そして真空乾燥した。
さまざまな抗体の交差反応性を、表2に示す。
300μl PBS中の1μgペプチド(pH7.4)を、ポリスチレンチューブに分注し、そして室温で、1時間、インキュベートした。インキュベーション後、チューブを、PBS(pH7.4)中の5% BSAを使用して、5回(それぞれ1ml)洗浄した。標識抗体のそれぞれを添加し(PBS(pH7.4)中の300μl、800.000RLU/300μl)、室温で2時間、インキュベートした。5回洗浄した後(それぞれ1mlの洗浄溶液(20mmol/l PBS、pH7.4、0.1% Triton X100)、残存発光(標識抗体)を、Auto Lumat LB 953を使用して定量した。MRPENK‐ペプチドを、参照物質として使用した(100%)。
50μlのサンプル(又はキャリブレーター)を、コーティングされたチューブに分注し、標識抗体(200μl)を添加した後、チューブを、18〜25℃で2時間、インキュベートした。結合しなかったトレーサーを、洗浄液(20mmol/l PBS、pH7.4、0.1% Triton X‐100)で、5回洗浄することによって(それぞれ1ml)、除去した。チューブ結合標識抗体を、Luminumeter LB 953及び1000pmol/l MRPENKの固定された濃度を使用して、測定した。異なる抗体の組み合わせのノイズ(MRPENKなしのRLU)比に対するシグナル(1000pmol MRPENK/lでのRLU)を、表4に示す。すべての抗体は、任意の他の抗体とのサンドイッチ複合体を生成することができた。驚くべきことに、ノイズ比に対する最も強いシグナル(最も良い感受性)を、MR‐MRPENKとCT‐MRPENK抗体とを組み合わせることで生成した。その後、本願発明者等は、この抗体の組み合わせを使用して、さらなる研究のためのMRPENK‐イムノアッセイを行った。MR‐MRPENK抗体を、コーティングされたチューブ抗体として使用し、そしてCT‐MRPENK抗体を標識抗体として使用した。
アッセイを、20mM K2PO4、6mM EDTA、0.5% BAS、50μM アマスタチン、100μM ロイペプチン、pH8.0で希釈された、合成MRPENKの希釈液を使用して、キャリブレーションを行った。プロ‐エンケファリン対照血漿は、ICI‐diagnostics,Berlin,Germanyから入手し得る。図1は、典型的なプロ‐エンケファリン用量/シグナル曲線を示す。標準曲線プロ‐エンケファリンである。アッセイの感受性は、0‐キャリブレーター((MRPENKの添加)+2SD)の20決定、5.5pmol/Lであった。
方法
本願発明者等は、1991〜1994のMalmo Diet and Cancer Studyベースライン試験(年齢58±6歳及び59%の女性)に基づく集団の2559人の女性参加者から空腹時血漿中のプロ‐エンケファリンを測定した。本願発明者等は、多変量補正(すべての従来の心血管リスク因子、糖尿病リスク因子及び癌についてのまた癌の遺伝の分析における)コックス比例ハザードモデルを使用して、ベースラインPENK(それぞれの対数変換PENKの標準偏差増加あたりのハザード比)を12年超の追跡期間の中央値の間のそれぞれの研究されたエンドポイントの最初の事象の時と関連付けた。エンドポイントを、スウェーデン国立病院の退院登録、スウェーデンの心筋梗塞登録、Malmo登録における脳卒中及びスウェーデンの癌登録を介して、検索した。これらの登録を介してのエンドポイントの検索は、正確であることが検証されそして理解されている(Beltingら、Cancer Epidemiol Biomarkers Prev;1‐10.2012 AACRをまた参照)。
平均値は、47.2pmol/l、標準偏差=1.2pmol/lであった。X軸は、PENK濃度の自然対数(LN)である。すべての結果は、アッセイの測定の範囲内であり、最も低いPENK濃度は、9pmol/lであった。これらの結果は、使用したアッセイの適合性を示す(アッセイの感度5.5pmol/l)。
プロ‐エンケファリンと乳癌との関連性を評価した(表6)。女性において、プロ‐エンケファリンと乳癌との間に強い関連性があった。完全補正モデルにおいて、プロ‐エンケファリンのそれぞれのSD増加は、将来の乳癌の28.6%のリスク低減と関連し、又はプロ‐エンケファリンのSDの低減(revPENK)は、将来の乳癌の40%増加したリスクと関連し(表5)、そしてプロ‐エンケファリンの四分位数の最上位対最下位は、乳癌のリスクにおいて、3倍超の差を確認した(表7及び図3を参照)。
最近、増加するプロ‐ニューロテンシンが、乳癌について、非常に予測することを示したので、本願発明者等は、乳癌予測のための両バイオマーカーを組み合わせた。
プロ‐ニューロテンシンアッセイ
抗体を上記のように生成した。標識した抗体(LA)を、P‐NT1‐19(H‐CSDSEEEMKALEADFLTNMH(配列番号24)に対して生成し、そして固相抗体(SPA)を、ペプチドP‐NT44‐62(CNLNSPAEETGEVHEEELVA(配列番号25))に対して、生成した。
使用した技術は、アクリジニウムエステル標識に基づく、サンドイッチコーティングされたチューブ発光イムノアッセイであった。
アッセイを、プロ‐ニューロテンシンコーティングヒト血清の希釈液を使用して、キャリブレーションした。高いプロ‐ニューロテンシン免疫反応性を有するヒト血清のプールを(InVent Diagnostika,Hennigsdorf,Germany)、ウマ血清で希釈した(Biochrom AG,Deutschland)(アッセイスタンダード)。
50μlのサンプル(又はキャリブレーター)を、SPAコーティングチューブ中に分注し、標識LA(200μl)を添加後、チューブを、18〜25℃で16〜22時間、インキュベートした。結合しなかったトレーサーを、洗浄溶液(20mmol/l PBS、pH7.4、0.1%Triton X‐100)で、5回(それぞれ1ml)洗浄により除去した。チューブ結合LAを、Luminumeter LB953を使用して測定した。結果を、キャリブレーション曲線から計算した。
プロ‐エンケファリンとプロ‐ニューロテンシンとの間に、有意な相関はなかった(p=0.56)。両バイオマーカーを使用する複合モデルにおいて、本願発明者等は、乳癌予測において、それらが両方とも独立していることが分かった。
本願発明者等は、最下位プロ‐エンケファリン(1ST)四分位数及び最高位(4th)プロ‐ニューロテンシン四分位数を有する女性を組み合わせた(群3)。その高リスク群内で、約19.02%の女性が、15年後以内に、乳癌を発症した。
女性において、プロ‐エンケファリンはまた、肺癌を予測する。
40人の女性が、観察期間中に肺癌を発症した。プロ‐エンケファリンは、喫煙及び非喫煙女性で異ならない(p=0.44)。予想されるように、喫煙は、肺癌のための強いリスク予測マーカーである(P<0.0001)。驚くべきことに、喫煙は、方程式の一部であるが、低いプロ‐エンケファリンは、肺癌を発症する3.2倍のリスクを示した(表10a及び10b)。
Claims (19)
- 癌に罹患していない女性対象において癌になるリスクの予測を補助するための方法であって、以下のステップ:
前記女性対象から得られた体液中のプロ‐エンケファリン(PENK)又はその断片のレベルを決定し;そして
前記プロ‐エンケファリン又はその断片のレベルと癌になるリスクとを相関させ、ここで低減したレベルは、増大した癌になるリスクを示す、
ことを含み、ここで前記プロ‐エンケファリン又はその断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号5、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10及び配列番号11を含む群から選択され、
ここで、前記癌が、乳癌又は肺癌である、方法。 - 前記女性対象から体液サンプルが採取された時点で、前記女性対象が、癌の診断の履歴を有したことがない、請求項1に記載の方法。
- 前記女性対象が、癌の診断の履歴を有し、そして前記女性対象から体液サンプルが採取された時点で、治癒しており、そして乳癌を再発するリスクが、決定され又は癌の再発が示される、請求項1に記載の方法。
- 前記女性対象から体液サンプルが採取された時点で、前記女性対象が、心血管疾患又は糖尿病を有すると診断されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 年齢、糖尿病の存在、現在の喫煙を含む群から選択される、少なくとも1つの臨床パラメーターがさらに決定される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロ‐エンケファリンのレベルが、イムノアッセイで測定される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、女性対象において乳癌になるリスクを監視するために、又は治療経過を監視するために、2回以上行われる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記監視が、採用される予防及び/又は治療手段に対する前記女性対象の応答を評価するために行われる、請求項7に記載の方法。
- 前記女性対象をリスク群に層別化するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 以下のステップ:
前記女性対象から採取した体液中のプロ‐ニューロテンシン1‐117(配列番号17)のレベルを決定し;そして
前記プロ‐エンケファリン又はその断片及びニューロテンシン1‐117(配列番号17)のレベルと癌になるリスクとを相関させ、ここで、低減したプロ‐エンケファリンのレベルは、癌になる増大したリスクを示し、そしてここで、プロ‐ニューロテンシンの増加したレベルは、癌になる増大したリスクを示す、
ことを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記プロ‐エンケファリン又はその断片の低減したレベルが、閾値未満のレベルであり、ここで前記閾値が、100pmol/l未満である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記プロ‐ニューロテンシン又はその断片の増加したレベルが、閾値超のレベルであり、ここで前記閾値が、78pmol/l超である、請求項10又は11に記載の方法。
- 前記体液が、血液、血漿、又は血清である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- MR‐プロ‐エンケファリン(配列番号6)及び/又はプロ‐ニューロテンシン1‐117(配列番号17)のレベルが決定される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- サンプル中の前記プロ‐エンケファリン及び前記プロ‐エンケファリン断片を決定するためのキットであって、アミノ酸133‐140(LKELLETG、配列番号22)及びアミノ酸152‐159(SDNEEEVS、配列番号23)である前記プロ‐エンケファリンの領域内の2つの異なる領域に結合する2つの結合剤を含み、ここで、前記領域のそれぞれが、少なくとも4つ又は5つのアミノ酸を含む、キット。
- 前記キットが、健康な対象のプロ‐エンケファリン又はプロ‐エンケファリン断片を定量するために十分な感度であり、そして、15pmol/l未満の分析アッセイ感度を有する、請求項15に記載のキット。
- 癌に罹患していない女性対象において癌になるリスクを予測し、及び/又は前記女性対象をリスク群に層別化するための、請求項15又は16に記載のキットの使用であって、ここで、前記癌が、乳癌又は肺癌である、使用。
- 癌に罹患していない女性対象において癌になるリスクを予測し、及び/又は前記女性対象を、オピオイド成長因子(OGF)治療を受けるべき群に層別化するための、請求項15又は16に記載のキットの使用であって、ここで、前記癌が、乳癌又は肺癌である、使用。
- 前記プロ‐エンケファリン及びプロ‐エンケファリン断片のレベルが、癌に罹患していない女性対象において癌になるリスクを予測するために使用される、請求項15又は16に記載のキットであって、ここで、前記癌が、乳癌又は肺癌である、キット。
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