JP6353923B2 - 生体物質非接着性材料、硬化性組成物、これらを用いた人工器官および医療器具 - Google Patents
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Description
こうした人工臓器や人工骨などの人工器官、あるいは医療器具には、その要求特性に応じて様々な材料のものが用いられている。柔軟性を考慮してシリコーン製の素材が選定されたり、耐久性を考慮してガラスや金属等の無機材料が選定される場合がある。あるいは、加工性やコストを重視して各種の樹脂材料が適用されることもある。
下記特許文献1には、特定のアミノ酸型ベタインモノマーと特定の重合性モノマーとの重合体からなる生体適合性材料が開示されている。これにより、タンパク質や血球などの生体成分との相互作用が小さいなど、生体適合性に優れた材料を提供することができるとされる。
そこで本発明は、細胞や血液成分等の生体物質の付着を抑制ないし防止することができる生体物質非接着性材料、その原料となる硬化性組成物、これらを用いた人工器官および医療器具の提供を目的とする。
〔1〕式(I)または式(II)で表されるスルホベタインモノマーに由来する繰り返し単位を含み、且つ架橋構造を有する高分子化合物(A)(ただし、表面グラフト重合高分子化合物であることはない)を含有してなる生体物質非接着性材料。
R2は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。
〔2〕上記式(I)で表されるモノマーが下記式(I−1)で表されるモノマーである〔1〕に記載の生体物質非接着性材料。
〔5〕上記高分子化合物(A)中の上記スルホベタインモノマーに由来する繰り返し単位の含有率が、質量基準で、5%以上90%以下である〔1〕〜〔4〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔6〕上記の生体物質が細胞またはタンパク質である〔1〕〜〔5〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔7〕上記のスルホベタインモノマーのCLogP値が−20以上−7.2未満である〔1〕〜〔6〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔8〕医療器具または人工器官に用いられる〔1〕〜〔7〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔9〕膜もしくはこれを形成するための樹脂組成物または構造体もしくはこれを形成するための樹脂組成物である〔1〕〜〔8〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔10〕液組成物型の材料である〔1〕〜〔9〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔11〕硬化性樹脂組成物型の材料である〔1〕〜〔9〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔12〕上記架橋構造が、下記式(III)〜式(VII)から選択される少なくとも一つの架橋剤に由来する構造である、〔1〕〜〔11〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料。
〔14〕 〔1〕〜〔12〕のいずれか1つに記載の生体物質非接着性材料を少なくとも一部に具備する医療器具。
〔15〕生体物質非接着性材料を形成するための組成物であって、
生体物質非接着性材料を形成するための組成物であって、
下記式(I)または式(II)で表されるスルホベタインモノマー、該モノマーの共重合成分としてのエチレン性不飽和基を有するモノマー、架橋剤および重合開始剤をそれぞれ含有し、
上記重合開始剤が、有機ハロゲン化化合物、オキシジアゾール化合物、カルボニル化合物、ケタール化合物、ベンゾイン化合物、アクリジン化合物、有機過酸化化合物、アゾ化合物、クマリン化合物、アジド化合物、メタロセン化合物、ヘキサアリールビイミダゾール化合物、有機ホウ酸化合物、ジスルホン酸化合物、オキシム化合物、オニウム塩化合物、ヒドロキシアセトフェノン化合物、アミノアセトフェノン化合物、アシルホスフィン化合物、及びホスフィンオキシド化合物から選択される少なくとも1種である硬化性組成物。
R2は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。
〔16〕生体物質非接着性材料を形成するための組成物であって、下記式(I’)または下記式(II)で表されるスルホベタインモノマーと、架橋剤とを含有する硬化性組成物。
R 2 は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。
〔17〕重合開始剤を含有する〔16〕に記載の硬化性組成物。
〔18〕エチレン性不飽和基を有するモノマーを含有する〔16〕または〔17〕に記載の硬化性組成物。
〔19〕上記架橋剤が、下記式(III)〜式(VII)から選択される少なくとも一つである、〔15〕〜〔18〕のいずれか1つに記載の硬化性組成物。
R2は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。
本明細書において「生体物質」とは、生体を構成する物質や生体に関与する物質を広く包含する意味である。例えば、タンパク質や細胞はもとより、細胞が集まった組織、ペプチド、ビタミンやホルモン、血球、抗原、抗体、細菌、ウイルスなどを含む意味である。
本明細書において、「非接着性」とは、全く付着しないことはもとより、付着が見られても、適用の前後で付着性に改善(付着量の減少)が見られればよいことを意味する。したがって、付着の防止のみならず、付着の抑制も概念として含む意味である。
本発明の上記及び他の特徴及び利点は、適宜添付の図面を参照して、下記の記載からより明らかになるであろう。
これに対し本発明においては、特定の構造を有するスルホベタインモノマーを高分子化合物の原料として採用する。これにより適度な両イオン性部位の特性を示し、その部位を介して好適なネットワークを形成しうると解される。そのため、効果的な生体物質の非接着性を示し、しかも多様な使用形態に適合する汎用性の高い材料としうるものと考えられる。以下、本発明についてその好ましい実施形態を中心に詳細に説明する。
式(I)または(II)で表されるモノマーは下記の構造を有する。
R2は水素原子またはメチル基である。
nは2〜4の整数である。nが大きくこの部分のアルキレン鎖が長すぎると媒体への溶解性の低下が起こる場合がある。逆に短すぎるとアンモニウムカチオン部位の可動性が下がり、コーティングする基材(例えば、PETなどの各種樹脂フィルム、各種プラスチック、各種金属、ガラス)への密着性に影響することがある。密着性が低下する場合は、コーティング面が剥離してしまうため、生体物質の非接着性効果に乏しい場合がある。これらの観点からnは3が特に好ましい。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基であり、具体的には下記構造が挙げられる(*は結合部位を表す。)。
本発明において高分子化合物(A)は、特定スルホベタインモノマーのホモ重合体であってもよいし、共重合可能なモノマーとの共重合体であってもよい。共重合可能なモノマーとしては、エチレン性不飽和基を有するモノマー(エチレン性モノマー)が挙げられ、高分子化合物(A)が、エチレン性不飽和基を有するモノマーに由来する繰返し単位を有することが好ましい。例えばメチル(メタ)アクリレート、エチル(メタ)アクリレート、n−ブチル(メタ)アクリレート、2−エチルヘキシル(メタ)アクリレート、2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、2−ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、3−(メタ)アクリロイルオキシプロピルスルホン酸、N,N−ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、N,N−ジエチルアミノエチル(メタ)アクリレート、ポリアルキレングリコールモノ(メタ)アクリレート、ポリアルキレングリコールジ(メタ)アクリレート、2−(メタ)アクリロイルオキシエチルメチルスルホキシド等の(メタ)アクリル酸エステル(アクリル酸エステル又はメタクリル酸エステル)が挙げられる。あるいは、(メタ)アクリル酸(アクリル酸、メタクリル酸)、クロトン酸、イタコン酸等のカルボキシル基含有エチレン性モノマーが挙げられる。その他、スチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、ビニルピリジン、ビニルピロリドン、p−スチレンスルホン酸等の各種のエチレン性モノマーが挙げられる。(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリルアミド−2−メチル−プロパンスルホン酸等の(メタ)アクリルアミドモノマーが挙げられる。なかでも(メタ)アクリル酸アルキルエステルモノマー((メタ)アクリロイル基以外の炭素数は1〜24が好ましく、1〜12がより好ましく、1〜8が特に好ましい)が好ましく、2−ヒドロキシエチル(メタ)アクリレートまたはn−ブチル(メタ)アクリレート、またはテトラエチレングリコールジメタクリレート等が特に好ましい。
共重合成分をなすモノマーは下記式で表される化合物であることも好ましい。
X1は単結合もしくは連結基である。連結基としては、後記連結基Laのヘテロ連結基であることが好ましく、−C(=O)−、−O−、−S−、−NRN−、またはそれらの組合せがより好ましい。RNは後記で定義する基と同義である。X1はなかでも、−C(=O)O−または−C(=O)NRN−がより好ましい。
X2は連結基であり、後記連結基Laが好ましく、炭化水素連結基がより好ましい。あるいは、連結基Laのポリマーもしくはオリゴマー構造を取りうる連結基が挙げられる。具体的には、(ポリ)アルキレンオキシ基、カルボニル(ポリ)オキシアルキレン基、カルボニル(ポリ)アルキレンオキシ基、カルボニルオキシ(ポリ)アルキレンオキシ基、(ポリ)アルキレンイミノ基、アルキレン(ポリ)イミノアルキレン基、カルボニル(ポリ)イミノアルキレン基、カルボニル(ポリ)アルキレンイミノ基、(ポリ)エステル基、(ポリ)アミド基の例が挙げられる。このときの繰り返し数xは後記と同じ範囲が好ましく、1〜20がさらに好ましく、1〜10がより好ましい。X2が置換基を有することができる基であるとき、さらに後記置換基Tを有していてもよい。このさらなる置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基(またはその塩もしくはそのエステル)、スルホン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)、リン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)、またはホスホン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)が挙げられる。
R12は水素原子または後記置換基Tが挙げられる。中でも、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、アルキル基、アルケニル基、(メタ)アクリロイル基、(メタ)アクリロイルオキシ基、(メタ)アクリロイルイミノ基が好ましい。R12が置換基を有することができる基であるとき、さらに後記置換基Tを有していてもよい。このさらなる置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基(またはその塩もしくはそのエステル)、スルホン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)、リン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)、またはホスホン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)が挙げられる。
Yはアルキル基(炭素数1〜12が好ましく、1〜6がより好ましく、1〜3が特に好ましい)、アルケニル基(炭素数2〜12が好ましく、2〜6がより好ましい)、アルキニル基(炭素数2〜12が好ましく、2〜6がより好ましい)、アリール基(炭素数6〜22が好ましく、6〜14がより好ましく、6〜10が特に好ましい)、アラルキル基(炭素数7〜23が好ましく、7〜15がより好ましく、7〜11が特に好ましい)、ヘテロアリール基、シアノ基が挙げられる。ヘテロアリール基としては、後記置換基Tのヘテロ環基で挙げた例が挙げられる。中でも、ピロリドン基が挙げられる。Yが置換基を有することができる基であるとき、さらに後記置換基Tを有していてもよい。このさらなる置換基としては、例えば、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基(またはその塩もしくはそのエステル)、スルホン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)、リン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)、またはホスホン酸基(またはその塩もしくはそのエステル)が挙げられる。
n1は0または1である。
本明細書において置換・無置換を明記していない置換基(連結基についても同様)については、所望の効果を奏する範囲で、その基に任意の置換基を有していてもよい意味である。これは置換・無置換を明記していない化合物についても同義である。好ましい置換基としては、下記置換基Tが挙げられる。
置換基Tとしては、下記のものが挙げられる。
アルキル基(好ましくは炭素原子数1〜20のアルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ペンチル、ヘプチル、1−エチルペンチル、ベンジル、2−エトキシエチル、1−カルボキシメチル等)、アルケニル基(好ましくは炭素原子数2〜20のアルケニル基、例えば、ビニル、アリル、オレイル等)、アルキニル基(好ましくは炭素原子数2〜20のアルキニル基、例えば、エチニル、ブタジイニル、フェニルエチニル等)、シクロアルキル基(好ましくは炭素原子数3〜20のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル等、ただし本明細書においてアルキル基というときには通常シクロアルキル基を含む意味である。)、アリール基(好ましくは炭素原子数6〜26のアリール基、例えば、フェニル、1−ナフチル、4−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3−メチルフェニル等)、ヘテロ環基(好ましくは炭素原子数2〜20のヘテロ環基、好ましくは、少なくとも1つの酸素原子、硫黄原子、窒素原子を有する5または6員環のヘテロ環基が好ましく、例えば、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、2−ピリジル、4−ピリジル、2−イミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、2−チアゾリル、2−オキサゾリル、ピロリドン基等)、アルコキシ基(好ましくは炭素原子数1〜20のアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ等)、アリールオキシ基(好ましくは炭素原子数6〜26のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、3−メチルフェノキシ、4−メトキシフェノキシ等)、アルコキシカルボニル基(好ましくは炭素原子数2〜20のアルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル、2−エチルヘキシルオキシカルボニル等)、アリールオキシカルボニル基(好ましくは炭素原子数6〜26のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、3−メチルフェノキシカルボニル、4−メトキシフェノキシカルボニル等)、アミノ基(好ましくは炭素原子数0〜20のアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基を含み、例えば、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチルアミノ、アニリノ等)、スルファモイル基(好ましくは炭素原子数0〜20のスルファモイル基、例えば、N,N−ジメチルスルファモイル、N−フェニルスルファモイル等)、アシル基(好ましくは炭素原子数1〜20のアシル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等)、アリーロイル基(好ましくは炭素原子数7〜23のアリーロイル基、例えば、ベンゾイル等、ただし本明細書においてアシル基というときには通常アリーロイル基を含む意味である。)、アシルオキシ基(好ましくは炭素原子数1〜20のアシルオキシ基、例えば、アセチルオキシ等)、アリーロイルオキシ基(好ましくは炭素原子数7〜23のアリーロイルオキシ基、例えば、ベンゾイルオキシ等、ただし本明細書においてアシルオキシ基というときには通常アリーロイルオキシ基を含む意味である。)、カルバモイル基(好ましくは炭素原子数1〜20のカルバモイル基、例えば、N,N−ジメチルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル等)、アシルアミノ基(好ましくは炭素原子数1〜20のアシルアミノ基、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アルキルチオ基(好ましくは炭素原子数1〜20のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ベンジルチオ等)、アリールチオ基(好ましくは炭素原子数6〜26のアリールチオ基、例えば、フェニルチオ、1−ナフチルチオ、3−メチルフェニルチオ、4−メトキシフェニルチオ等)、アルキルスルホニル基(好ましくは炭素原子数1〜20のアルキルスルホニル基、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)、アリールスルホニル基(好ましくは炭素原子数6〜22のアリールスルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル等)、アルキルシリル基(好ましくは炭素原子数1〜20のアルキルシリル基、例えば、モノメチルシリル、ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル等)、アリールシリル基(好ましくは炭素原子数6〜42のアリールシリル基、例えば、トリフェニルシリル等)、アルコキシシリル基(好ましくは炭素原子数1〜20のアルコキシシリル基、例えば、モノメトキシシリル、ジメトキシシリル、トリメトキシシリル、トリエトキシシリル等)、アリールオキシシリル基(好ましくは炭素原子数6〜42のアリールオキシシリル基、例えば、トリフェニルオキシシリル等)、ホスホリル基(好ましくは炭素原子数0〜20のホスホリル基、例えば、−OP(=O)(RP)2)、ホスホニル基(好ましくは炭素原子数0〜20のホスホニル基、例えば、−P(=O)(RP)2)、ホスフィニル基(好ましくは炭素原子数0〜20のホスフィニル基、例えば、−P(RP)2)、(メタ)アクリロイル基、(メタ)アクリロイルオキシ基、(メタ)アクリロイルイミノ基((メタ)アクリルアミド基)、ヒドロキシル基、チオール基、カルボキシル基、リン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、シアノ基、ハロゲン原子(例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)が挙げられる。
また、これらの置換基Tで挙げた各基は、上記の置換基Tがさらに置換していてもよい。
また、上記置換基が酸性基または塩基性基のときはその塩を形成していてもよい。
化合物ないし置換基・連結基等がアルキル基・アルキレン基、アルケニル基・アルケニレン基、アルキニル基・アルキニレン基等を含むとき、これらは環状でも鎖状でもよく、また直鎖でも分岐していてもよく、上記のように置換されていても無置換でもよい。
本明細書で規定される各置換基は、本発明の効果を奏する範囲で下記の連結基Laを介在して置換されていても、その構造中に連結基Laが介在していてもよい。たとえば、アルキル基・アルキレン基、アルケニル基・アルケニレン基等はさらに構造中に下記のヘテロ連結基を介在していてもよい。
連結基Laとしては、炭化水素連結基〔炭素数1〜10のアルキレン基(より好ましくは炭素数1〜6、さらに好ましくは1〜3)、炭素数2〜10のアルケニレン基(より好ましくは炭素数2〜6、さらに好ましくは2〜4)、炭素数2〜10のアルキニレン基(より好ましくは炭素数2〜6、さらに好ましくは2〜4)、炭素数6〜22のアリーレン基(より好ましくは炭素数6〜10)、またはこれらの組み合せ〕、ヘテロ連結基〔カルボニル基(−CO−)、チオカルボニル基(−CS−)、エーテル基(−O−)、チオエーテル基(−S−)、イミノ基(−NRN−)、イミン連結基(RN−N=C<,−N=C(RN)−)、スルホニル基(−SO2−)、スルフィニル基(−SO−)、リン酸連結基(−O−P(OH)(O)−O−)、ホスホン酸連結基(−P(OH)(O)−O−)、またはこれらの組み合せ〕、またはこれらを組み合せた連結基が好ましい。なお、置換基や連結基が縮合して環を形成する場合には、上記炭化水素連結基が、二重結合や三重結合を適宜形成して連結していてもよい。形成される環として好ましくは、5員環または6員環が好ましい。5員環としては含窒素の5員環が好ましく、その環をなす化合物として例示すれば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、インダゾール、インドール、ベンゾイミダゾール、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、インドリン、カルバゾール、またはこれらの誘導体などが挙げられる。6員環としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、またはこれらの誘導体などが挙げられる。またアリール基、ヘテロ環基等を含むとき、それらは単環でも縮環でもよく、同様に置換されていても無置換でもよい。
RNは水素原子または置換基である。置換基としては、アルキル基(炭素数1〜24が好ましく、1〜12がより好ましく、1〜6がさらに好ましく、1〜3が特に好ましい)、アルケニル基(炭素数2〜24が好ましく、2〜12がより好ましく、2〜6がさらに好ましく、2〜3が特に好ましい)、アルキニル基(炭素数2〜24が好ましく、2〜12がより好ましく、2〜6がさらに好ましく、2〜3が特に好ましい)、アラルキル基(炭素数7〜22が好ましく、7〜14がより好ましく、7〜10が特に好ましい)、アリール基(炭素数6〜22が好ましく、6〜14がより好ましく、6〜10が特に好ましい)が好ましい。
RPは水素原子、ヒドロキシル基、または置換基である。置換基としては、アルキル基(炭素数1〜24が好ましく、1〜12がより好ましく、1〜6がさらに好ましく、1〜3が特に好ましい)、アルケニル基(炭素数2〜24が好ましく、2〜12がより好ましく、2〜6がさらに好ましく、2〜3が特に好ましい)、アルキニル基(炭素数2〜24が好ましく、2〜12がより好ましく、2〜6がさらに好ましく、2〜3が特に好ましい)、アラルキル基(炭素数7〜22が好ましく、7〜14がより好ましく、7〜10が特に好ましい)、アリール基(炭素数6〜22が好ましく、6〜14がより好ましく、6〜10が特に好ましい)、アルコキシ基(炭素数1〜24が好ましく、1〜12がより好ましく、1〜6がさらに好ましく、1〜3が特に好ましい)、アルケニルオキシ基(炭素数2〜24が好ましく、2〜12がより好ましく、2〜6がさらに好ましく、2〜3が特に好ましい)、アルキニルオキシ基(炭素数2〜24が好ましく、2〜12がより好ましく、2〜6がさらに好ましく、2〜3が特に好ましい)、アラルキルオキシ基(炭素数7〜22が好ましく、7〜14がより好ましく、7〜10が特に好ましい)、アリールオキシ基(炭素数6〜22が好ましく、6〜14がより好ましく、6〜10が特に好ましい)、が好ましい。
連結基Laを構成する原子の数は、1〜36であることが好ましく、1〜24であることがより好ましく、1〜12であることがさらに好ましく、1〜6であることが特に好ましい。連結基の連結原子数は10以下であることが好ましく、8以下であることがより好ましい。下限としては、1以上である。上記連結原子数とは所定の構造部間を結ぶ経路に位置し連結に関与する最少の原子数を言う。たとえば、−CH2−C(=O)−O−の場合、連結基を構成する原子の数は6となるが、連結原子数は3となる。
具体的に連結基の組合せとしては、以下のものが挙げられる。オキシカルボニル基(−OCO−)、カーボネート基(−OCOO−)、アミド基(−CONH−)、ウレタン基(−NHCOO−)、ウレア基(−NHCONH−)、(ポリ)アルキレンオキシ基(−(Lr−O)x−)、カルボニル(ポリ)オキシアルキレン基(−CO−(O−Lr)x−、カルボニル(ポリ)アルキレンオキシ基(−CO−(Lr−O)x−)、カルボニルオキシ(ポリ)アルキレンオキシ基(−COO−(Lr−O)x−)、(ポリ)アルキレンイミノ基(−(Lr−NRN)x)、アルキレン(ポリ)イミノアルキレン基(−Lr−(NRN−Lr)x−)、カルボニル(ポリ)イミノアルキレン基(−CO−(NRN−Lr)x−)、カルボニル(ポリ)アルキレンイミノ基(−CO−(Lr−NRN)x−)、(ポリ)エステル基(−(CO−O−Lr)x−、−(O−CO−Lr)x−、−(O−Lr−CO)x−、−(Lr−CO−O)x−、−(Lr−O−CO)x−)、(ポリ)アミド基(−(CO−NRN−Lr)x−、−(NRN−CO−Lr)x−、−(NRN−Lr−CO)x−、−(Lr−CO−NRN)x−、−(Lr−NRN−CO)x−)などである。xは1以上の整数であり、1〜500が好ましく、1〜100がより好ましい。
Lrはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基が好ましい。Lrの炭素数は、1〜12が好ましく、1〜6がより好ましく、1〜3が特に好ましい。複数のLrやRN、RP、x等は同じである必要はない。連結基の向きは上記の記載の順序により限定されず、適宜所定の化学式に合わせた向きで理解すればよい。
本発明の生体物質非接着性材料の製造方法は特に制限はなく、常法により製造することができる。すなわち、高分子化合物(A)は通常の重合法により合成できる。そして、必要に応じ任意成分を加え、これを混合することによりその組成物を調製することができる。
重合体(高分子化合物A)の製造方法については常法に従えば良い。例えば、特定スルホベタインモノマーと必要により共重合成分をなすモノマーを溶媒中で重合開始剤の存在下、反応させて得られる。この未反応のモノマー含有組成物が生体物質非接着性材料形成用の硬化性組成物となる。ここで使用される溶媒としては、各モノマーが溶解するものであれば良い。具体的には、下記の(液組成物型生体物質非接着性材料)の項で挙げる水や有機溶媒が挙げられる。重合開始剤としては、通常のラジカル開始剤を用いることができる。2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、3−カルボキシプロピオニトリル、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)、ジメチル−(2,2’)−アゾビス(2−メチルプロピオネート)[V−601]等のアゾ化合物や、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル、過硫酸カリウム等の有機過酸化物、1−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトンとベンゾフェノンの1:1重量比混合物、2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニル−プロパン−1−オン、1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−1−オン、2−ヒドロキシ−1−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オン等のアルキルフェノン系化合物を挙げることができる。重合開始剤については、後記(硬化性樹脂組成物型生体物質非接着性材料)の項で述べる重合開始剤も好適に採用することができる。なお、このとき合成された重合体(高分子化合物A)の含有液やその硬化膜そのものも生体物質非接着性材料となりうる。
本発明の硬化性組成物は、生体物質非接着性材料を形成するための組成物であって、前述の式(I)または式(II)で表されるスルホベタインモノマーを含有する。生体物質非接着性材料の原料となる硬化性組成物(スルホベタインモノマーを含むモノマー含有組成物)において、モノマー化合物の量は重合反応の反応条件や用途などに応じて適宜設定すればよいが、固形成分中、20質量%以上であることが好ましく、30質量%以上であることがより好ましく、50質量%以上であることが特に好ましい。上限としては、99質量%以下であることが好ましく、95質量%以下であることがより好ましく、90質量%以下であることが特に好ましい。なお、ここで説明した「硬化性組成物」は、後述する「生体物質非接着性材料」とは区別される。すなわち、前者はスルホベタインモノマーを重合していないモノマーの状態で含むものを意味する。後者はスルホベタインモノマーの重合体を含むものを意味する。上記「硬化性組成物」は液状でもペースト状でもよく、粉末混合物であってもよいが、所定の処理(例えば加熱処理や露光処理)により硬化する形態のものであることが好ましい。なお、スルホベタインモノマーの重合体とモノマーの両者を含有する組成物は、モノマーが主成分(重合体とモノマーの総質量を100質量%としたときの50質量%超)となる場合は硬化性組成物と区分することとする。
本発明に係る生体物質非接着性材料は、先に述べたとおり、その形態は特に限定されるものではない。液状、紛末状、フィルム(膜)状等、様々な形態が挙げられる。なかでも、膜もしくはこれを形成するための樹脂組成物または構造体もしくはこれを形成するための樹脂組成物であることが好ましい。高分子化合物(A)の生体物質非接着性材料中の量は特に限定されないが、固形成分中、10質量%以上であることが好ましく、20質量%以上であることがより好ましく、30質量%以上であることが好ましい。上限としては、その100質量%(全量)が高分子化合物(A)であってもよい。その他の成分を含む場合には、高分子化合物(A)が90質量%以下であることが好ましく、80質量%以下であることがより好ましく、70質量%以下であることが好ましい。
なお、本明細書において固形成分(固形分)とは、100℃、減圧下で6時間乾燥処理を行ったときに、揮発ないし蒸発して消失しない成分を言う。典型的には、溶媒や分散媒体以外の成分を指す。
高分子化合物(A)の重量平均分子量は、その使用目的に応じて種々調製することができる。1,000以上が好ましく、5,000以上がより好ましく、10,000以上が特に好ましい。上限としては、5,000,000以下が好ましく、2,000,000以下がより好ましい。さらに低分子量方向とする場合には、1,000,000以下がさらに好ましく、500,000以下がさらに好ましく、200,000以下がさらに好ましく、100,000以下がさらに好ましく、50,000以下が特に好ましい。高分子化合物(A)の重量平均分子量を十分な大きさとすることで、分子量制御をしやすくし、十分な生体物質の非接着性を発現させることができ好ましい。重量平均分子量を上記上限値以下とすることで、粘度を低く維持して加工性がよく、液組成物とする際の可溶性などにも適合しうる。
(条件1)
カラム:TOSOH TSKgel Super HZM−H、
TOSOH TSKgel Super HZ4000、
TOSOH TSKgel Super HZ2000(いずれも商品名)
をつないだカラムを用いる
キャリア:テトラヒドロフラン
測定温度:40℃
キャリア流量:1.0ml/min
試料濃度:0.1質量%
検出器:RI(屈折率)検出器
注入量:0.1ml
(条件2)
カラム:TOSOH TSKgel Super AWM−H(商品名)を2本つなげる
キャリア:10mM LiBr/N−メチルピロリドン
測定温度:40℃
キャリア流量:1.0ml/min
試料濃度:0.1質量%
検出器:RI(屈折率)検出器
注入量:0.1ml
本発明の生体物質非接着性材料を液組成物(塗布液等)とする(本発明の生体物質非接着性材料が液組成物型の材料である)ことが好ましい。この場合には、組成物中の他の液体モノマーに溶解させる手法や、水や有機溶媒に上記特定高分子化合物(A)を溶解させるあるいは分散させることが好ましい。中でも、本発明においては、生体物質非接着性材料としての適用を考慮すると有機溶媒が好ましい。あるいは、上記の重合反応後の溶液をそのまま用いてもよい。有機溶媒としては、たとえば、脂肪族化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、アルコール化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物、芳香族化合物が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。それぞれの例を下記に列挙する。
・脂肪族化合物
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、オクタン、ペンタン、シクロペンタンなど
・ハロゲン化炭化水素化合物
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルメタン、二塩化エタン、四塩化炭素、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン、エピクロロヒドリン、モノクロロベンゼン、オルソジクロロベンゼン、アリルクロライド、HCFC(ハイドロクロロフルオロカーボン)、モノクロロ酢酸メチル、モノクロロ酢酸エチル、モノクロロ酢酸トリクロル酢酸、臭化メチル、ヨウ化メチルなど
・アルコール化合物
メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、2−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、1,6−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジオール、ソルビトール、キシリトール、2−メチル−2,4−ペンタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、ヘキサフルオロイソプロパノールなど
・エーテル化合物(水酸基含有エーテル化合物を含む)
ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アルキレングリコールアルキルエーテル(エチレングリコールモノ(ジ)メチルエーテル、エチレングリコールモノ(ジ)ブチルエーテル、プロピレングリコールモノ(ジ)メチルエーテル、ジエチレングリコールモノ(ジ)メチルエーテル、プロピレングリコールモノ(ジ)メチルエーテル、ジプロピレングリコールモノ(ジ)メチルエーテル、トリプロピレングリコールモノ(ジ)メチルエーテル、ジエチレングリコールモノ(ジ)ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ(ジ)ブチルエーテル等)など
なお、本明細書において、「モノ(ジ)」と称するときには、1つの置換基を有する「モノ」と2つの置換基を有する「ジ」のいずれかのものを意味する。
・エステル化合物
酢酸エチル、乳酸エチル、2−(1−メトキシ)プロピルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテートなど
・ケトン化合物
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、2−ヘプタノンなど
・ニトリル化合物
アセトニトリルなど
・アミド化合物
N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリジノン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、2−ピロリジノン、ε−カプロラクタム、ホルムアミド、N−メチルホルムアミド、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルプロパンアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなど
・スルホキシド化合物
ジメチルスルホキシドなど
・芳香族化合物
ベンゼン、トルエンなど
溶媒の使用量は、用途等に応じて適宜設定すればよいが、上記特定高分子化合物(A)を含む固形成分が、5質量%以上となるように調節することが好ましく、30質量%以上となることがより好ましい。上限としては、100質量%以下となることが好ましく、70質量%以下となることがより好ましい。溶媒は、単独で、又は2種以上を併用して用いることができる。
本発明の生体物質非接着性材料を硬化性樹脂組成物とする(本発明の生体物質非接着性材料が硬化性樹脂組成物型の材料である)ことが好ましい。この場合には、上記特定高分子化合物(A)と重合性化合物と重合開始剤とを混合することが好ましい。さらに、その媒体として、上記の項で述べた有機溶媒を好適に用いることができる。また、必要により架橋剤を用いてもよい。
重合性化合物としては上記の共重合成分をなすモノマーの他、エポキシ基やオキセタニル基をもつモノマーなどが挙げられる。硬化性樹脂組成物の全固形分に対して、重合性化合物の含有量は、1質量%以上が好ましく、3質量%以上がより好ましく、5質量%以上が更に好ましい。上限としては、50質量%以下が好ましく、40質量%以下がより好ましく、30質量%以下が更に好ましい。重合性化合物は、単独で、又は2種以上を併用して用いることができる。
生体物質非接着性材料を組成物として用いる場合には、更にバインダーポリマーを組み合わせて含有させてもよい。上記バインダーポリマーとしては線状有機ポリマーを用いることが挙げられる。このような線状有機ポリマーとしては、用途に応じて選択使用される。例えば、水可溶性有機ポリマーを用いると水現像が可能になる。このような線状有機ポリマーとしては、側鎖にカルボン酸基を有するラジカル重合体、例えば特開昭59−44615号公報、特公昭54−34327号公報、特公昭58−12577号公報、特公昭54−25957号公報、特開昭54−92723号公報公報、特開昭59−53836号公報、特開昭59−71048号公報に記載されているものが挙げられる。具体的には、カルボキシル基を有するモノマーを単独あるいは共重合させた樹脂、酸無水物を有するモノマーを単独あるいは共重合させ酸無水物ユニットを加水分解若しくはハーフエステル化若しくはハーフアミド化させた樹脂、エポキシ樹脂を不飽和モノカルボン酸及び酸無水物で変性させたエポキシアクリレート等が挙げられる。カルボキシル基を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、4−カルボキシルスチレン等があげられ、酸無水物を有するモノマーとしては、無水マレイン酸等が挙げられる。
また、同様に側鎖にカルボキシ基を有する酸性セルロース誘導体がある。この他に水酸基を有する重合体に環状酸無水物を付加させたものなどが有用である。
重合開始剤は、重合性化合物の重合を開始・促進する化合物である。熱により重合を開始する重合開始剤であっても、光によって重合を開始する重合開始剤であってもよい。
重合開始剤としては、例えば、有機ハロゲン化化合物、オキシジアゾール化合物、カルボニル化合物、ケタール化合物、ベンゾイン化合物、アクリジン化合物、有機過酸化化合物、アゾ化合物、クマリン化合物、アジド化合物、メタロセン化合物、ヘキサアリールビイミダゾール化合物、有機ホウ酸化合物、ジスルホン酸化合物、オキシム化合物、オニウム塩化合物、ヒドロキシアセトフェノン化合物、アミノアセトフェノン化合物、及び、アシルホスフィン化合物、ホスフィンオキシド化合物が挙げられる。これらの具体例として、特開2010−106268号公報段落[0135](対応する米国特許出願公開第2011/0124824号明細書の[0163])以降の記載を参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
ヒドロキシアセトフェノン系開始剤としては、IRGACURE−184、DAROCUR−1173、IRGACURE−500、IRGACURE−2959,IRGACURE−127(商品名:いずれもBASF社製)、2−ヒドロキシ−1−(4−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)フェニル)−2−メチルプロパン−1−オンを用いることができる。
アミノアセトフェノン系開始剤としては、特開平10−291969号公報に記載のものが挙げられる。市販品であるIRGACURE−907、IRGACURE−369、及び、IRGACURE−379(商品名:いずれもBASF社製)を用いることができる。アミノアセトフェノン系開始剤として、365nmまたは405nm等の長波光源に吸収波長がマッチングされた特開2009−191179号公報に記載の化合物も用いることができる。
オキシム化合物は、熱により分解し重合を開始、促進する熱重合開始剤としての機能を有する。オキシム化合物は後加熱での着色が少なく、硬化性も良好である。オキシム化合物は、350nm〜500nmの波長領域に極大吸収波長を有するものが好ましく、360nm〜480nmの波長領域に吸収波長を有するものがより好ましく、365nm及び455nmの吸光度が高いものが特に好ましい。オキシム化合物としては、IRGACURE OXE01、及び、IRGACURE OXE02などの市販品(商品名:いずれも、BASF社製)も好適に使用できる。
架橋剤としては、例えば、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、1,4−ブタンジオールジ(メタ)アクリレート、ネオペンチルグルコールジ(メタ)アクリレート、1,6−ヘキサンジオールジ(メタ)アクリレート、ノナンジオールジ(メタ)アクリレート、トランス−1,4−シクロヘキサンジオールジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリプロピレングリコールジ(メタ)アクリレートのようなジ(メタ)アクリレート;トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリレート、ペンタエリスリトールトリ(メタ)アクリレートのようなトリ(メタ)アクリレート;ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ(メタ)アクリレートのような4〜5官能の(メタ)アクリレート;発明協会公開技報(公技番号2013−502654、2013年8月27日発行、発明推進協会)の段落[0031]に記載の重合性化合物1〜12、段落[0192]に記載の多官能化合物1〜11およびN−(2−アセトアミドエチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミドのような多官能アクリルアミドなどが挙げられる。
更に、必要に応じて、重合禁止剤を含有させてもよい。製造中あるいは保存中において、重合可能なエチレン性不飽和二重結合を有する化合物の不要な重合を阻止するためには、重合禁止剤を添加することが好ましい。重合禁止剤としては、フェノール系水酸基含有化合物、N−オキシド化合物類、ピペリジン1−オキシルフリーラジカル化合物類、ピロリジン1−オキシルフリーラジカル化合物類、N−ニトロソフェニルヒドロキシルアミン類、ジアゾニウム化合物類、及びカチオン染料類、スルフィド基含有化合物類、ニトロ基含有化合物類、FeCl3、CuCl2等の遷移金属化合物類が挙げられる。重合禁止剤としては、具体的には、特開2010−106268号公報段落0260〜0280(対応する米国特許出願公開第2011/0124824号明細書の[0284]〜[0296])の説明を参酌でき、これらの内容は本願明細書に組み込まれる。
生体物質非接着性材料を組成物として用いる場合には、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤としては、フッ素系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、アニオン系界面活性剤、シリコーン系界面活性剤などの各種界面活性剤を使用できる。界面活性剤の添加量は、組成物の全質量に対して、0.001質量%以上が好ましく、より好ましくは0.005質量%以上である。上限側の規定としては、2質量%以下が好ましく、より好ましくは1質量%以下である。界面活性剤は、単独で、又は2種以上を併用して用いることができる。
生体物質非接着性材料を組成物として用いる場合には、分散剤を添加してもよい。例えば、高分子分散剤が挙げられる。高分子分散剤はブロック共重合体構造を取っていても、グラフト重合体構造を取っていてもよい。高分子分散剤の分子量としては、重量平均分子量で、3,000〜100,000であることが好ましく、5,000〜55,000がより好ましい。
表面グラフト重合法とは、通常、基板に直接結合したポリマーを形成する表面修飾法を意味する。例えば、基板表面に光照射などによりラジカルなどの活性種を発生させ、それを基点に基板の表面からモノマーの重合を行う。基板表面の親水化処理もしくは生体物質の接着性をコントロールする技術として、親水性フィルム、人工血管などの分野で利用されている。
表面グラフト重合法では、生成するポリマーと基板とは典型的には共有結合等で結ばれているため、生成したポリマー層は基板の上に非常に強固に密着したものとなる。また、ポリマー層は基板の性質とは別に選択でき、目的とした機能を発現できるようなポリマーを幅広く選択することが可能である。
本発明においては、上記表面グラフト重合法を利用して生体物質非接着性材料を形成してもよい。例えば、Co−Cr合金のような金属基板に表面処理を行い、そこに上記特定スルホベタインモノマーを含む硬化性組成物を適用し、ポリマー鎖を成長させて生体物質非接着性材料を形成する態様が挙げられる。このときの重合方法は特に限定されないが、光ラジカル重合法や原子移動ラジカル重合法などを利用することができる。
表面グラフト重合法については、例えば、J.Am.Chem.Soc.205,127,15843-15847などを参照することができる。
本発明の生体物質非接着性材料は、医療器具および人工器官に好ましく用いることができる。以下に、本発明の生体物質非接着性材料を適用することができる各アプリケーションについて概略を説明する。本発明の生体物質非接着性材料は各アプリケーションの素材となる樹脂組成物に添加して用いたり、その表面に塗布してコーティング膜とすることなどにより適用することができる。特に、コーティング膜として用いられることが好ましい。なかでも、本発明の生体物質非接着性材料を少なくとも一部に具備する人工器官および医療器具が好ましく提供される。
・人工血管
人工血管は成人では主に病的な生体血管を取り替え、バイパスあるいはシャントするために適用される。小児では主にシャントあるいは再建するために用いられることが多い。人工血管は内腔を血液が通り、形は管状である。使いやすさ、血栓でつまらないこと、生体に適していること、長く機能すること、安全に使えること等が考慮される。血栓や発ガン性、劣化などを抑止するために、血液またはそこに含まれる生体物質の付着が抑制されることが望ましい。安価であることも望まれる。
人工血管を材料で分類すると、布製、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)製、生体材料製、合成高分子材料製、あるいは人工素材と生体材料を組み合わせたハイブリッドのものなどが挙げられる。本発明の生体物質非接着性材料はこの素材となる樹脂組成物に添加して用いたり、その表面に塗布してコーティング膜とすることなどにより適用することができる。
具体的な構造や製造方法は、特開2001−129000号公報、特開平05−023362号公報、特表平10−506036号公報などを参照することができる。
血液透析は腎臓の働きが廃絶した人に対する治療法となる。透析膜を介して、老廃物の除去、水分の除去、電解質の調節、血液のpHを一定に保つなどの処理が行われる。これは、ダイアライザーの中で血液と透析液が接することで行われる。ダイアライザーの中には半透膜という薄い膜が入っている。なかでも、直径約数百μmの中空糸膜が数万本束ねられて適用されることが多い。透析膜の材料としては、セルロース系の樹脂、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリアクリロニトリル(PAN)、ポリスルホン(PS)、ポリエーテルスルホン(PES)などが適用されている。本発明の生体物質非接着性材料はこの素材として用いたり、その表面に塗布してコーティング膜とすることなどにより適用することができる。
具体的な構造や製造方法は、特開2004−313359号公報、特開2009−240499号公報、特開平10−212347号公報などを参照することができる。
カテーテルは、中空の柔らかい管でできており、胸腔や腹腔などの体腔、消化管や尿管などの管腔部または血管などに挿入して用いられる。そこで、例えば、体液の排出、薬液や造影剤などの注入点滴に用いられる。用途により太さや材質は異なる。血管内で用いられるカテーテルはワイヤーメッシュで補強され、トルク伝達性を高めていることがある。カテーテルを通じて、血管内拡張用のステント・バルーンや閉塞用のコイルを送り込み、治療をすることもある。素材はナイロン、シリコン、テフロン(登録商標)などの高分子化合物が中心である。太さは1〜10mm程度、長さ数cmから2m近くまでのものが典型例であるが、上記のとおり、用途、目的によって形状も異なる。本発明の生体物質非接着性材料はこの素材として用いたり、その表面に塗布してコーティング膜とすることなどにより適用することができる。
具体的な構造や製造方法は、特開2004−313359号公報、特開2009−240499号公報、特開平10−212347号公報などを参照することができる。
心臓、肺、肝臓、腎臓などの機能が損なわれると種々の病気になる。重い場合には生命の危機に晒される。人工臓器は、このように病んだ臓器の代行を目的として使用される。人工臓器には機械的な装置を用いたものや、生物学的に製造したものなどがある。前者の例として人工心臓またはその弁、後者の例として培養皮膚が挙げられる。本明細書では、人工臓器に加えて、人工骨や人工関節も人工器官に含まれるものとする。人工骨は、骨の欠損部分を補う人工的な素材のことである。従来は、チタンやタングステンなどの金属、セラミクスなど、人体との親和性が高い素材が用いられてきた。最近では、アパタイトなども利用されている。本発明の生体物質非接着性材料はこの素材となる樹脂に混入させて用いたり、その表面に塗布してコーティング膜を形成したりすることなどにより適用することができる。あるいは、人工肛門やそこからの排泄器具(パウチ)などが挙げられる。
具体的な構造や製造方法は、特開2014−144162号公報、特開2014−080367号公報、特開2014−057713号公報、特開2014−039835号公報などを参照することができる。
なお、用語の定義として、本明細書においては、上述したように、広義には、人工血管や人工骨、ステントなど人体に長期間治療等の目的で組み込まれる部材を人工器官と呼ぶこととする。
コンタクトレンズには、ハードコンタクトレンズおよびソフトコンタクトレンズがあり、特定の樹脂で形成されている。本発明の生体物質非接着性材料は、そのコンタクトレンズの材料として適用することができる。コンタクトレンズの製造法としては、レースカット法(切削研磨法)、スピンキャスティング法(遠心回転鋳造法)、キャストモールド法のいずれでもよい。ソフトコンタクトレンズ材料としては、非イオン性・イオン性ないし低含水・高含水の材料のいずれでもよい。具体的な樹脂としては、メチルメタクリレートを主成分とするものや、シリコンラバーを用いたレンズがあり、最近では更に、眼に対する影響を緩和したシリル系メタクリレートやフッ素系メタクリレートを主成分としたものも使用されるようになってきている。コンタクトレンズの製法や材料等については、特開2011−081394号公報、特開2006−003827号公報、特開2014−008695号公報、特開2013−222141号公報、特開2011−172916号公報、特開2006−249381号公報、WO2006/095750号等を参照することができる。
攪拌羽根および冷却管を備えた1L三口フラスコにN−(3−ジメチルアミノプロピル)メタクリルアミド(和光純薬製、119.18g)、アセトニトリル(和光純薬製、350g)、p−メトキシフェノール(和光純薬製、0.060g)を入れ、攪拌しながら1,4−ブタンスルトン(和光純薬製)95.32gを30分かけて滴下した。滴下終了後、80℃で5時間加熱した。反応収量後、二層分離した反応液を室温で10時間静置することで下層より白色固体を析出させた。白色固体を窒素雰囲気下、吸引ろ過で回収し、アセトン800ml中で攪拌洗浄した。洗浄後、再度吸引ろ過、乾燥させることで化合物ex1(192.15g)を得た。
攪拌機、温度計を備えた300ml三口フラスコに3,3’−イミノビス(N,N−ジメチルプロピルアミン)25.10g、炭酸カリウム31.02g、酢酸エチル100g及び水50gを秤取し、氷浴中でアクリル酸クロリド11.76gを30分かけて滴下した。0℃で更に30分攪拌し、生成する白色沈殿をろ別した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色の粗生成物をアルミナカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール展開)で精製して、N,N−ビス(3−(ジメチルアミノ)プロピル)アクリルアミド7.73gを得た。
攪拌機、温度計及び還流管を備えた200ml三口フラスコに、上記で得られたN,N−ビス(3−(ジメチルアミノ)プロピル)アクリルアミド7.73g、p-メトキシフェノール3.0mg、アセトニトリル40gを秤取した。室温で1,4−ブタンスルトン8.77gを滴下し、80℃に昇温して4時間反応させた。放冷後、デカンテーションにより上澄みを除去し、生成した白色沈殿をメタノール20ml/酢酸エチル800mlでリスラリーした後、沈殿物を窒素雰囲気下での吸引ろ過により回収した。40℃の減圧オーブンにて乾燥し、白色固体の化合物ex10(下式)15.30gを得た。上記白色固体の化合物のNMR測定結果を下に示す。
(重合体1の合成)
攪拌羽根、冷却管、窒素導入管を備えた300ml三口フラスコに、化合物ex1(20g)、エタノール(和光純薬製、40g)を量りとり、窒素フローしながら、85℃に加熱した。その後、ブチルメタクリレート(和光純薬製、20g)、V−601(商品名、和光純薬製、0.05g)、エタノール(和光純薬製、17.5g)を混合した溶液を1.5時間かけて系内に滴下し、3時間、85℃で攪拌しながら反応させた。次いで、得られた重合体1(高分子化合物(A))を含有する溶液を多量のメタノールに注ぎいれた後にろ別し、60℃で減圧乾燥した。得られた白色固体(重合体1(37g))の粉末を用いて細胞付着試験、血小板付着試験を行った。なお、重合体1の分子量を測定したところ、重量平均分子量15,900の重合体であることを確認した。
重合体1を質量比で1%となるようにヘキサフルオロイソプロパノール(和光純薬製)に溶解させ、得られた溶液を24mm角のガラス基板上に20秒間、2000rpmの条件でスピンコーターを使って塗布し、重合体1のコーティング膜を形成したガラス基板を作製した。
その後、ガラス基板を取り出し、位相差顕微鏡(倒立方リサーチ顕微鏡、オリンパス社製)を用いて細胞が付着しているかどうかを確認した。拡大倍率は4倍とした。
以下、この作業を全10回くりかえし、細胞が付着していたガラス基板の個数(回数)で下記のように評価した(試験101)。本試験においては、「B」以上が合格である。
A:0個
B:1〜3個
C:4個以上
なお、細胞付着した画像と付着していない画像の例として、ガラス基板を半分だけ重合体1でコーティングしたガラス基板の画像を示す(図1参照:右がコート部分、左が未コート部分)。
重合体1を重量比で1%となるようにヘキサフルオロイソプロパノール(和光純薬製)に溶解させ、得られた溶液中に0.5×1cmのCoCr片を浸漬させた後に取り出し、50℃で乾燥した。次いで、1×5cmのポリエチレンテレフタレート(PET)短冊の先端に重合体1のコーティング膜を形成したCoCr片を貼り付けた。続いて、エーテル麻酔したSPFマウスから、シリンジを用いて0.5〜1cc程度心臓採血を行い、PETの先端に取り付けたCoCr片を得られた血液に浸漬させた。その後、pH6.86のリン酸緩衝溶液(和光純薬製)でCoCr片を3回かけ洗いし、25%グルタルアルデヒド溶液(和光純薬製)で20分間固定化を行った。その後、蒸留水でかけ洗いし、1時間風乾させ、Au―Pdイオンコーティング(MAGNETRON SPUTTER MSP−10、Vacuum Device Inc製)を3分間行った。得られたCoCr片を走査型電子顕微鏡(HITACHI high−tech製)で観察し、血小板が付着しているかどうかを確認した。拡大倍率は1000倍とした。
以下、この作業を全10回くりかえし、血小板が付着していたCoCr片の個数(回数)で下記のように評価した(試験101)。本試験においては、「B」以上が合格である。
A:0個
B:1〜3個
C:4個以上
(光硬化性組成物の調製)
化合物ex1(4.5g)、2−ヒドロキシエチルメタクリレート(和光純薬製、4.5g)、トリエチレングリコールジメタクリレート(和光純薬製0.8g)、Irgacur2959(商品名、BASF製、0.2g)、メタノール(3.3g)を混合し、光硬化性組成物を調製した。
得られた光硬化性組成物を24mm角のガラス基板上に20秒間、2000rpmの条件でスピンコーターを使って塗布し、次いで、塗布面のガラス基板をブラックライトで5分間光照射し、光硬化コーティング膜を形成したガラス基板を作製した。
アセトン洗浄したCoCr基板をプラズマ洗浄し、J.AM.Chem.Soc.,205,127,15843−15847に従って合成した2−ブロモ−N−(3,4−ジヒドロキシフェネチル)プロパンアミドの0.1質量%のメタノール溶液に20時間浸漬させた。
次いで、化合物ex1(7.2g)、水(24g)、メタノール(19g)、2−ブロモイソ酪酸エチル(和光純薬製、0.016g)、N,N,N’,N’’,N’’−ペンタメチルジエチレントリアミン(和光純薬製、0.346g)を混合し、攪拌しながら20分間窒素バブリングした。その後、CoCr基板を混合溶液に浸漬させ、次いで臭化銅(I)(和光純薬製、0.044g)を添加し、3時間、ATRP(原子移動ラジカル重合)を行った。その後、得られたCoCr基板を50℃で乾燥し、表面ポリマーグラフト膜を形成したCoCr基板を得た。得られたCoCr基板を用いて、実施例1・参考例1と同様に細胞付着試験および血小板付着試験を行った(試験301)。
ベタイン化合物は化合物と配合量を併記した
ベタイン化合物の番号は先の例示を参照
試験301の配合は本文を参照
参考例1で用いたex1に代え、ex2、ex4、ex6、ex8、ex9をそれぞれ用いて重合体の塗布膜を形成した。参考例1と同様に細胞付着試験及び血小板付着試験を行った。その結果、いずれも、良好な生体物質の非接着性(0回[A])を示すことを確認した。
試験101のBMA50部のうち5部をcex1のモノマーに変えて高分子化合物(共重合体)を合成した。これを用いて表1と同じ項目の評価を行ったが、いずれの項目も0回(A)の良好な性能を示した。
実施例2の光硬化組成物を下記のように変えて調製した。
化合物ex1(3g)、N−[トリス(3−アクリルアミドプロポキシメチル)メチル]アクリルアミド(NTAA)(和光純薬製6.7g)、Irgacur2959(商品名、BASF製、0.3g)、メタノール(40g)を混合し、光硬化性組成物を調製した。
Claims (20)
- 式(I)または式(II)で表されるスルホベタインモノマーに由来する繰り返し単位を含み、且つ架橋構造を有する高分子化合物(A)(ただし、表面グラフト重合高分子化合物であることはない)を含有してなる生体物質非接着性材料。
R2は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。 - 上記式(I)で表されるモノマーが下記式(I−1)で表されるモノマーである請求項1に記載の生体物質非接着性材料。
- 上記式(II)で表されるモノマーが下記式(II−1)で表されるモノマーである請求項1に記載の生体物質非接着性材料。
- 上記高分子化合物(A)がエチレン性不飽和基を有するモノマーに由来する繰り返し単位を含む請求項1〜3のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 上記高分子化合物(A)中の上記スルホベタインモノマーに由来する繰り返し単位の含有率が、質量基準で、5%以上90%以下である請求項1〜4のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 上記の生体物質が細胞またはタンパク質である請求項1〜5のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 上記のスルホベタインモノマーのCLogP値が−20以上−7.2未満である請求項1〜6のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 医療器具または人工器官に用いられる請求項1〜7のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 膜もしくはこれを形成するための樹脂組成物または構造体もしくはこれを形成するための樹脂組成物である請求項1〜8のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 液組成物型の材料である請求項1〜9のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 硬化性樹脂組成物型の材料である請求項1〜9のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 上記架橋構造が、下記式(III)〜式(VII)から選択される少なくとも一つの架橋剤に由来する構造である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料を少なくとも一部に具備する人工器官。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の生体物質非接着性材料を少なくとも一部に具備する医療器具。
- 生体物質非接着性材料を形成するための組成物であって、
下記式(I)または式(II)で表されるスルホベタインモノマー、該モノマーの共重合成分としてのエチレン性不飽和基を有するモノマー、架橋剤および重合開始剤をそれぞれ含有し、
前記重合開始剤が、有機ハロゲン化化合物、オキシジアゾール化合物、カルボニル化合物、ケタール化合物、ベンゾイン化合物、アクリジン化合物、有機過酸化化合物、アゾ化合物、クマリン化合物、アジド化合物、メタロセン化合物、ヘキサアリールビイミダゾール化合物、有機ホウ酸化合物、ジスルホン酸化合物、オキシム化合物、オニウム塩化合物、ヒドロキシアセトフェノン化合物、アミノアセトフェノン化合物、アシルホスフィン化合物、及びホスフィンオキシド化合物から選択される少なくとも1種である硬化性組成物。
R2は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。 - 生体物質非接着性材料を形成するための組成物であって、下記式(I’)または下記式(II)で表されるスルホベタインモノマーと、架橋剤とを含有する硬化性組成物。
R 2 は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。 - 重合開始剤を含有する請求項16に記載の硬化性組成物。
- エチレン性不飽和基を有するモノマーを含有する請求項16または17に記載の硬化性組成物。
- 上記架橋剤が、下記式(III)〜式(VII)から選択される少なくとも一つである、請求項15〜18のいずれか1項に記載の硬化性組成物。
- 式(II)で表されるスルホベタインモノマーに由来する繰り返し単位を含む高分子化合物(A)を含有してなる生体物質非接着性材料。
R2は水素原子またはメチル基を表す。
nは2〜4の整数を表す。
Lは炭素数3または4の直鎖または分岐のアルキレン基を表す。
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