JP6374122B1 - 抗イヌ血小板由来成長因子受容体α抗体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
フレーム中のオララツマブの全HCVR(配列番号31)を、イヌIgB重鎖定常領域(GENBANK:AAL35302)にクローニングして単一cDNA配列(配列番号23)を生成させることにより、K9−6N6.1と命名された抗cPDGFRA抗体を作製した。さらに、フレーム中のオララツマブの全LCVR(配列番号33)を、イヌカッパ軽鎖定常領域(GENBANK:E02906.1)にクローニングして、単一cDNA配列(配列番号25)を生成させた。
突然変異誘発実験を行って、K9−6N6.1に由来する抗体を生成した。変異型オリゴヌクレオチドは、96ウェルフォーマットのExcel設計テンプレート(5’トランケーション)を用いて生成し、それはIntegrated DNA Technologiesに発注した。突然変異誘発は、最適化されたQuick Change反応プロトコルを用いて行った。簡潔には、96ウェルプレートの各ウェル(突然変異誘発反応)は、K9−6N6.1のHCまたはLCの発現のための酵素消化ベクターDNA、KODホットスタートポリメラーゼ、MgSO4、dNTP及び単一変異の生成のための種々のプライマーを含有した。プレートを次のプログラムを用いてPCR装置に入れた:95℃で2分間、次いで95℃で20秒間20サイクル、60℃で10秒間、68℃で4分間、次いで68℃で5分間の最終伸長。PCRの後、2μlのDpnI制限酵素及び反応緩衝液をPCR反応物に添加し、37℃で16時間インキュベートし、続いて70℃で30分間インキュベートしてDpnIを不活性化した。次いで、1μlのDNAを10Gの化学的コンピテント細菌細胞(Lucigen)に形質転換した。96ウェルプレートからのDNAをQiagen 96ウェルDNA調製キットを用いて調製し、DNA配列分析に供した。
プールされた突然変異誘発反応または配列分析によって確認された単一のクローンからのDNAのいずれかで形質転換された細菌からDNAを調製した。細菌細胞を接種し、一晩増殖させた。DirectPrep 96 MiniPrep Kit(Qiagen、カタログ番号27361)を使用して製造元の指示に従ってDNAを調製した。配列確認の後、プールまたは単一のクローンからのDNAを用いて、Expi293細胞を、親K9−6N6.1由来のHCまたはLCと同時トランスフェクトした。得られたIgG分子の発現をディープウェルプレート中で行った。
トランスフェクション及びその後の細胞増殖の6日後、細胞培養物の上清を収集した。培養上清中の抗体を、BioMek自動液体ハンドリングシステムを用いてPhyNexus ProA Phytipカラムで濃縮した。抗体上清をカラムに充填し、プロテインA樹脂上に捕捉した。PBSで2回洗浄した後、抗体を90μlの0.1Mグリシン−HCl(pH2.7)でカラムから溶出し、10μlのTris−HCl緩衝液(pH8.0)で中和した。抗体濃度は、既知の濃度の抗体標準を用いてProAセンサーでOctetにより決定した。
プールされたトランスフェクション及び親K9−6N6.1由来のすべての210の突然変異体を、単一点ELISAを用いて結合及び遮断について評価した。プールされた突然変異誘発由来の濃縮した変異体のいくつかは、結合及び遮断活性の増加を示したが、他のものは、親K9−6N6.1と比較してcPDGFRAへの結合の減少を示した。イヌ受容体との改善された相互作用を示す変異体から、結合及び遮断のための滴定アッセイを用いて、さらなる評価のために54個のクローンを選択した。
結合の評価では、cPDGFRA−Fc(0.5μg/mlで100μl)でコーティングしたプレートに、段階希釈したK9−6N6.1変異体(濃縮または精製した)及び親抗体を添加し、室温で1時間インキュベートした。リガンドとの相互作用の遮断を評価するために、K9−6N6.1(濃縮または精製した)の段階希釈した変異体及び親K9−6N6.1抗体を一定量のビオチン化cPDGFRA(0.0625μg/ml)と混合し、室温で1時間インキュベートした。混合物をイヌPDGFAA(0.125μg/ml)で予めコーティングした96ウェルプレートに移し、室温で2時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、検出抗体を添加し、結合量を上記のように決定した。
最初に突然変異誘発由来の変異体を単一点ELISAを用いてスクリーニングした。結合アッセイにおいて、0.5μg/mlの濃縮抗体、K9−6N6.1変異体または親K9−6N6.1抗体のいずれかを、cPDGFRA(0.5μg/mlで100μl)でコーティングしたプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートをTween(登録商標)(PBST)を含むリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、次いでヤギ抗イヌFab抗体/ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)共役体(Sigma)と共に、室温でさらに1時間インキュベートした。PBSTで3回洗浄した後、テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質をプレートに添加した。450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて読み取った。
結合及び遮断の結果を分析し、EC50(結合)及びIC50(遮断)値を計算した。親K9−6N6.1分子に対する各突然変異変異体の改善を評価するために、親EC50またはIC50を、変異体EC50またはIC50で除算したものとして、倍率の改善を計算した。
K9−6N6.1変異体HC−Y100D及びLC−S28Aの重鎖及び軽鎖を共発現させて、2つの突然変異の組み合わせの結合及び遮断への影響を決定した。簡潔には、HC−Y100D(1F12)を有するHC発現ベクターを、S28A(2A2)突然変異を含むLC発現ベクターとHEK293細胞に同時トランスフェクトした。タンパク質をProAカラムを用いて精製し、結合及び遮断アッセイで評価した。HC−Y100D及びLC−S28A(クローン1F12−2A2)併用抗体のIC50は、1F12よりも2倍の改善を示した。
選択されたK9−6N6.1変異体のcPDGFRAへの結合動力学を、BIAcore T200装置(BIAcore、Inc.、Piscataway、NJ)を用いて測定した。簡潔には、cPDGFRA細胞外ドメイン(ECD)−Fc融合タンパク質をセンサーチップ上に固定し、抗体を様々な濃度で注入した。各濃度でセンソグラムを得て、速度定数を決定するためにBIA Evaluation 3.0プログラムを用いて評価した。親和定数(KD)は、速度定数Koff/Konの比から計算した。評価は、25℃で行った。表3に示されるように、動態学的評価は、親K9−6N6.1より全体の親和性が改善され、1F12(Y100D)では5倍、1F12−2A2(Y100D及びS28A)では12倍を示した。
K9−6N6.1のIgG−B部分のアミノ酸配列は232位のアスパラギン残基を含み、続いて、グリシン、小さな柔軟な残基(G233)が続く。曝露されたタンパク質の領域におけるNGのペアリングは、しばしば高レベルの脱アミドを生じる。K9−6N6.1の生物物理学的評価により、生成された抗体の約20%が、抗体のヒンジ領域におけるN232(アスパラギン232)の脱アミド化を受けていることが明らかになった。
表4に示されるように、3つのN232変異体はすべて、EC50値は0.19〜0.21nMの範囲であり、IC50値は27〜36nMにある、親K9−6N6.1の結合活性及び遮断活性を保持した。さらに、qPCR(定量的ポリメラーゼ連鎖反応)を用いて変異した抗体の熱安定性を評価した。結果は、親変異体K9−6N6.1と比較して、3つの変異体の熱安定性は変化しないことを示した。セリンは、アスパラギン酸及びグルタミンより翻訳後修飾を受ける可能性がより少ない。セリンは、232位のアスパラギンの代わりに選択された。
哺乳類の細胞は、抗体への翻訳後修飾を生じさせることができ、これは、典型的にはNまたはO結合部位でのグリコシル化を含む。配列N−x−S/Tは、しばしば翻訳後修飾によってグリコシル化が起こる部位である。モノクローナル抗体の場合、重鎖定常領域のCH2領域内に典型的には単一のN−結合部位のみが存在する(典型的には、ヒトIgGについてはN297である)。モノクローナル抗体では、このN結合グリコシル化の存在及び含量は、Fc受容体に結合し、免疫エフェクタ機能を媒介するその能力に寄与し得る。培養細胞における産生プロセスの結果、N−結合部位に付加されるグリカンの程度及び含量は変化でき、異種性及び産物の潜在的活性(エフェクタ機能が重要である場合)に寄与できる。
K9−6N6.2はK9−6N6.1から誘導される。K9−6N6.2は、親和性を改善するK9−6N6.1親分子、VH−Y100D及びVL−S28Aに対する2つの置換、ならびに安定性を増し、K9−6N6.1親抗体よりも翻訳後修飾が少ないN30Q及びN232Sの2つの置換を含む。
K9−6N6.2は、哺乳類細胞で使用するためのグルタミン合成酵素(GS)発現プラスミドを利用した発現のために設計された。重鎖及び軽鎖をコードするcDNAを、ウイルスCMVプロモーター及びSV40転写ターミネーター及びポリアデニル化3’UTRによって調節される発現カセットにクローニングした。両方のカセットは、選択可能なGSマーカーの発現カセットと共に、単一のプラスミド上に含まれていた。K9−6N6.2に対し、脂質ベースのトランスフェクションプロセス(ExpiCHO;ThermoFisher)を利用して、CHO細胞における一過性発現において、発現プラスミドを最初に評価した。細胞株生成のために、CHO細胞を、K9−6N6.v2発現ベクターとインヒビターメチオニンスルホキシミンの存在下でグルタミンを欠く培地中で選択されたクローンとによりエレクトロポレーションした。クローン選択の後、産生のために選択されたクローンが1g/L以上に達した産生力価について細胞株を評価した。選択された産生ラインを拡大し、モノクローナル抗体K9−6N6.2の産生のために凍結細胞バンクを確立した。一過性または安定したトランスフェクションから産生された物質ついては、K9−6N6.2をPro−Aアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
配列番号1は、K9−6N6.2の重鎖のアミノ酸配列である。
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以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 軽鎖可変領域(LCVR)と重鎖可変領域(HCVR)とを含む、イヌ血小板由来成長因子受容体α(cPDGFRA)に結合するモノクローナル抗体であって、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、前記HCVRは、CDR HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記LCDR1のアミノ酸配列は配列番号16であり、前記LCDR2のアミノ酸配列は配列番号18であり、前記LCDR3のアミノ酸配列は配列番号20であり、前記HCDR1のアミノ酸配列は配列番号6であり、前記HCDR2のアミノ酸配列は配列番号8であり、前記HCDR3のアミノ酸配列は配列番号10である、モノクローナル抗体。
[2] 軽鎖可変領域(LCVR)と重鎖可変領域(HCVR)とを含み、前記LCVRのアミノ酸配列は配列番号14であり、前記HCVRのアミノ酸配列は配列番号4である、[1]に記載のモノクローナル抗体。
[3] 軽鎖(LC)と重鎖(HC)とを含み、前記LCのアミノ酸配列は配列番号12であり、前記HCのアミノ酸配列は配列番号1である、[1]〜[2]のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
[4] 療法に用いるための、[1]〜[3]のいずれかに記載の抗体。
[5] イヌ対象における骨肉腫の治療に用いるための、[1]〜[3]のいずれかに記載の抗体。
[6] 前記抗体はK9−6N6.2である、[5]に記載の抗体。
Claims (5)
- 軽鎖可変領域(LCVR)と重鎖可変領域(HCVR)とを含む、イヌ血小板由来成長因子受容体α(cPDGFRA)に結合するモノクローナル抗体であって、前記LCVRは、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2、及びLCDR3を含み、前記HCVRは、CDR HCDR1、HCDR2、及びHCDR3を含み、前記LCDR1のアミノ酸配列は配列番号16であり、前記LCDR2のアミノ酸配列は配列番号18であり、前記LCDR3のアミノ酸配列は配列番号20であり、前記HCDR1のアミノ酸配列は配列番号6であり、前記HCDR2のアミノ酸配列は配列番号8であり、前記HCDR3のアミノ酸配列は配列番号10である、モノクローナル抗体。
- 軽鎖可変領域(LCVR)と重鎖可変領域(HCVR)とを含み、前記LCVRのアミノ酸配列は配列番号14であり、前記HCVRのアミノ酸配列は配列番号4である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 軽鎖(LC)と重鎖(HC)とを含み、前記LCのアミノ酸配列は配列番号12であり、前記HCのアミノ酸配列は配列番号1である、請求項1〜2のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 療法に用いるための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- イヌ対象における骨肉腫の治療に用いるための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
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