KR102198130B1 - 바소프레신-2 수용체 작용제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바소프레신-2 수용체 작용제, 이의 약학 조성물 및 요붕증, 일차성 야뇨증 및 야간다뇨증을 치료하기 위한 이들의 이용 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원
본 출원은 2013년 7월 25일자 미국 가출원 61/859,024 및 2014년 3월 12일자 미국 가출원 61/952,073에 대해 우선권을 주장하며, 이들 문헌 모두 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 바소프레신-2 (V2) 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 새로운 화합물 및 질환 치료용 약제의 제조에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
바소프레신 수용체에는 3가지 서브타입, V1a, V1b 및 V2가 공지되어 있다. V1b 수용체는 V3 수용체라고도 하며, V1a 수용체는 V1 수용체로도 알려져 있다. 각 서브타입은 조직에서 서로 상이한 패턴으로 발현되는데, V2는 주로 신장에서 발견되며 신장에서 내인성 리간드 바소프레신의 항이뇨 활성을 매개한다 (Favory et al, 2009). V1b는 뇌에 광범위하게 분포되어 있다 (Hernando et al., 2001). V1a는 평활근, 간, 신장, 혈소판, 비장 및 뇌 등의 다양한 조직들에서 발견된다 (Zingg, 1996; Ostrowski et al., 1994).
V2 수용체의 작용제는 임상적으로 유용하다. 요붕증, 일차성 야뇨증, 야간뇨와, A형 혈우병 및 폰 빌레브란트 질환 등의 지혈 장애를 치료하기 위한 용도로 일부 지역들에서 승인받은 V2 수용체 작용제가 데스모프레신이다. 데스모프레신은 V2 및 V1b 수용체 둘다에 결합하여 이들 수용체를 활성화하지만, V1a에 대한 활성은 약한 편이다.
데스모프레신은 신장을 통해 일부 배출되는 것으로 알려져 있으며 (예, Fjellestad-Paulsen et al., 1993), 데스모프레신의 반감기는 신장 손상된 환자에서 길어진다 (Ruzicka, et al. 2003; Agersoe et al. 2004). Agersoe 등은, 증가된 반감기가 연장된 항이뇨 효과를 유발하여, 뇌졸증 또는 코마와 같은 유해 사례를 유발할 수 있는 저나트륨혈증, 즉 혈청내 소듐 농도 저하 위험성을 높인다고, 제시하고 있다. 이들 저자는, "데스모프레신이 신장 기능이 손상된 환자에게 안전하며 허용성이 좋은 것으로 보이지만, 중등도 또는 중증의 신장 기능을 가진 환자를 데스모프레신으로 치료하고자 한다면, 효과적인 투약 용법을 조율하는 경우 상당한 주의를 기울여야 한다"고 추가로 언급하고 있다.
따라서, V1b 수용체에 대한 활성이 낮은 부가적인 V2 수용체 작용제가 요구되고 있다. 아울러, 제거시 신장에 그다지 의존하지 않는 V2 수용체 작용제도 바람직할 수 있다.
일 구현예에서, 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(I)
상기 식에서,
R2는 H, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬이고;
R3는 H, -CH2-OH 또는 -C(O)-NR5R6이고;
R4는 H 또는 -C(=NH)-NH2이고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -CH2-사이클로프로필, -사이클로프로필 또는 아릴알킬이며, 단, R5 및 R6가 둘다 H는 아니며;
X 및 Y는 독립적으로 -CH2- 또는 -S-이며, 단, X가 -CH2-이면, Y는 -CH2-가 아니고;
Z는 -CHR7- 또는 S이고, R7은 H 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬이고;
R8은 H 또는 -CH3이고; 및
Ar은, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬 중 하나로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 페닐이다.
일부 구현예들에서, R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 아릴알킬이다.
일부 구현예들에서, R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 아릴알킬이다.
일부 구현예들에서, R5 및 R6는 둘다 H인 것은 아니다.
일부 구현예들에서, X 및 Y 중 하나만 -S-이다. 일부 구현예들에서, X는
-CH2-이다. 일부 구현예들에서, X 및 Y는 둘다 -S-인 것은 아니다.
일부 구현예들에서, Ar은 티오펜이다.
일부 구현예들에서, R8은 -CH3이다.
일부 구현예들에서, R3는 -C(O)-NR5R6이다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, R5는 H이고, R6는 C1-C4 알킬이다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, R5 및 R6 둘다 -CH2CH3이다.
일부 구현예들에서, R2는 할로겐이다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, R2는 -Cl이다. 이들 구현예들 중 일부 구현예에서, R2는 -F이다.
또한, 일 구현예에서, 식 I에 따른 화합물을 치료학적인 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 요붕증, 일차성 야뇨증 및 야간다뇨증 중 한가지를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은, 본원에 기술된 병태들을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 화합물의 용도와 더불어, 본원에 기술된 병태를 치료하는데 있어 본원에 기술된 화합물의 용도를 포함한다.
일 구현예에서, 식 I의 화합물은 요붕증, 일차성 야뇨증 또는 야간다뇨증의 치료용 약제로 사용된다.
달리 언급되지 않은 한, 명세서 및 청구항을 포함하여 본 출원에 사용되는 하기 용어들은 아래에 제시된 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "정관사 (the)"와 "부정관사 (a, an)"는 문장이 명확하게 다르게 언급하지 않은 한 복수의 지칭도 포함한다. 표준 화학 용어 정의는, Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5 th Ed. Vols. A and B, Plenum Press, New York를 비롯한, 참조 문헌들에서 확인할 수 있다. 본 발명의 실시에는, 달리 언급되지 않은 한, 당해 기술 분야의 기술 범위내에서, 합성 유기 화학, 질량 분광측정, 분취용 및 분석용 크로마토그래피, 단백질 화학, 생화학 및 약학 분야의 통상적인 방법들이 사용될 것이다.
"알킬"은 C1-12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다. 분지쇄 알킬은 iso-, sec- 및 tert-배위들을 포함한다.
"아릴"은, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는, 5-12개의 탄소 원자로 된 단환식 또는 이환식 방향족 카보사이클릭 고리 시스템이다. 단환식 또는 이환식 방향족 카보사이클릭 고리 시스템의 예로는, 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸을 포함한다.
"아릴알킬"은 치환기로서 아릴 또는 헤테로아릴 기를 가진, 알킬 기이다.
"헤테로아릴"은, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬로 선택적으로 치환되는, 5원성 또는 6원성의 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템이다. 5원성 헤테로방향족 고리 시스템은, 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는, 5개의 고리 원자를 가진 단환식 방향족 고리 시스템이다. 5원성 헤테로방향족 고리 시스템의 예로는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. 6원성 헤테로방향족 고리 시스템은, 고리 원자 1, 2, 3 또는 4개가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는, 6개의 고리 원자를 가진 단환식 방향족 고리 시스템이다. 6원성 헤테로방향족 고리 시스템의 예로는 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐을 포함한다.
본 발명의 일 구현예는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 제1 구현예에서, 약학 조성물은 한가지 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 비히클을 포함하며, 선택적으로, 다른 치료 성분 및/또는 예방학적 성분을 포함한다. 이러한 부형제들은 당해 기술 분야의 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 화합물은, 비제한적인 예로, 유리 염기 등의 염기성 화합물을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 염에 대한 상세한 논의는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)에서 입수할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 산 부가 염, 예를 들어, 염산과 같은 하이드로할로겐 산 및 황산, 인산 및 질산과 같은 미네랄 산, 뿐만 아니라, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, p-하이드록시벤조산, 엠본산 (embonic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 할로벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산과 같은, 지방족, 지환식, 방향족 또는 헤테로사이클릭 설폰산 또는 카르복시산과의 반응에 의해 제조되는, 염을 포함한다 (예, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 19, 1977 및 Wermuth, C.G. and P.H. Stahl, eds. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002를 참조함).
의도한 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투약 형태, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐제, 산제, 액체, 현탁액, 크림제, 연고제 또는 로션제 등일 수 있으며, 바람직하게는 정량을 1회 투여하기 적합한 단위 투약 형태일 수 있다. 조성물은 선택 약물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함할 것이며, 아울러, 다른 약학 물질, 보강제, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
본 발명은, 이성질체, 이성질체의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함한, 본 발명의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하며, 선택적으로 다른 치료학적 및/또는 예방학적 물질을 포함하는, 약학 조성물을 포함한다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 무독성 고체 담체로는, 예를 들어, 약학 등급의, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀룰로스, 글루코스, 슈크로스, 마그네슘 카보네이트 등을 포함한다.
경구 투여용인 경우, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐제, 소프트겔 캡슐, 비-수성 용액, 현탁액 또는 시럽의 형태를 취할 것이다. 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구 투여 형태이다. 일부 구현예들에서, 정제는 웨이퍼 (wafer), 예를 들어 신속-용융 웨이퍼 (fast-melt wafer)이다. 일부 구현예들에서, 웨이퍼는 설하 투여 경로를 통해 투여된다. 경구 용도의 정제 및 캡슐제는 일반적으로 락토스 및 옥수수 전분과 같은 통상적으로 사용되는 하나 이상의 담체를 포함할 것이다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 전형적으로 첨가된다. 액체 현탁제로 사용되는 경우, 활성 물질은 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 필요에 따라, 착향제, 착색제 및/또는 감미제도 물론 첨가될 수 있다. 본원의 경구 제형에 투입되는 다른 선택 성분들로는 비제한적으로 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함한다.
치료법의 투여량은 병용 치료법의 구성 성분들의 흡수, 분포, 대사 및 배출 속도 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 다른 인자들에 따라 결정될 것이다. 또한, 투여량 값은 완화시킬 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 임의의 특정 개체에 대해, 구체적인 투여량 용법과 스케줄을 개체의 요구와 치료법의 투여를 실시하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 따라 적정될 수 있다. 일부 구현예들에서, 정맥내 투여량은 약 100 ng이다. 일부 구현예들에서, 경구 투여량은 1 ㎍ - 1 mg이다. 일부 구현예들에서, 코내 투여량은 3 mg - 6 mg이다.
사용되는 약어는 다음과 같다:
| 약어 | 정의 |
| Ac | 아세틸 |
| AcOH | 아세트산 |
| AVP | 아르기닌 바소프레신 Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2, Cys 간에 이황화 결합이 존재함  |
| BTA | N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 |
| Bu | 부틸 - 알킬 잔기는 n (정상 (normal), 즉, 비분지형), i (iso), s (sec) 및 t (tertiary)로 표시될 수 있음 |
| Bzl | 벤질 |
| CH3CN | 아세토니트릴 |
| DCE | 1,2-다이클로로에탄 |
| DCM | 다이클로로메탄 |
| dDAVP | 데스모프레신, [1-데아미노, 8-D-아르기닌]-바소프레신 |
| DIC | N,N'-다이이소프로필카르보디이미드 |
| DIPEA | N,N-다이이소프로필에틸아민 |
| DMF | N,N-다이메틸포름아미드 |
| dVP | 1-데아미노-바소프레신 |
| Et | 에틸 |
| Fmoc | 9-플루오레닐메톡시카르보닐 |
| HBTU | O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄,헥사플루오로-포스페이트 |
| HFIP | 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 |
| HOBt | N-하이드록시벤조트리아졸 |
| HPLC | 고성능 액체 크로마토그래피 |
| iBu | iso-부틸 |
| cPr | 사이클로프로필 |
| iPr | iso-프로필 |
| LC | 액체 크로마토그래피 |
| Me | 메틸 |
| MeOH | 메탄올 |
| MS | 질량 분광측정 |
| NMM | N-메틸모르폴린 |
| Pbf | 2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조푸란-5-설포닐 |
| tBu | tert-부틸 |
| tBuOH | tert-부틸알코올 |
| TFA | 트리플루오로아세트산 |
| TIS | 트리이소프로필실란 |
| TMOF | 트리메틸 오르소포르메이트, 트리메톡시메탄 |
| Trt | 트리틸 [트리페닐메틸, (C6H5)3C-] |
달리 언급되지 않은 한, L-아미노산이 사용되며, 통례적인 아미노산 용어 명명을 사용한다. 20종의 통례적인 아미노산 이외의 아미노산의 예로는 하기를 포함한다:
| 약어 | 관용명 |
| Thi | 베타-(2-티에닐)알라닌 |
| Cpa | 베타-(4-클로로페닐)알라닌 |
| Fpa | 베타-(4-플루오로페닐)알라닌 |
| Hyp | 4-하이드록시프롤린 |
| Thz | 1,3-티아졸리딘-4-카르복시산, 티오프롤린 |
| Abu | 2-아미노부티르산 |
| Agm | 아그마틴, (4-아미노부틸)구아니딘 |
| Phe(4-Me) | 베타-(4-메틸페닐)알라닌 |
| Phe(4-Et) | 베타-(4-에틸페닐)알라닌 |
화합물
본 발명의 화합물은 식 I의 구조 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진다:
상기 식에서,
R2는 H, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬이고;
R3는 H 또는 -CH2-OH 또는 -C(O)-NR5R6이고;
R4는 H 또는 -C(=NH)-NH2이고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -CH2-사이클로프로필, -사이클로프로필 또는 아릴알킬이며, 단, R5 및 R6가 모두 H는 아니며;
X 및 Y는 독립적으로 -CH2- 또는 S이며, 단, X가 -CH2-이면, Y는 -CH2-가 아니며;
Z는 -CHR7- 또는 S이고, R7은 H 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬이고;
R8은 H 또는 -CH3이고;
Ar은, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬 중 하나로 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 또는 페닐이다.
표 1. 본 발명의 예시 화합물들.
| SEQ ID | R2 | R3 및 구성 | R4 | Ar | X | Y | Z |
| 1 | Cl | CH2OH (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 2 | Me | CH2OH (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 3 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 4 | Cl | C(=O)-NHPr (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 5 | Cl | C(=O)-NHiBu (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 6 | OH | CH2OH (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 7 | Cl | H | C(=NH)-NH2 | 4-플루오로페닐 | CH2 | S | CH2 |
| 8 | OH | H | C(=NH)-NH2 | 4-플루오로페닐 | CH2 | S | CH2 |
| 9 | OH | H | H | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 10 | Cl | H | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 11 | Cl | C(=O)-NHcPr (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 12 | Cl | C(=O)-NH-CH2-cPr (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 13 | Cl | C(=O)-NHBzl (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 14 | Cl | C(=O)-NHBu (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 15 | Cl | C(=O)-NHiPr (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 16 | Cl | C(=O)-NHiBu (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH(OH) |
| 17 | Et | CH2OH (S) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 18 | Cl | C(=O)-NHiBu (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | CH2 | CH2 |
| 19 | Cl | C(=O)-NHiBu (S) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 20 | Cl | C(=O)-NHMe (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 21 | Cl | C(=O)-NEt2 (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 22 | Cl | CH2OH (S) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 23 | OH | CH2OH (S) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 24 | Cl | CH2OH (R) | C(=NH)-NH2 | 4-플루오로페닐 | CH2 | S | CH2 |
| 25 | Cl | CH2OH (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | CH2 | CH2 |
| 26 | Cl | C(=O)-NHiBu (R) | C(=NH)-NH2 | 페닐 | S | CH2 | CH2 |
| 27 | Cl | C(=O)-NHiBu (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | CH2 | CH(OH) |
| 28 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | S | CH2 |
| 29 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 페닐 | S | S | CH2 |
| 30 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | CH2 | CH2 |
| 31 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | CH2 | CH(OH) |
| 32 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 페닐 | CH2 | S | CH(OH) |
| 33 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | S |
| 34 | Cl | C(=O)-NHEt (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | S | CH2 | S |
| 35 | Cl | C(=O)-NHPr (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | S |
| 36 | Cl | C(=O)-NH-CH2-2-티에닐 (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | S |
| 37 | Cl | C(=O)-NH-CH2-2-티에닐 (R) | C(=NH)-NH2 | 4-플루오로페닐 | CH2 | S | S |
| 38 | OH | C(=O)-NHBzl (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | CH2 |
| 39 | Cl | C(=O)-NHBzl (R) | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | S |
| 40 | Cl | H | C(=NH)-NH2 | 2-티에닐 | CH2 | S | S |
| 41 | Cl | H | C(=NH)-NH2 | 4-플루오로페닐 | CH2 | S | S |
화합물 1-41의 구조 (SEQ ID 1-41):
표 2: 화합물 1-41 (SEQ ID 1-41)의 물리화학적 특성
| SEQ ID | M+H (계산치) | M+H (측정치) | HPLC 순도 |
| 1 | 976.4 | 976.4 | 99.3 |
| 2 | 956.5 | 956.4 | 98.3 |
| 3 | 1017.4 | 1017.4 | 100.0 |
| 4 | 1031.4 | 1031.5 | 100.0 |
| 5 | 1045.5 | 1045.5 | 100.0 |
| 6 | 958.4 | 958.5 | 100.0 |
| 7 | 958.4 | 958.5 | 95.8 |
| 8 | 940.5 | 940.5 | 99.6 |
| 9 | 886.4 | 886.4 | 99.6 |
| 10 | 946.4 | 946.7 | 99.1 |
| 11 | 1029.4 | 1029.4 | 100.0 |
| 12 | 1043.4 | 1043.4 | 100.0 |
| 13 | 1079.4 | 1079.5 | 100.0 |
| 14 | 1045.5 | 1045.8 | 97.3 |
| 15 | 1031.4 | 1031.5 | 100.0 |
| 16 | 1061.5 | 1061.5 | 100.0 |
| 17 | 970.5 | 970.4 | 100.0 |
| 18 | 1045.5 | 1045.4 | 100.0 |
| 19 | 1045.5 | 1045.5 | 100.0 |
| 20 | 1003.5 | 1003.4 | 100.0 |
| 21 | 1045.5 | 1045.5 | 99.2 |
| 22 | 976.4 | 976.5 | 98.2 |
| 23 | 948.4 | 958.5 | 96.6 |
| 24 | 988.4 | 988.5 | 99.3 |
| 25 | 976.4 | 976.5 | 100.0 |
| 26 | 1039.5 | 1039.5 | 100.0 |
| 27 | 1061.5 | 1061.5 | 99.8 |
| 28 | 1035.4 | 1035.4 | 97.4 |
| 29 | 1029.4 | 1029.5 | 99.3 |
| 30 | 1017.4 | 107.5 | 99.5 |
| 31 | 1033.4 | 1033.5 | 99.2 |
| 32 | 1027.5 | 1027.5 | 99.2 |
| 33 | 1035.4 | 1035.5 | 100.0 |
| 34 | 1035.4 | 1035.5 | 100.0 |
| 35 | 1049.4 | 1049.7 | 99.3 |
| 36 | 1103.4 | 1103.7 | 100.0 |
| 37 | 1115.4 | 1115.7 | 99.2 |
| 38 | 1061.5 | 1061.7 | 98.3 |
| 39 | 1097.4 | 1097.7 | 96.8 |
| 40 | 964.3 | 964.6 | 99.6 |
| 41 | 976.4 | 976.7 | 100.0 |
표 3: 화합물 1-41의 시험관내 분석 데이타
| SEQ ID |
EC50
hV2-R |
효능 % hV2-R |
EC50
hV1b-R |
효능 % hV1b-R |
| 1 | 0.10 | 102 | 140.91 | 42 |
| 2 | 0.39 | 104 | 806.52 | 27 |
| 3 | 0.29 | 92 | 171.74 | 62 |
| 4 | 0.33 | 92 | 249.07 | 49 |
| 5 | 0.22 | 100 | 213.51 | 50 |
| 6 | 0.08 | 93 | 57.58 | 56 |
| 7 | 0.31 | 89 | 142.28 | 39 |
| 8 | 0.10 | 91 | 175.57 | 62 |
| 9 | 0.19 | 94 | >10000 | 60 |
| 10 | 0.07 | 104 | 104.64 | 42 |
| 11 | 0.23 | 86 | 480.08 | 36 |
| 12 | 0.21 | 90 | 321.63 | 43 |
| 13 | 0.19 | 100 | 149.75 | 37 |
| 14 | 0.26 | 98 | 187.54 | 36 |
| 15 | 0.45 | 81 | 576.96 | 33 |
| 16 | 0.23 | 87 | 480.92 | 26 |
| 17 | 0.35 | 110 | >10000 | 34 |
| 18 | 0.22 | 103 | >10000 | 29 |
| 19 | 0.29 | 98 | >10000 | 19 |
| 20 | 0.27 | 106 | 351.12 | 37 |
| 21 | 0.25 | 102 | 535.72 | 21 |
| 22 | 0.14 | 96 | 382.84 | 44 |
| 23 | 0.10 | 92 | 518.47 | 53 |
| 24 | 0.35 | 102 | 223.19 | 45 |
| 25 | 0.08 | 115 | 64.30 | 38 |
| 26 | 0.27 | 101 | 45.79 | 33 |
| 27 | 0.20 | 100 | 132.93 | 24 |
| 28 | 0.32 | 103 | >10000 | 20 |
| 29 | 0.38 | 103 | >10000 | 16 |
| 30 | 0.19 | 114 | 123.00 | 33 |
| 31 | 0.10 | 92 | 258.02 | 25 |
| 32 | 0.29 | 98 | 150.43 | 21 |
| 33 | 0.10 | 103 | 159.76 | 32 |
| 34 | 0.11 | 93 | 40.21 | 34 |
| 35 | 0.21 | 111 | 122.05 | 43 |
| 36 | 0.17 | 108 | 95.56 | 53 |
| 37 | 0.30 | 102 | 100.61 | 46 |
| 38 | 0.26 | 111 | 150.12 | 48 |
| 39 | 0.31 | 111 | 328.73 | 72 |
| 40 | 0.12 | 106 | 140.67 | 50 |
| 41 | 0.22 | 108 | 114.44 | 42 |
| 42 (dDAVP) | 0.22 | 100 | 6.59 | 100 |
| 43 ([Val4]dDAVP) | 0.05 | 89 | 24.13 | 98 |
| 44 (AVP) | 0.04 | 5.4 |
표 4: 아미노산 명칭의 주요 특징.
| 아미노산 | 위치 | 청구항 명명 |
| Cpa | 2 | R2=Cl |
| Fpa | 2 | R2=F |
| Phe(4-Me) | 2 | R2= -CH3 |
| Phe(4-Et) | 2 | R2= -CH2-CH3 |
| Thi | 3 | Ar =  |
| Fpa | 3 | Ar =  |
| Val | 4 | R8 = -CH3 |
| Abu | 4 | R8 = -H |
| Hyp | 7 | Z = -CH-OH |
| Thz | 7 | Z = S |
| Agm | 8 | R3 = H 및 R4 = -C(=NH)-NH2 |
실시예
일반 합성
아미노산 유도체들은 상용 공급사 (Aapptec, EMD Millipore and Peptides International)로부터 구입하였다. 수지는 상용 공급사 (PCAS BioMatrix Inc. 및 EMD Millipore)로부터 구입하였다. 모든 추가적인 시약, 화학제 및 용매들은 Sigma-Aldrich 및 VWR에서 구입하였다.
본원에 기술된 화합물들은 Fmoc 방법을 적용한 고상 펩타이드 화학의 표준 방법에 의해 합성하였다. 펩타이드는 매뉴얼에 따라, 또는 Tribute Peptide Synthesizer (Protein Technologies Inc., Tucson, Arizona)를 이용해 매뉴얼로 자동으로, 또는 수동과 자동 합성법을 조합하여 조립하였다.
분취용 HPLC는 PrepPack cartridge Delta-Pack C18, 300Å, 15 ㎛, 47 x 300 mm을 유속 100 mL/min으로 사용하거나 및/또는 Phenomenex Luna C18 컬럼, 100Å, 5 ㎛, 30 x 100 mm을 유속 40 mL/min으로 사용하여, Waters Prep LC System에서 수행하였다. 분석용 역상 HPLC는 Agilent Zorbax C18 컬럼, 1.8 ㎛, 4.6 x 110 mm을 유속 1.5 mL/min으로 사용하여 Agilent Technologies 1200rr 시리즈 액체 크로마토그래피에서 수행하였다. 최종 화합물 분석은 Phenomenex Gemini 110Å C18 컬럼, 3 ㎛, 2 x 150 mm에서 유속 0.3 mL/min으로 역상 HPLC하여 Agilent Technologies 1200 시리즈 크로마토그래피에서 수행하였다. 질량 스펙트럼은 MAT Finningan LCQ 전자분무 질량 분광측정기에서 기록하였다. 달리 언급되지 않은 한, 모든 반응들은 실온에서 수행하였다. 아래 표준 참조 문헌들은 일반적인 실험 설정의 추가적인 지침과 필요한 출발 물질 및 시약들의 이용성을 제공한다: Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000; Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., 2nd Edition, 1991; Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984; Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505; Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; 및 Chang and White P.D., 'Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach', Oxford University Press, Oxford, 2000.
아래 보호기들을 이용해 해당 아미노산 측쇄 관능기들을 보호하였다: Arg의 경우 Pbf (2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조푸란-5-설포닐); Tyr의 경우 tBu (t-부틸), Cys, Gln 및 Asn의 경우 Trt (트리틸).
Tribute 합성기에서 Fmoc-보호된 아미노산의 커플링은, DMF 중의 HBTU/NMM로 매개되며, 단 시스테인 유도체의 경우에는 DMF 중의 DIC/HOBt와 커플링하였다. 합성시 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 5배 과량으로 사용하여 30-60분간 한번의 사이클을 사용하였다. Fmoc 보호기의 제거는 UV에 의해 모니터링하였다. 펩타이드 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘로 2분 세척하는 공정을 여러번 (최대 10회, 필요에 따라 결정됨) 수행하였다.
매뉴얼 방식에서는, 모든 아미노산들에 대해 DMF 중의 DIC/HOBt 매개 커플링을 사용하였다. 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 3배 과량으로 이용하여 2시간 이상 수행되는 한번의 사이클을 합성시 사용하였다. 커플링의 완성도는 니히드린 (Kaiser) 테스트로 평가하였다. Fmoc 보호기의 제거는 펩타이드 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 1회 30분 세척으로 달성되었다.
펩타이드 합성을 완료한 후, 펩타이드 수지를 DCM으로 헹군 후 진공 건조하였다. 수지에 TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v)를 2시간 처리하여, 측쇄 보호기를 제거하고 동시에 펩타이드를 수지로부터 절단하였다. 펩타이드를 여과하고, 다이에틸 에테르로 석출시킨 후 디캔팅하였다. 이황화 결합을 가진 펩타이드를 수득하기 위해, 석출물을 neat TFA에 용해한 다음, 용액을 수중 10% 아세토니트릴에 부었다. 일부 경우, 아세토니트릴을 추가의 양으로 첨가하여, 기질을 용해시켰다. 선형 펩타이드를 0.1M I2/MeOH로 산화시켰다. 산화제 용액을, 노란색이 계속될 때까지, 점적 첨가하였다. 과량의 요오드는 아스코르브산 고체를 첨가하여 환원시켰다. 그런 후, pH는 진한 암모니아로 약 4로 적정하였다. 수득한 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하고, 구성 성분 B의 농도 구배로 용출시켰다 (하기 표 참조).
펩타이드를 아미드 결합 형성을 통해 고리화하기 위해, 선형 펩타이드 조산물을 DMF에 용해하고, DMF 중의 HBTU 용액도 제조하였다. 이 펩타이드 용액과 활성인자 용액을 번갈아 상당량의 왕성하게 교반된 DIPEA가 함유된 DMF에 첨가하였다. pH는 DIPEA를 첨가하여 9-10으로 유지시켰다. 반응물을 HPLC로 모니터링하고, 전형적으로 활성인자 용액과 펩타이드 용액 마지막 남은 분액을 첨가한 후, 기질 피크는 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 0.1% AcOH로 희석하고, 제조된 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하여, 구성 성분 B의 농도 구배로 용출시켰다.
각 미정제 펩타이드를 완충 시스템 T로 정제하였다. 역상 분석 HPLC로 측정시 순도가 93% 보다 높은 분획들을 모아, 컬럼에 다시 주입하여 완충제 T로 용출시켜, 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 일부 경우에는, 완충 시스템 C를 이용한 추가적인 정제도 수행하였다. 아세테이트 염을 수득하기 위해 완충제 T 또는 C를 이용한 컬럼 정제에서 나온 분획들을 컬럼에 다시 주입하여, 0.1 M 암모늄 아세테이트 5 부피비로 세척하였다. 최종 산물은 완충제 A로 용출시켰다. 분획들을 모아, 동결건조하였다.
표. 완충제 조성물
| 완충제 | 구성 성분 A | 구성 성분 B |
| C | 0.25 M 트리에틸암모늄 퍼클로레이트, pH 2.3 | 60% 아세토니트릴, 40% 구성 성분 A |
| T | 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) | 60% 아세토니트릴, 0.1% TFA |
| A | 2% 아세트산 (AcOH) | 60% 아세토니트릴, 2% AcOH |
제조된 화합물들은 전형적으로 순도가 약 95% 이상인 것으로 확인되었다.
실시예 1 - SEQ ID:21
단편 1-7개를 H-Pro-2-클로로트리틸 AM 수지 (EMD Millipore, catalog number 856057, 0.88 mmol/g) 7.8 g (6.9 mmol)으로 시작하여 매뉴얼로 조립하였다. DMF 중의 DIC/HOBt 매개 커플링을 사용하였다. 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 3배 과량으로 사용한 2시간 이상의 한번의 사이클을 합성시 사용하였다. 컬플링의 완전성을 닌하이드린 테스트로 평가하였다. Fmoc 보호기의 제거는 펩타이드 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 1회 30분 세척으로 달성하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 사용해, 수지-결합된 펩타이드의 잔기 1-7을 조립하였다: Fmoc-Cys((CH2)3C(O)OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Thi-OH 및 Boc-Cpa-OH. 펩타이드 1-7을 조립한 후, 수지를 DCM으로 잘 헹구고, DCM/HFIP 7:3 (v/v) 칵테일 (2 x 1 h, 각 30 mL)을 처리하였다. 그런 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 석출시킨 후 여과 및 진공 건조하였다. 보호된 선형 펩타이드 조산물 5.79 g (4.63 mmol, 67 %)이 수득되었다 (나머지 생성물은 본원에 기술된 다른 화합물을 합성하는데 사용하였다).
H-D-Arg-NEt 2 x 2TFA. Boc-D-Arg(Pbf)-OH (Chem Impex, cat # 05282) 2.81 g (5.4 mmol), DIPEA 1.95 mL (11.2 mmol) 및 HBTU 2.13 g (5.6 mmol)을 10 mL DMF에 용해하였다. 다이에틸아민 0.62 mL (6 mmol)을 이후 상기 용액에 첨가하였다. 5분 후 분석용 HPLC에 의해서는 기질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 물 500 mL에 붓고, 원심분리하여 석출물을 분리한 후, 진공 건조하였다. 잔류물에 1시간 20 mL TFA/TIS/H2O (96/2/2, v/v/v)를 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 에틸 에테르를 처리하고, 디캔팅하였다. 반고체 유도체 1.65 g (3.6 mmol, 67%)이 수득되었으며, 이는 정제하지 않고 이후 단계에 사용하였다.
H-D-Arg-NEt 2 와의 커플링. 선형 보호된 펩타이드 2.3 g (c.a. 1.86 mmol)와 HBTU 0.76 g (2 mmol)을 0.73 mL (4.2 mmol) DIPEA이 함유된 10 mL DMF에 용해하였다. 1 mL DMF 중의 H-D-Arg(Pbf)-OH x 2TFA 0.93 g (2.05 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 5분 후 HPLC에서 기질이 검출되지 않았다. 산물을 물 1 L로 석출시키고, 여과한 후 진공 여과하였다. 보호된 선형 펩타이드 조산물 2.6 g (1.78 mmol, 96%)을 수득하였다. 완전히 보호된 펩타이드에 20 mL TFA/TIS/H2O (96/2/2, v/v/v)를 1시간 처리하고, 용매를 증발시켰다. 비-보호된 선형 펩타이드를 에틸 에테르로 석출시켜, 동결건조하였다. 수율 1.82 g (1.55 mmol, 83%).
선형 펩타이드 전량을 DMF 50 mL에 용해하였다. DMF 10 mL 중의 HBTU 0.59 g (c.a. 1.55 mmol) 용액도 제조하였다. 펩타이드 용액과 활성인자 용액을, DIPEA 200 ㎕를 함유한 왕성하게 교반한 DMF 50 mL에 각각 5 mL과 1 mL로 10회에 나누어 번갈아 첨가하였다. neat DIPEA를 첨가하여 pH를 9-10으로 유지시켰다. 활성인자 용액과 펩타이드 용액의 마지막 분액을 첨가한 후 HPLC에서 기질 피크는 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 0.1% AcOH로 1 L로 희석하였다. 수득되는 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하여, 구성 성분 B의 농도 구배로 용출시키는 완충 시스템 T로 정제하였다 (하기 표 참조). 역상 분석 HPLC에 의한 측정시 순도가 93%를 넘는 분획들을 모아, 컬럼에 다시 주입하였다. 컬럼을 0.1M AcONH4 5 부피로 세척하고, 화합물을 완충제 C로 용출하여, 아세테이트 염을 수득하였다. 분획들을 모아 동결건조하였다. 펩타이드 백색 분말 703.1 mg (0.60 mmol, 89.6% 펩타이드 함량 기준 전체 22%)이 수득되었다. 산물의 순도는 분석용 HPLC에서 99.7%로 측정되었고, 측정된 M+H는 1045.6 (계산치 M+H = 1045.5)이었다.
실시예 2 - SEQ ID NO: 10
서열번호 21의 합성으로 제조된 보호된 선형 펩타이드 2.32 g (약 1.8 mmol)을 DMF 7 mL에 용해하고, NMM 0.63 mL (3.6 mmol, 2 eq)을 첨가한 후, HBTU 0.76 g (2 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 개별 바이얼에서, 아그마틴 설페이트 0.64 g (2.8 mmol, 1.5 eq)을 DIPEA 0.49 mL (2.8 mmol)이 함유된 DMF 7 mL에 현탁하였다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (BTA, Sigma-Aldrich, cat # 128910)를 이따금 볼텍싱하거나/초음파처리된 현탁물에 첨가하였다. 현탁물에 BTA 4 eq를 첨가한 후, 맑은 용액이 수득되었다. 2가지 용액을 합쳤으며, 5분 후 HPLC에서 기질 펩타이드는 검출되지 않았다. 산물을 물 1 L로 석출시켜 여과한 다음 진공 건조하였다. 제조되는 분말에 TFA/TIS/H2O 96/2/2 (v/v/v) 칵테일 50 mL을 1.5시간 처리하였다. 용매를 증발시키고, 선형 펩타이드를 에틸 에테르로 석출하여 물/아세토니트릴에서 재구성한 후 동결건조하였다.
전 단계에서 수득되는 펩타이드 (2.13 g, c.a. 2 mmol) 전량을 DMF 50 mL에 용해하였다. DMF 10 mL 중의 HBTU 0.76 g (2 mmol) 용액도 제조하였다. 펩타이드 용액과 활성인자 용액을, DIPEA 400 ㎕이 함유된 왕성하게 교반시킨 DMF 50 mL에 각각 2.5 mL 및 0.5 mL로 10번에 나누어 번갈아 첨가하였다. neat DIPEA를 첨가하여 pH를 9-10으로 유지시켰다. 활성인자 용액과 펩타이드 용액의 마지막 분액을 첨가한 후 기질 피크는 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 0.1% AcOH로 1 L로 희석하고, 수득되는 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하여, 구성 성분 B의 농도 구배로 용출시키는 완충 시스템 T로 정제하였다 (하기 표 참조). 역상 분석 HPLC에 의한 측정시 순도가 93%를 넘는 분획들을 모아, 컬럼에 다시 주입하였다. 컬럼을 0.1M AcONH4 5 부피로 세척하고, 화합물을 완충제 C로 용출하여, 아세테이트 염을 수득하였다. 분획들을 모아 동결건조하였다. 펩타이드 백색 분말 656.7 mg (0.62 mmol, 89.5% 펩타이드 함량 기준 전체 23%)이 수득되었다. 산물의 순도는 분석용 HPLC에서 100.0%로 측정되었고, 측정된 M+H는 946.6 (계산치 M+H = 946.4)이었다.
실시예 3 - SEQ ID NO: 5
FMPB AM 수지 (EMD Millipore, cat # 855028) 1 g (c.a. 1 mmol)을 DCE/TMOF 1:1 혼합물 15 ml에서 팽윤시켰다. 수지 현탁물에, 이소부틸 아민 (1.5 mL, 15 mmol)을 첨가한 다음, 소듐 트리 아세톡시보로하이드라이드 고체 3.2 g을 첨가하였다. 이 현탁물을 밤새 교반하였다. 수지를 MeOH, DMF 및 DCM으로 헹군 후, DCM 중의 Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH/DIC (4 eq)로 아실화하였다. 수지를 DMF로 헹구고, 클로라닐 테스트 (네거티브)로 아실화 완성도를 테스트하였다. 수지를 동일한 분액 3개로 나누고, Tribute 합성기에서 0.33 mmol 규모로 합성을 수행하였다. DMF 중의 HBTU/NMM 또는 (Cys의 경우) DIC/HOBt에 의해 매개되는, 5배 과량의 Fmoc-보호된 아미노산과의 한번의 커플링을 적용하였다. Fmoc 보호기는 연속 2분간의 DMF 중의 20% 피페리딘으로 수회 세척하여 제거하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 자동 합성에 사용하였다: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys((CH2)3C(O)OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Thi-OH 및 Boc-Cpa-OH. 펩타이드 전체 서열이 완성된 후, 2시간 동안 TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) 20 mL로 펩타이드를 수지에서 절단하였다. 선형 펩타이드를 DIPEA 200 ㎕가 함유된 DMF 40 mL에 용해하였다. DMF 5 mL 중의 HBTU 152 mg (c.a. 0.4 mmol) 용액도 제조하였다. 펩타이드 용액과 활성인자 용액을 왕성하게 교반된 DMF 40 mL에 각각 4 ml 및 0.5 mL로 10번에 나누어 번갈아 첨가하였다. neat DIPEA를 첨가하여 pH를 9-10으로 유지시켰다. 활성인자 용액의 마지막 분액을 첨가한 후 HPLC에서 기질 피크는 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 0.1% AcOH로 1 L로 희석하였다. 수득되는 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하였다. 본 화합물은 완충제 T에서 3회 연속 운행하여 정제하였다.
순도가 97%를 넘는 분획들을 모아, 동결건조하였다. 펩타이드 백색 분말 49.0 mg (0.042 mmol, 90% 펩타이드 함량 기준 전체 12%)이 수득되었다. 산물의 순도는 분석용 HPLC에서 99.5%로 측정되었고, 측정된 M+H는 1045.6 (계산치 M+H = 1045.5)이었다.
실시예 4 - SEQ ID NO: 9
1,4-다이아미노부탄-2-클로로트리틸 수지 (EMD Millipore, cat # 856085) 0.37 g (c.a. 0.3 mmol)을 DMF 10 mL에서 팽윤시키고, 자동 합성 반응 바셀에 수지를 두었다. 펩타이드 조립은 Tribute 합성기에서 수행하였다. DMF 중의 HBTU/NMM 또는 (Cys의 경우) DIC/HOBt에 의해 매개되는, 5배 과량의 Fmoc-보호된 아미노산과의 한번의 커플링을 적용하였다. Fmoc 보호기는 연속 2분간의 DMF 중의 20% 피페리딘으로 수회 세척하여 제거하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 자동 합성에 사용하였다: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys((CH2)3C(O)OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Thi-OH 및 Boc-Tyr(tBu)-OH. 펩타이드 전체 서열을 조립한 후, 2시간 동안 HFIP/DCM 3:7 (v/v) 30 mL로 펩타이드를 수지에서 절단하였다. 수지를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 선형의 보호된 펩타이드를 무수 에틸 에테르로 석출시켰다. 석출물을 디캔팅하고, 아세토니트릴 20 mL에 현탁하였다. Z(2-Cl)-OSu 111 mg (0.4 mmol)과 DIPEA 0.136 mL (0.8mmol)을 상기 현탁물에 첨가하였다. 기질을 용해시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물에 TFA/TIS/H2O 95/2.5/2.5 칵테일 20 mL을 1.5시간 처리하였다. 그런 후, TFA를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르로 석출시켰다. 선형의 펩타이드 조산물을 DIPEA 200 ㎕가 함유된 DMF 100 mL에 용해하였다. DMF 5 mL 중의 HBTU 120 mg (0.31 mmol) 용액을 그런 후 왕성하게 교반시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0.1% AcOH로 1 L로 희석하고, 수득되는 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하였다. 고리형 펩타이드는 완충 시스템 T에서 빠르게 (c.a. 3% MeCN/min.) 용출되었다. 분석용 HPLC에서 순도가 97%를 넘는 분획들을 모아, 동결건조하였다. 동결건조물에 TMSBr/티오아니솔/TFA 칵테일 (1/1/6, v/v/v) 5 mL을 0℃에서 1시간 처리하였다. TFA를 증발시키고, 펩타이드를 에틸 에테르로 석출하였다. 최종 산물은 완충제 T에서 1회 운영하여, 정제하였다.
순도가 97%를 넘는 분획들을 모아 동결건조하였다. 펩타이드 백색 분말 77.5 mg (0.079 mmol, 펩타이드 함량을 90%로 추정하면, 전체 26%)을 수득하였다. 산물의 순도는 분석용 HPLC에서 99.6%로 측정되었고, 측정된 M+H는 886.4 (계산치 M+H = 886.4)이었다.
실시예 5 - SEQ ID NO: 17
H-Arg(Pbf)-O-2-클로로트리틸 수지 (EMD Millipore, cat # 856067) 0.43 g (c.a. 0.3 mmol)을 DMF 10 mL에서 팽윤시키고, 자동 합성 반응 바셀에 수지를 두었다. 펩타이드 조립은 Tribute 합성기에서 수행하였다. DMF 중의 HBTU/NMM 또는 (Cys의 경우) DIC/HOBt에 의해 매개되는, 5배 과량의 Fmoc-보호된 아미노산과의 한번의 커플링을 적용하였다. Fmoc 보호기는 연속 2분간의 DMF 중의 20% 피페리딘으로 수회 세척하여 제거하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 자동 합성에 사용하였다: Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys((CH2)3C(O)OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Val-OH 및 Fmoc-Thi-OH. 펩타이드 서열 3-8를 조립한 후, Fmoc-Phe(4-Et)-OH를 2배 과량의 시약과 DIC/HOBT 방법을 이용해 매뉴얼로 커플링시켰다. 그런 후, 수지에 20% PIP/DMF를 30분간 처리하고, N-말단 아미노 관능기를 DMF 중의 Boc2O로 아실화하여, Fmoc 기를 Boc 기로 치환하였다. 선형 펩타이드를 2시간 동안 HFIP/DCM 3:7 (v/v) 30 mL를 사용해 수지로부터 절단하였다. 수지를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 선형의 보호된 펩타이드를 무수 에틸 에테르로 석출시켰다. 석출물을 디캔팅하고, 진공 건조하였다. 보호된 펩타이드 조산물 450 mg이 수득되었다. 펩타이드 전량 (c.a. 0.3 mmol)을 0.5 mL DMF 및 61 ㎕ (0.45 mmol) NMM이 함유된 1,2-다이클로로에탄 10 mL에 용해하였다. 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 61 ㎕ (0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 자기적으로 교반하였다. 물 5 mL 중의 소듐 보로하이드라이드 160 mg (4.5 mmol) 용액을 한번에 첨가하였다. 반응물을 물 200 mL로 희석하고, 산물을 원심분리에 의해 분리하여 진공 건조하였다. 그런 후, 산물에 TFA/TIS/H2O 95/2.5/2.5 칵테일 20 mL을 1.5시간 처리하였다. 그런 후, TFA를 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르로 석출시켰다. 선형의 펩타이드 조산물을 DIPEA 200 ㎕가 함유된 DMF 80 mL에 용해하였다. DMF 5 mL 중의 HBTU 61 mg (0.15 mmol) 용액을 그런 후 왕성하게 교반시킨 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0.1% AcOH 1 L로 희석하고, 수득되는 용액을 HPLC prep 컬럼에 바로 주입하였다. 고리형 펩타이드는 완충 시스템 T에서 2번의 연속 용출시켜 정제하였다.
순도가 97%를 넘는 분획들을 모아 동결건조하였다. 펩타이드 백색 분말 41.7 mg (0.039 mmol, 펩타이드 함량을 90%로 추정하면, 전체 13%)을 수득하였다. 산물의 순도는 분석용 HPLC에서 95.1%로 측정되었고, 측정된 M+H는 970.6 (계산치 M+H = 970.5)이었다.
실험 (생물학적 검사)
시험관내 수용체 분석
V
2
수용체 활성
인간 V2 수용체 (h V2R)에 대한 화합물들의 작용제 활성은, h V2 수용체 발현 DNA를 파이어플라이 루시퍼라제의 발현을 조절하는 세포내 칼슘 응답성 프로모터 인자들을 함유한 리포터 DNA와 함께 HEK-293 (인간 배아 신장 293세포주) 세포에 일시적으로 형질감염시킴으로써, 전사 리포터 유전자 분석에서 확인하였다. 이러한 분석에 대한 추가적인 지침으로서 Boss, V., Talpade, D.J., Murphy, T.J. J. Biol. Chem. 1996, May 3; 271(18), 10429-10432를 참조한다. 세포를, 5시간 동안 농도 당 10배수로 희석한 화합물의 연속 희석물에 노출시킨 후, 세포를 용혈시켜, 루시퍼라제 활성을 측정하고, 화합물 효과와 EC50 값을 비-선형 회귀를 통해 결정하였다. 데스모프레신 (dDAVP)은 각 실험의 내부 대조군으로서 사용하였다. 시험 화합물들에 대한 결과는 표 3에 나타낸다.
V
1b
수용체 활성
선택성을 확인하기 위해, 인간 V1b 수용체 (hV1bR)를 발현하는 루시퍼라제-기반의 전사 리포터 유전자 분석으로 화합물들을 조사하였다. hV1bR에 대한 화합물의 작용제 활성은, hV1bR을 발현하도록 안정적으로 형질감염된 Flp-In™ 293 세포주 (HEK-flpin)에서 전사 리포터 유전자 분석으로 확인하였다. 이들 세포는, NFAT 응답성 인자-루시퍼라제 (NFAT-Luc) 리포터로 일시적으로 형질감염된다. 세포를, 5시간 동안 농도 당 10배수로 희석한 화합물의 연속 희석물에 노출시킨 후, 세포를 용혈시켜, 루시퍼라제 활성을 측정하고, 화합물 효과와 EC50 값을 비-선형 회귀를 통해 결정하였다. AVP는 각 실험의 내부 대조군으로서 사용하였다. 시험 화합물들에 대한 결과는 표 3에 나타낸다.
신장 클리어런스 (Renal Clearance)
데스모프레신은 거의 신장에 의해 신체로부터 배출된다 ("신장 클리어런스"). 본 발명의 화합물들은 비-신장 기전을 통한 클리어런스 수준이 높다. 약물동태 실험들을 신장적출 랫과 모의-수술 랫에서 수행하였다. 비-신장 클리어런스 (CLnr)를 신장적출 랫에서 측정하고, 모의-수술 랫 (CLsham)에서 총 클리어런스를 측정하였다. 비-신장 클리어런스 %는 (CLnr/CLsham) x 100로 계산하였다.
약물동태 실험을 위해, 수컷 스프레그 다울리 랫 성체를 (화합물을 투여하기 위해) 경정맥과 (채혈을 위해) 경동맥 카테터를 삽입하였다. 복수의 화합물 (카세트 투여)을 포함하는 용액을, 경정맥 카테터로 주입하였다 (0.1 mg FB/ 각 화합물 ml, 0.3 ml/동물; 명목 용량 0.1 mg FB/kg/화합물). 혈액 샘플을 자동 채혈 시스템인 Instech Laboratories Automated Blood Sampling Unit 2nd generation (ABS2)을 사용해 투여 후 2, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분째에 수집하였다. 항응고제로서 K2EDTA를 사용해 전혈로부터 혈장을 제조하였다. 이후 샘플에 대한 생물분석으로, LC/MS 표준 방법을 이용한 화합물 추출 및 혈장 농도 결정을 포함하였다. 분석물의 농도는 피크 면적과 캘리브레이션 곡선으로부터 계산하였다. PK 파라미터는, WINNONLINTM v6.3 소프트웨어 (Pharsight Corporation)를 이용한 비-구획 분석 방법을 이용함으로써, 각 동물에 대한 화합물 농도-시간 프로파일을 최적으로 피팅시켜, 수득하였다.
항이뇨
랫 모델에서 항이뇨 활성에 대해 화합물을 조사하였다. 간략하게, 카테터가 삽입된 정상혈량성 (euvolemic) 스프레그 다울리 랫을 대사 케이지에 넣었다. 각 대사 케이지는 뇨 수집 바이얼 위에 장착된 힘 변환기 (force transducer)를 통해 자발적인 뇨 배출을 연속적으로 측정하도록 설정하여, NOTOCORDTM 소프트웨어를 이용해 뇨 배출을 경시적으로 모니터링하고 기록하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 시린지 펌프 및 스위벌 (swivel)/테터 (tether) 방법을 이용해 3시간 동안 랫에 정맥내 주입하였다. 뇨 배출 결과를 화합물을 투여하는 동안 (0-3시간) 수집하고, 투여 후 5시간 동안 수집하였다. 일부 경우에는, 뇨의 삼투성도 측정하였다. 본 발명의 화합물들은 항이뇨 활성을 나타내었다.
약학 조성물
본원에 정의된 식 (I)의 화합물의 약제로서의 용도도 제공한다. 본원에 정의된 식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 약제학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는, 약학 조성물을 추가로 제공한다.
약학 조성물은, 예를 들어 경구 및 코 등의 다양한 투여 방식에 맞게 구성될 수 있다. 조성물은, 따라서, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 미립제, 과립제, 시럽제, 현탁제 및 용액제 형태일 수 있다.
약학 조성물은 붕해제, 결합제, 윤활제, 착향제, 보존제, 착색제 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 다른 첨가제를 예를 들어 선택적으로 포함할 수 있다. 이들 첨가제 및 그외 첨가제들의 예는 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000에서 확인된다.
치료 방법
다른 측면에서, 본 발명은 요붕증, 일차성 야뇨증 및 야간다뇨증의 치료용 약제의 제조를 위한 전술한 화합물의 용도를 제공한다. 나아가, 요붕증, 일차성 야뇨증 및 야간다뇨증의 치료 방법도 제공된다. 본원에서, '치료'는 본 발명의 화합물이 적량으로 투여되었을 때 증상의 완화, 질환의 발병 지연 및/또는 질환의 치유를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 투여량은 광범위한 범위에서 달라지며, 각 환자의 개별 필요성과 투여 경로와 같은 다양한 인자들에 따라 결정될 것이다. 투여량은 매일 1회 또는 매일 2회 이상 빈번하게, 예를 들어 간헐적으로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련된 의사는 다루는 상황에 따른 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물과 특허 출원들은, 각 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 언급된 바와 같이, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
전술한 본 발명이 명확한 이해를 목적으로 예시적이고 예로서 일부 상세하게 기술되어 있지만, 당해 기술분야의 당업자는 본 발명의 교시 내용에 비추어 첨부된 청구항의 사상 또는 범위로부터 이탈되지 않으면서 어떠한 변화 및 수정을 가할 수 있음은 자명할 것이다.
Claims (17)
- 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R2는 H, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬이고;
R3는 H 또는 -CH2-OH 또는 -C(O)-NR5R6이고;
R4는 H 또는 -C(=NH)-NH2이고;
R5 및 R6는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -CH2-사이클로프로필, -사이클로프로필 또는 아릴알킬이되, R5 및 R6가 둘다 H인 것은 아니며;
X 및 Y는 독립적으로 -CH2- 또는 -S-이며, 단, X가 -CH2-이면, Y는 -CH2-가 아니고;
Z는 -CHR7- 또는 S이고, R7은 H 또는 C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬이고;
R8은 H 또는 -CH3이고;
Ar은, C1-C4 알킬, 할로겐, -OH 또는 -O-C1-C4 알킬 중 하나로 치환된, 또는 비치환된, 헤테로아릴 또는 페닐임. - 제1항에 있어서, R5 및 R6가 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 아릴알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Y 중 하나만 -S-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 -CH2-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, X 및 Y가 둘다 -S-인, 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar이 티오펜인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R8이 -CH3인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R3가 -C(O)-NR5R6인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R5가 H이고, R6가 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R5 및 R6 둘다 -CH2CH3인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 할로겐인, 화합물.
- 제11항에 있어서, R2가 -Cl인, 화합물.
- 제11항에 있어서, R2가 -F인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 5, 화합물 10, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 21, 또는 화합물 33인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 요붕증, 일차성 야뇨증 및 야간다뇨증의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 요붕증, 일차성 야뇨증 및 야간다뇨증의 치료용 약제의 제조에 사용되는, 화합물.
- 삭제
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