JP6387095B2 - バソプレッシン−2受容体アゴニスト - Google Patents
バソプレッシン−2受容体アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP6387095B2 JP6387095B2 JP2016530091A JP2016530091A JP6387095B2 JP 6387095 B2 JP6387095 B2 JP 6387095B2 JP 2016530091 A JP2016530091 A JP 2016530091A JP 2016530091 A JP2016530091 A JP 2016530091A JP 6387095 B2 JP6387095 B2 JP 6387095B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- peptide
- alkyl
- compound according
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Description
R3は、Hまたは−CH2−OHまたは−C(O)−NR5R6であり、
R4は、Hまたは−C(=NH)−NH2であり、
R5およびR6は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−CH2−シクロプロピル、−シクロプロピルまたはアリールアルキルであり、ただし、R5およびR6が両方ともHであることはなく、
XおよびYは、独立して、−CH2−または−S−であり、ただし、Xが−CH2−である場合、Yは−CH2−ではなく、
Zは、−CHR7−またはSであり、R7は、HまたはC1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHもしくは−O−C1〜C4アルキルであり、
R8は、Hまたは−CH3であり、
Arは、ヘテロアリールまたはフェニルであり、所望により、1つのC1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHまたは−O−C1〜C4アルキルで置換されていてもよい。
本発明の化合物は、式Iの構造および医薬として許容されるその塩を有する。
R2は、H、C1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHまたは−O−C1〜C4アルキルであり、
R3は、Hまたは−CH2−OHまたは−C(O)−NR5R6であり、
R4は、Hまたは−C(=NH)−NH2であり、
R5およびR6は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−CH2−シクロプロピル、−シクロプロピルまたはアリールアルキルであり、ただし、R5およびR6が両方ともHであることはなく、
XおよびYは、独立して、−CH2−またはSであり、ただし、Xが−CH2−である場合、Yは−CH2−ではなく、
Zは、−CHR7−またはSであり、R7は、HまたはC1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHもしくは−O−C1〜C4アルキルであり、
R8は、Hまたは−CH3であり、
Arは、ヘテロアリールまたはフェニルであり、所望により、1つのC1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHまたは−O−C1〜C4アルキルで置換されていてもよい。
アミノ酸誘導体は民間提供会社(Aapptec、EMD MilliporeおよびPeptides International)から購入した。樹脂は民間供給業者(PCAS BioMatrix Inc.およびEMD Millipore)から購入した。追加の試薬、化学品および溶媒は全てSigma−AldrichおよびVWRから購入した。
7.8g(6.9mmol)のH−Pro−2−クロロトリチルAM樹脂(EMD Millipore、カタログ番号856057、0.88mmol/g)から出発して1−7断片を手動で組み立てた。DMF中でDIC/HOBtで仲介されるカップリングを使用した。合成中3倍過剰の活性化されたFmoc保護アミノ酸を用いる少なくとも2時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完結はニンヒドリン試験で評価した。Fmoc保護基の除去はDMF中20%ピペリジンによるペプチド樹脂の単一の30minの洗浄で達成された。次のアミノ酸誘導体を使用して、樹脂に結合したペプチドの残基1〜7を組み立てた:Fmoc−Cys((CH2)3C(O)OtBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Thi−OHおよびBoc−Cpa−OH。1−7ペプチド断片を組み立てた後、樹脂をDCMで十分に洗浄し、DCM/HFIPの7:3(v/v)混合物で処理した(2×1h、各30mL)。その後溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテルで沈殿させ、ろ過し、真空中で乾燥した。5.79g(4.63mmol、67%)の粗製の保護された線状ペプチドを得た。(この生成物の残りは本明細書に記載されている他の化合物の合成に使用した。)
2.81g(5.4mmol)のBoc−D−Arg(Pbf)−OH(Chem Impex、カタログ#05282)、1.95mL(11.2mmol)のDIPEAおよび2.13g(5.6mmol)のHBTUを10mLのDMFに溶解した。その後0.62mL(6mmol)のジエチルアミンを溶液に加えた。5min後基質は分析用HPLCで検出されなかった。反応混合物を500mLの水に注ぎ入れ、沈殿を遠心分離によって分離し、真空中で乾燥した。残渣を20mLのTFA/TIS/H2O(96/2/2、v/v/v)で1h処理し、溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルで処理し、デカントした。1.65g(3.6mmol、67%)の半固体誘導体を得、これを精製することなく次のステップで使用した。
2.3g(約1.86mmol)の線状の保護されたペプチドおよび0.76g(2mmol)のHBTUを、0.73mL(4.2mmol)のDIPEAを含有する10mLのDMFに溶解させた。その後1mLのDMF中の0.93g(2.05mmol)のH−D−Arg(Pbf)−OH×2TFAを反応混合物に加えた。5min後基質はHPLCで検出されなかった。生成物を1Lの水で沈殿させ、ろ過して除き、真空中で乾燥した。2.6g(1.78mmol、96%)の粗製の保護された線状ペプチドを得た。完全に保護されたペプチドを20mLのTFA/TIS/H2O(96/2/2、v/v/v)で1h処理し、溶媒を蒸発させた。保護されてない線状ペプチドをエチルエーテルで沈殿させ、凍結乾燥した。収量1.82g(1.55mmol、83%)。
2.32g(約1.8mmol)の、配列番号:21の合成で調製した保護された線状ペプチドを7mLのDMFに溶解させ、0.63mL(3.6mmol、2当量)のNMMを、次いで0.76g(2mmol、1.1当量)のHBTUを加えた。別のバイアルで、0.64g(2.8mmol、1.5当量)の硫酸アグマチンを、0.49mL(2.8mmol)のDIPEAを含有する7mLのDMFに懸濁させた。N,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BTA、Sigma−Aldrich、カタログ#128910)を、時々ボルテックス/超音波処理される懸濁液に加えた。懸濁液に4当量のBTAを加えた後透明な溶液が得られた。2つの溶液を合わせたところ、5min後HPLCにより基質ペプチドは検出されなかった。生成物を1Lの水で沈殿させ、ろ過して除き、真空中で乾燥した。得られた粉末を50mLのTFA/TIS/H2Oの96/2/2(v/v/v)混合物で1.5時間処理した。溶媒を蒸発させ、線状ペプチドをエチルエーテルで沈殿させ、水/アセトニトリルで再構成し、凍結乾燥した。
1g(約1mmol)のFMPB AM樹脂(EMD Millipore、カタログ#855028)を15mlのDCE/TMOFの1:1混合物に膨潤させた。この樹脂懸濁液に、イソブチルアミン(1.5mL、15mmol)を、続いて3.2gの固体トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。懸濁液を一晩振盪した。樹脂をMeOH、DMFおよびDCMで洗浄し、その後DCM中でFmoc−D−Arg(Pbf)−OH/DIC(4当量)によりアシル化した。樹脂をDMFで洗浄し、クロラニル試験でアシル化の完結を試験した(陰性)。樹脂を3つの等しい部分に分割し、合成を0.33mmolスケールでTribute Synthesizerにより続けた。5倍過剰のFmocで保護されたアミノ酸を用い、DMF中でHBTU/NMMにより、または(Cysの場合)DIC/HOBtにより仲介される単一のカップリングを使用した。Fmoc保護基は、DMF中の20%ピペリジンによる幾つかの連続した2minの洗浄で除去した。次のアミノ酸誘導体を自動合成に使用した:Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Cys((CH2)3C(O)OtBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Thi−OHおよびBoc−Cpa−OH。全ペプチド配列を組み立てた後ペプチドを20mLの96:2:2(v/v/v)のTFA/H2O/TISで2hかけて樹脂から開裂した。線状ペプチドを、200μLのDIPEAを含有する40mLのDMFに溶解させた。5mLのDMF中の152mg(約0.4mmol)のHBTUの溶液も調製した。ペプチド溶液および活性化剤溶液をそれぞれ4mLおよび0.5mLずつ10の部分に分けて40mLの激しく撹拌されているDMFに交互に加えた。純なDIPEAの添加によりpHを9〜10に維持した。活性化剤溶液の最後の部分を加えた後基質ピークはHPLCで検出されなかった。反応混合物を0.1%AcOHで1Lに希釈した。得られた溶液を直接HPLC prepカラムに載せた。緩衝剤Tによる3つの連続した試行で化合物を精製した。
0.37g(約0.3mmol)の1,4−ジアミノブタン−2−クロロトリチル樹脂(EMD Millipore、カタログ#856085)を10mLのDMFに膨潤させ、樹脂を自動合成反応容器に入れた。ペプチドの組み立てはTribute Synthesizerで行った。5倍過剰のFmocで保護されたアミノ酸を用い、DMF中でHBTU/NMMにより、または(Cysの場合)DIC/HOBtにより仲介される単一のカップリングを使用した。Fmoc保護基はDMF中の20%ピペリジンによる幾つかの連続した2minの洗浄で除去した。次のアミノ酸誘導体を自動合成に用いた:Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Cys((CH2)3C(O)OtBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Val−OH、Fmoc−Thi−OHおよびBoc−Tyr(tBu)−OH。全ペプチド配列を組み立てた後、30mLの3:7(v/v)のHFIP/DCMで2hかけてペプチドを樹脂から開裂させた。樹脂をろ過し、溶媒を蒸発させた。線状の保護されたペプチドは無水のエチルエーテルで沈殿させた。沈殿をデカントし、20mLのアセトニトリルに懸濁させた。その後、111mg(0.4mmol)のZ(2−Cl)−OSuおよび0.136mL(0.8mmol)のDIPEAを懸濁液に加えた。基質を溶解させた後、溶媒を蒸発させ、残渣を20mLのTFA/TIS/H2Oの95/2.5/2.5混合物で1.5h処理した。次いで、TFAを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで沈殿させた。粗製の線状ペプチドを、200μLのDIPEAを含有する100mLのDMFに溶解させた。その後、5mLのDMF中の120mg(0.31mmol)のHBTUの溶液を激しく撹拌されている反応混合物に加えた。30min後、反応混合物を1Lの0.1%AcOHで希釈し、得られた溶液をprep HPLCカラムに載せた。環状ペプチドは速く(約3%MeCN/min)緩衝剤系T中に溶出させた。分析用HPLCで97%の純度を超える画分をプールし、凍結乾燥した。凍結乾燥物を5mLのTMSBr/チオアニソール/TFA混合物(1/1/6、v/v/v)で1h0℃において処理した。TFAを蒸発させ、ペプチドをエチルエーテルで沈殿させた。最終の生成物は緩衝剤Tによる単一の試行により精製した。
0.43g(約0.3mmol)のH−Arg(Pbf)−O−2−クロロトリチル樹脂(EMD Millipore、カタログ#856067)を10mLのDMFに膨潤させ、樹脂を自動合成反応容器に入れた。ペプチドの組み立てはTribute Synthesizerで行った。5倍過剰のFmocで保護されたアミノ酸を用い、DMF中でHBTU/NMMにより、またはDIC/HOBtにより(Cysの場合)仲介される単一のカップリングを使用した。Fmoc保護基はDMF中の20%ピペリジンによる幾つかの連続した2minの洗浄で除去した。次のアミノ酸誘導体を自動合成に使用した:Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Cys((CH2)3C(O)OtBu)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Val−OHおよびFmoc−Thi−OH。3−8のペプチド配列が組み立てられた後、2倍過剰の試薬と共にDIC/HOBt方法を用いてFmoc−Phe(4−Et)−OHを手動でカップリングさせた。次に、樹脂を20%PIP/DMFで30min処理し、N−末端アミノ官能基をDMF中のBoc2Oでアシル化することにより、Fmoc基をBoc基で置換した。30mLの3:7(v/v)のHFIP/DCMを2h用いて線状ペプチドを樹脂から開裂した。樹脂をろ過し、溶媒を蒸発させた。線状の保護されたペプチドを無水のエチルエーテルで沈殿させた。沈殿をデカントし、真空中で乾燥した。450mgの粗製の保護されたペプチドが得られた。ペプチドの全量(約0.3mmol)を、0.5mLのDMFと61μL(0.45mmol)のNMMを含有する10mLの1,2−ジクロロエタンに溶解させた。溶液を氷浴上で0℃に冷却し、61μL(0.45mmol)のクロロギ酸イソブチルを加えた。反応混合物を0℃で10min磁気により撹拌した。5mLの水中の160mg(4.5mmol)の水素化ホウ素ナトリウムの溶液を一度に加えた。反応を200mLの水で希釈し、生成物を遠心分離により分離し、真空中で乾燥した。その後生成物を20mLのTFA/TIS/H2Oの95/2.5/2.5混合物で1.5h処理した。次いでTFAを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで沈殿させた。粗製の線状ペプチドを、200μLのDIPEAを含有する80mLのDMFに溶解させた。続いて、5mLのDMF中の61mg(0.15mmol)のHBTUの溶液を激しく撹拌されている反応混合物に加えた。30min後反応混合物を1Lの0.1%AcOHで希釈し、得られた溶液をprep HPLCカラム上に載せた。環状ペプチドを緩衝剤Tによる2つの連続した試行によって精製した。
インビトロ受容体アッセイ
V2受容体活性
ヒトV2受容体(hV2R)に対する化合物のアゴニスト活性を、ホタルルシフェラーゼの発現を調節する細胞内カルシウム応答性プロモーターエレメントを含有するレポーターDNAと共にhV2受容体発現DNAをHEK−293(ヒト胚性腎臓293セルライン)細胞内に一過性にトランスフェクトすることにより、転写レポーター遺伝子アッセイで決定した。このアッセイに関するさらなる指針については、Boss、V.、Talpade、D.J.、Murphy、T.J.J.Biol.Chem.1996、May 3;271(18)、10429−10432参照。細胞を用量毎に10倍に希釈した連続希釈の化合物に5h曝した後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定し、非線形回帰によって化合物の効能およびEC50値を決定した。デスモプレシン(dDAVP)を各実験の内部標準として使用した。試験した化合物に対する結果を表3に示す。
選択性を決定するために、ヒトV1b受容体(hV1bR)を発現するルシフェラーゼに基づく転写レポーター遺伝子アッセイで化合物を試験した。hV1bRに対する化合物のアゴニスト活性を、hV1bRを発現するように安定してトランスフェクトされたFlp−In(商標)293セルライン(HEK−flpin)において転写レポーター遺伝子アッセイで決定した。これらの細胞はNFAT応答性エレメント−ルシフェラーゼ(NFAT−Luc)レポーターで一過性にトランスフェクトされる。細胞を用量毎に10倍に希釈された連続希釈の化合物に5時間曝した後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定し、化合物の効能およびEC50値を非線形回帰により決定した。AVPを各実験で内部標準として使用した。試験した化合物に対する結果を表3に示す。
デスモプレシンは主として腎臓により身体から排泄される(「腎クリアランス」)。本発明の化合物は非腎性メカニズムを介するより高い程度のクリアランスを有する。薬物動態実験を腎摘出され偽手術されたラットで行った。非腎性クリアランス(CLnr)は腎摘出されたラットで決定し、総クリアランスは偽手術されたラット(CLsham)で決定した。非腎性クリアランス%は(CLnr/CLsham)×100で計算した。
化合物の抗利尿活性をラットモデルで試験した。簡単にいうと、カテーテル処置した正常血液量のSprague Dawleyラットを代謝ケージに入れた。各代謝ケージを、尿採集バイアルの上に配置した力変換器による自然尿量の連続測定用にセットし、NOTOCORD(商標)ソフトウェアを用いて尿量の時間経過をモニターし記録した。ラットに、シリンジポンプとスイベル/テザー法を用いて試験化合物またはビヒクルを3時間静脈内注入した。尿量のデータを化合物の投与中(0〜3時間)採取し、投与後5時間にわたって採取した。場合によっては、尿オスモル濃度も決定した。本発明の化合物は抗利尿活性を示した。
また、本明細書に定義されている式(I)の化合物の医薬としての使用も提供される。さらに、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、活性成分として本明細書に定義されている式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、本発明は、上に概説した化合物の、尿崩症、一次性夜尿症および夜間頻尿の治療用の薬剤の製造のための使用を提供する。さらに、尿崩症、一次性夜尿症および夜間頻尿を治療する方法が提供される。本明細書で使用する「治療」とは、本発明の化合物が化合物が適切な用量で投与されるときの症状の軽減、疾患の発症の延期および/または疾患の治癒を意味する。
Claims (22)
- 式Iの化合物または医薬として許容されるその塩:
R2は、H、C1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHまたは−O−C1〜C4アルキルであり、
R3は、Hまたは−CH2−OHまたは−C(O)−NR5R6であり、
R4は、Hまたは−C(=NH)−NH2であり、
R5およびR6は、独立して、H、C1〜C6アルキル、−CH2−シクロプロピル、−シクロプロピルまたはアリールアルキルであり、ただし、R5およびR6が両方ともHであることはなく、
XおよびYは、独立して、−CH2−または−S−であり、ただし、Xが−CH2−である場合、Yは−CH2−でなく、
Zは、−CHR7−またはSであり、R7は、HまたはC1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHもしくは−O−C1〜C4アルキルであり、
R8は、Hまたは−CH3であり、
Arは、ヘテロアリールまたはフェニルであり、所望により、1つのC1〜C4アルキル、ハロゲン、−OHまたは−O−C1〜C4アルキルで置換されていてもよい。 - R 5 およびR 6 が、独立して、H、C1〜C6アルキルまたはアリールアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- XおよびYの一方のみが−S−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが−CH2−である、請求項1に記載の化合物。
- XおよびYが両方とも−S−である、請求項1に記載の化合物。
- Arがチオフェンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が−CH3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−NR5R6である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がHであり、R6がC1〜C4アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5およびR6の両方が−CH2CH3である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がハロゲンである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−Clである、請求項11に記載の化合物。
- R2が−Fである、請求項11に記載の化合物。
- 下記化合物5、10、13、14、21、または33である、請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物5である、請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物10である、請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物13である、請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物14である、請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物21である、請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物33である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む、尿崩症、一次性夜尿症または夜間頻尿の治療に使用するための医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の、尿崩症、一次性夜尿症または夜間頻尿の治療のための薬剤の製造における使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361859024P | 2013-07-26 | 2013-07-26 | |
US61/859,024 | 2013-07-26 | ||
US201461952073P | 2014-03-12 | 2014-03-12 | |
US61/952,073 | 2014-03-12 | ||
PCT/US2014/048317 WO2015013690A1 (en) | 2013-07-26 | 2014-07-25 | Vasopressin-2 receptor agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016527255A JP2016527255A (ja) | 2016-09-08 |
JP2016527255A5 JP2016527255A5 (ja) | 2017-08-31 |
JP6387095B2 true JP6387095B2 (ja) | 2018-09-05 |
Family
ID=51398870
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016530091A Active JP6387095B2 (ja) | 2013-07-26 | 2014-07-25 | バソプレッシン−2受容体アゴニスト |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10131692B2 (ja) |
EP (1) | EP3024829B1 (ja) |
JP (1) | JP6387095B2 (ja) |
KR (1) | KR102198130B1 (ja) |
CN (1) | CN105492441B (ja) |
AU (1) | AU2014292860B2 (ja) |
BR (1) | BR112016000436B1 (ja) |
CA (1) | CA2919208A1 (ja) |
DK (1) | DK3024829T3 (ja) |
EA (1) | EA029392B1 (ja) |
ES (1) | ES2656039T3 (ja) |
HK (1) | HK1218647A1 (ja) |
HR (1) | HRP20180009T1 (ja) |
HU (1) | HUE035252T2 (ja) |
IL (1) | IL243730B (ja) |
JO (1) | JO3371B1 (ja) |
LT (1) | LT3024829T (ja) |
MX (1) | MX363355B (ja) |
MY (1) | MY183429A (ja) |
PH (1) | PH12016500044B1 (ja) |
PL (1) | PL3024829T3 (ja) |
PT (1) | PT3024829T (ja) |
RS (1) | RS56604B1 (ja) |
SG (1) | SG11201600031RA (ja) |
SI (1) | SI3024829T1 (ja) |
TW (1) | TWI640542B (ja) |
WO (1) | WO2015013690A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201600145B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE033611T2 (en) | 2008-09-17 | 2017-12-28 | Chiasma Inc | Pharmaceutical preparations and associated dosing procedures |
AU2017345720B2 (en) | 2016-10-21 | 2023-07-27 | Chiasma, Inc. | Terlipressin compositions and their methods of use |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE399252B (sv) * | 1976-05-24 | 1978-02-06 | Ferring Ab | Forfarande for framstellnign av antidiuretiskt verkande desamino-asparagin 4-d-arginin8-vasopressin |
CA1246055A (en) * | 1980-03-24 | 1988-12-06 | Joseph H. Cort | N-.omega.-substituted hormonogens of vasopressin and its synthetic analogs |
DK153883A (da) | 1982-04-20 | 1983-10-21 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Vasopressin-analoge |
SE501677C2 (sv) * | 1993-06-18 | 1995-04-10 | Ferring Bv | Biologiskt aktiva vasopressinanaloger, farmaceutiska preparat innehållande dem samt deras användning för framställning av läkemedel |
US5500413A (en) | 1993-06-29 | 1996-03-19 | Ferring Ab | Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin |
CZ292131B6 (cs) | 2000-02-16 | 2003-08-13 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Synthetické analogy Desmopressinu chráněné v C-terminální sekvenci proti karboxyamidasovému štěpení |
-
2014
- 2014-07-24 JO JOP/2014/0234A patent/JO3371B1/ar active
- 2014-07-25 CN CN201480041380.1A patent/CN105492441B/zh active Active
- 2014-07-25 MY MYPI2016700251A patent/MY183429A/en unknown
- 2014-07-25 CA CA2919208A patent/CA2919208A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-25 MX MX2016000525A patent/MX363355B/es unknown
- 2014-07-25 PT PT147554646T patent/PT3024829T/pt unknown
- 2014-07-25 EP EP14755464.6A patent/EP3024829B1/en active Active
- 2014-07-25 WO PCT/US2014/048317 patent/WO2015013690A1/en active Application Filing
- 2014-07-25 AU AU2014292860A patent/AU2014292860B2/en active Active
- 2014-07-25 DK DK14755464.6T patent/DK3024829T3/en active
- 2014-07-25 KR KR1020167003247A patent/KR102198130B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-25 ES ES14755464.6T patent/ES2656039T3/es active Active
- 2014-07-25 PL PL14755464T patent/PL3024829T3/pl unknown
- 2014-07-25 SG SG11201600031RA patent/SG11201600031RA/en unknown
- 2014-07-25 US US14/647,357 patent/US10131692B2/en active Active
- 2014-07-25 SI SI201430496T patent/SI3024829T1/en unknown
- 2014-07-25 EA EA201690219A patent/EA029392B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-25 BR BR112016000436-1A patent/BR112016000436B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-25 HU HUE14755464A patent/HUE035252T2/en unknown
- 2014-07-25 LT LTEP14755464.6T patent/LT3024829T/lt unknown
- 2014-07-25 JP JP2016530091A patent/JP6387095B2/ja active Active
- 2014-07-25 RS RS20171214A patent/RS56604B1/sr unknown
- 2014-07-25 TW TW103125533A patent/TWI640542B/zh active
-
2016
- 2016-01-07 PH PH12016500044A patent/PH12016500044B1/en unknown
- 2016-01-08 ZA ZA2016/00145A patent/ZA201600145B/en unknown
- 2016-01-22 IL IL243730A patent/IL243730B/en active IP Right Grant
- 2016-06-08 HK HK16106599.4A patent/HK1218647A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-04 HR HRP20180009TT patent/HRP20180009T1/hr unknown
- 2018-09-27 US US16/145,073 patent/US10745443B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10745443B2 (en) | Vasopressin-2 receptor agonists | |
EP3151849B1 (en) | Peptides as oxytocin agonists | |
EP3242882B1 (en) | Cgrp antagonist peptides | |
EP3464324B1 (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
AU2017275748B2 (en) | Angiotensin-1-receptor antagonists | |
Derdowska et al. | New analogues of bradykinin containing a conformationally restricted dipeptide fragment in their molecules: Authors' affiliations | |
US20120129774A1 (en) | Kinin b1 receptor peptide agonists and uses thereof | |
NZ716342B2 (en) | Vasopressin-2 receptor agonists | |
JP2003335798A (ja) | 新規なペプチド及びその医薬的用途 | |
EA041581B1 (ru) | Антагонисты рецептора ангиотензина-1 | |
JPS63303999A (ja) | バソプレシン拮抗剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20170622 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170718 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170718 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180731 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180810 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6387095 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |