JP6312801B2 - グリコーゲン系水溶性向上剤 - Google Patents

Description

本発明はグリコーゲンをベースとする水溶性向上剤ポリマー、前記グリコーゲン系ポリマーおよび少なくとも１つの親油性化合物を含む複合体、ならびに親油性化合物を投与するための前記複合体の使用に関する。とくに、本発明は、例えば、親油性薬剤または親油性ビタミンのような、親油性化合物の水溶性向上剤として用いられるグリコーゲンの誘導体に関する。

多数の薬剤およびビタミンは水溶性が低く、点滴溶液または注射溶液のような適切な適用形態は、例えば、プロピレングリコールのような、他の極性添加剤を用いて調製される。薬剤分子が塩基性または酸性基を有する場合、塩形成により水溶性を向上させるさらなる可能性が存在する。一般にこれは効果の低下または化学的安定性の低下をもたらす。平衡分布がシフトするため、薬剤は非解離部分の濃度に応じてゆっくりとのみ親油性膜を透過し得るが、イオン性部分では急速な加水分解が行われ得る。

薬剤の水溶性はそのもっとも重要な物理化学的特性の１つである。低水溶性は消化管からの薬剤吸収を制限する可能性があり、不適切かつ不安定なバイオアベイラビリティおよび消化管粘膜毒性をもたらし得る。加えて、医薬品開発の初期段階では、難溶解性は薬理学的、毒物学的および薬物動態学的研究を行うことを困難にし得る。

生物薬剤学分類システムまたはＢＣＳは薬剤をそれらの溶解性および透過性に応じて４つのクラスに分ける。ＢＣＳによると、低溶解性および高透過性を有する薬剤はクラスＩＩに属し、低溶解性および低透過性を有する薬剤はクラスＩＶに属する。

薬剤クラスの例としては：抗感染剤（抗ウィルス剤、抗真菌、抗生剤および抗寄生虫剤）、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、抗癌剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、抗コレステロール剤、抗てんかん剤、鎮痛剤、血糖降下剤、食欲抑制剤、抗肥満剤、ホルモンおよび合成ホルモンがある。

クラスＩＩ薬剤の例としては、例えば、アミオダロン、アトルバスタチン、アジスロマイシン、カルバマゼピン、カルベジロール、セレコキシブ、クロルプロマジン、シサプリド、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ダナゾール、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジゴキシン、エリスロマイシン、フルルビプロフェン、グリピジド、グリブリド、グリセオフルビン、イブプロフェン、インジナビル、インドメタシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロバスタチン、メベンダゾール、ナプロキセン、ネルフィナビル、オフロキサシン、オキサプロジン、フェナゾピリジン、フェニトイン、ピロキシカム、ラロキシフェン、レパグリニド、リトナビル、サキナビル、シロリムス、スピロノラクトン、タクロリムス、タリノロール、タモキシフェン、テルフェナジン、等がある。

クラスＩＶ薬剤の例としては、例えば、アムホテリシンＢ、クロルタリドン、クロロチアジド、コリスチン、シプロフロキサシン、ドセタキセル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メベンダゾール、メトトレキサート、ネオマイシン、パクリタキセル、等がある。

最近では医薬品産業において開発される新規化学物質の４０％超は親油性であり、それらの難水溶性のため販売には至らない。したがって、薬剤溶解性の向上はいまだとくに経口薬剤送達システムにとって薬剤開発プロセスのもっとも困難な局面の１つである。薬剤難溶解性に関する課題を克服するさまざまな方法が開発された。これらの方法の中でも可溶化剤の使用には広範な注目および用途があった。

カロテノイドはそれらの栄養性および抗酸化性のため食品産業において用いられる。カロテノイドはテトラテルペノイドのカテゴリーに属する（すなわち、それらはそれぞれ１０個の炭素原子を含有する４個のテルペン単位から構築され、４０個の炭素原子を含有する）。構造的には、カロテノイドは、環により終端される場合があり、追加の酸素原子が結合していてもしていなくてもよい、ポリエン炭化水素鎖の形態をとる。

β−カロテンは、各末端で環化された、８個のイソプレン単位により構成される、比較的高分子量のカロテノイドである。多数の報告はβ−カロテンが心血管障害、動脈硬化症、退行性眼疾患ならびに年齢および癌と相関する病状に対する保護を示唆する生物学的特性を有することを示す。この炭化水素は１ｍｇ／Ｌを明らかに下回る水溶性を有する。結晶性β−カロテンの経口投与は血漿中の効果的な薬剤レベルをもたらさない。

（ｉ）カロテンのクラスに属する他の有用なカロテノイドはα−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、ε−カロテン、リコペン、フィトエン、フィトフルエン、およびトルレンである。カロテノイドは（ｉｉ）アスタキサンチン、カンタキサンチン、シトラナキサンチン、クリプトキサンチン、ジアジノキサンチン、ジアトキサンチン、ジノキサンチン、フラボキサンチン、フコキサンチン、ルテイン、ネオキサンチン、ロドキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、およびゼアキサンチンのような、キサントフィル；（ｉｉｉ）アブシジン酸、アポカロテナール、ビキシン、クロセチン、イオノン、ペリジニンのような、アポカロテノイド；（ｉｖ）レチナール、レチノイン酸、およびレチノール（ビタミンＡ）のような、ビタミンＡレチノイド；ならびに（ｖ）アシトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、ベキサロテン、エトレチナート、フェンレチニド、イソトレチノイン、タザロテン、およびトレチノインのような、レチノイド薬剤をさらに含む。カロテノイドに構造的に関連する他の親油性化合物は、Ｅ、ＤおよびＫビタミンのような他の脂溶性ビタミンのようなビタミン／栄養因子である。

残念ながら、カロテノイドおよびカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物は、腸液に容易に溶解可能ではなく、したがってそれらの体内への吸収性はかなり低いことが多い。

シクロデキストリンは、包接複合体形成によって難水溶性薬剤の溶解性を向上させる医薬品賦形剤として広く用いられてきた。シクロデキストリンは、α−１，４−結合により結合した６、７または８個のグルコピラノーズ単位からなり、内部が疎水性である、環状オリゴ糖であり、通常それぞれα、βまたはγシクロデキストリンと称される。水溶液中、シクロデキストリンは、薬剤分子または分子のいくつかの親油性部分を中央キャビティに取り込むことにより、多数の薬剤との包接複合体を形成することができる。複合体形成中に共有結合は形成も破壊もされず、複合体中の薬剤分子は溶液中の遊離分子で急速に平衡化する。

シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン）は具体的には構造的カロテノイド類似体の非経口注射のための水溶性を向上させるために用いてもよい。カロテノイドの吸収性およびバイオアベイラビリティを向上させるためのシクロデキストリンの使用については米国特許第７，７８１，５７２号および第７，４４６，１０１号に開示され、その中ではシクロデキストリンの複合体を含む栄養補助剤および軟ゼラチンカプセルが開示される。

当技術分野において知られる従来の結果にかかわらず、難水溶性薬剤、カロテノイド、およびカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物の吸収性およびバイオアベイラビリティを向上させるための組成物および方法は継続して研究されている。

出願人は、消化管へのそれらの吸収性およびそれらのバイオアベイラビリティを向上させ、経口または注射製剤のための水溶性を向上させることを目的として、難水溶性薬剤、カロテノイドおよびそれに構造的に関連する化合物のような、親油性化合物の水溶性を向上させるのに用いることができる新規溶解性向上剤を開発するという課題を提起した。

驚くべきことに、出願人はここで、グリコーゲンを変性し、親油性化合物の水溶性向上剤として用いることができる新規グリコーゲン系ポリマーを得ることができることを見出した。

出願人はまた驚くべきことに、新規グリコーゲン系ポリマーが、天然グリコーゲンまたは市販のシクロデキストリンで得ることができるカロテノイドの水溶性に対して、カロテノイドの水溶性を数段向上させたことを見出した。

有利には、前記新規グリコーゲン系ポリマーは低細胞毒性により特徴づけられる。

出願人は新規グリコーゲン系ポリマーがそれが由来する天然ポリマーの生体適合性を維持することを見出した。

出願人はこれらの新規グリコーゲン系ポリマーが広範囲の大きさおよび分子量を有する親油性化合物との複合体を形成することができることも見出した。

第１態様では、本発明はよって新規グリコーゲン系ポリマーに関し、とくに本発明は下記式（Ｉ）：
（Ｉ）
により表される少なくとも１つの繰り返し単位であって、式中、
各Ｒ基が、同じまたは異なってもよく、水素原子、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、７〜１８個の炭素原子を有するアリールアルキル基、または８〜１８個の炭素原子を有するアリールアルケニル基であり、前記Ｒ基の少なくとも１つが水素とは異なることを前提として、前記基のアルキルまたはアルケニル鎖が任意で水酸基により置換および／または酸素原子により中断され、前記基のアリール残基が任意でハロゲン原子により置換され、
ｎが１以上の整数である、
単位を含むグリコーゲン系ポリマーに関する。

第２態様では、本発明は上で定義したようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体に関する。

好適な実施形態によると、前記親油性化合物は難水溶性薬剤、カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物である。

第３態様では、本発明は上で定義したようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体、ならびに少なくとも１つの医薬品的に許容可能な賦形剤を含む医薬品組成物に関する。

第４態様では、本発明は上で定義したようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体、ならびに少なくとも１つの栄養補助食品的に許容可能な賦形剤を含む栄養補助食品組成物に関する。

第５態様では、本発明は上で定義したようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体、ならびに少なくとも１つの化粧品的に許容可能な賦形剤を含む化粧品組成物に関する。

発明の詳細な説明

本明細書および以下の特許請求の範囲では、「グリコーゲン」の語は、一般的には、下記式：
に示されるような、少なくとも２．７×１０^５ダルトンの分子量によりおよび高度の分岐により特徴づけられ、グルコースモノマーが線状鎖中のα−（１，４）結合により結合され、分岐がα−（１，６）結合により、一般的には、限定なく、７〜１１個のグルコースモノマー毎にグラフトされるグリコースホモポリマーを指す。

本明細書および以下の特許請求の範囲の目的では、「グリコーゲン系」の語は、ポリマーが１つ以上の水酸基が本発明によるポリマーを得るよう誘導体化された上述のグリコーゲン構造を含むことを指すのに用いられる。

本発明の目的では、「誘導体化」の語は、Ｒが下記式（Ｉ）において定義される意味を有するものとして、エーテル基−ＯＲの形成を意味する。

本明細書および以下の特許請求の範囲の目的では、「繰り返し単位」の語は、本発明によるポリマー中に少なくとも１回存在するモノマーを指す。

本明細書および以下の特許請求の範囲の目的では、「複合体」の語は、非共有相互作用（例えば疎水性、π、静電、イオン性またはファンデルワールス相互作用、水素結合等）による、本発明によるグリコーゲン系ポリマーの少なくとも１つの親油性化合物との相互作用により得られる生成物を指す。

とくに、本発明は下記式（Ｉ）：
（Ｉ）
により表される少なくとも１つの繰り返し単位であって、式中、
各Ｒ基が、同じまたは異なってもよく、水素原子、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、７〜１８個の炭素原子を有するアリールアルキル基、または８〜１８個の炭素原子を有するアリールアルケニル基であり、前記Ｒ基の少なくとも１つが水素とは異なることを前提として、前記基のアルキルまたはアルケニル鎖が任意で水酸基により置換および／または酸素原子により中断され、前記基のアリール残基が任意でハロゲン原子により置換され、
ｎが１以上の整数である、
単位を含むグリコーゲン系ポリマーに関する。

Ｒにより表されるアルキル基は好適には２〜１０個の炭素原子、より好適には２〜９個の炭素原子、さらにより好適には２〜８個の炭素原子、もっとも好適には４〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。

Ｒにより表されるアルケニル基は好適には２〜１０個の炭素原子、より好適には２〜８個の炭素原子、もっとも好適には４〜８個の炭素原子を有するアルケニル基である。

Ｒにより表されるアリールアルキル基は好適には８〜１６個の炭素原子、より好適には８〜１４個の炭素原子、もっとも好適には１０〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキル基である。

Ｒにより表されるアリールアルケニル基は好適には８〜１６個の炭素原子、より好適には８〜１４個の炭素原子、もっとも好適には１０〜１４個の炭素原子を有するアリールアルケニル基である。

好適には、各Ｒ基は、同じでも異なってもよく、水素原子；２〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、または８〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキル基である。

より好適には、各Ｒ基は、同じでも異なってもよく、水素原子；２〜９個の炭素原子を有するアルキル基、または８〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキル基である。

さらにより好適には、各Ｒ基は、同じでも異なってもよく、水素原子；２〜８個の炭素原子を有するアルキル基、または１０〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキル基である。

１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基の有用な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ネオヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｓｅｃ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、イソノニル、ｎ−デシル、イソデシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、等が挙げられる。

好適な実施形態では、Ｒにより表されるアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルのように、６個未満の炭素原子を有する。

２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基の有用な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｎ−デセニル、等が挙げられる。

７〜１８個の炭素原子を有するアリールアルキル基の有用な例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニル−ｎ−ブチル、フェニルイソブチル、フェニル−ｓｅｃ−ブチル、フェニル−ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル−ｎ−ペンチル、フェニル−ｓｅｃ−ペンチル、フェニル−３−ペンチル、フェニルイソペンチル、フェニルネオペンチル、フェニル−ｎ−ヘキシル、フェニル−ｓｅｃ−ヘキシル、フェニル−ネオヘキシル、フェニル−ｎ−ヘプチル、フェニル−イソヘプチル、フェニル−ｓｅｃ−ヘプチル、フェニル−ｎ−オクチル、フェニル−イソオクチル、フェニル−ｎ−ノニル、フェニル−イソノニル、フェニル−ｎ−デシル、フェニル−イソデシル、フェニル−ｎ−ウンデシル、フェニル−ｎ−ドデシル、等が挙げられる。

８〜１８個の炭素原子を有するアリールアルケニル基の有用な例としては、フェニルエテニル、フェニルプロペニル、フェニル−ｎ−ブテニル、フェニルイソブテニル、フェニル−ｎ−ペンテニル、フェニル−ｎ−ヘキセニル、フェニル−ｎ−デセニル、等が挙げられる。

本発明の１つの実施形態によると、上述した基のアルキルまたはアルケニル鎖の１つ以上の水素原子は水酸基またはアルコキシ基により置換することができる。

本発明の別の実施形態によると、上述した基のアルキルまたはアルケニル鎖の１つ以上の炭素原子は酸素原子により置換することができる。

本発明のさらなる実施形態によると、上述した基のアリール残基の１つ以上の水素原子は、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子のような、ハロゲン原子により置換することができる。

Ｒ基の有用な例を以下の表Ａに表す。
記号 * は式（Ｉ）に示したようなグリコーゲンの酸素との結合を意味する

本発明によるグリコーゲン系ポリマーを調製するのに用いられるグリコーゲンは約２．７×１０^５〜約３．５×１０^６ダルトンの分子量を有する。

本発明によるグリコーゲン系ポリマーは、グルコース残基の水酸基の水素の一部の本明細書で定義されるようなＲ基での置換のため、出発グリコーゲンの分子量と実質的に同じまたはそれより高い分子量を有する。

本発明によるグリコーゲン系ポリマーは出発グリコーゲンと同じ構造骨格を有する。

本発明によるグリコーゲン系ポリマーを調製するのに用いられるグリコーゲンは当技術分野において知られる方法の１つに従って得てもよい。

好適には、グリコーゲンは国際特許出願第ＷＯ９４／０３５０２号に記載されるように調製される。

好適には、前記グリコーゲンはヨーロッパイガイ（Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ）およびムラサキガイ（Ｍｙｔｉｌｕｓ ｇａｌｌｏｐｒｏｖｉｎｃｉａｌｉｓ）種から得られる。

本発明の目的で用いてもよいグリコーゲンの他の供給源としては、カキおよびフナガイ（Ｃｒｅｐｉｄｕｌａ ｆｏｒｎｉｃａｔａ）のような貝類、ならびに肝臓および筋肉のような、脊椎動物のグリコーゲン豊富な臓器が挙げられる。

好適には、前記グリコーゲンは窒素および還元糖を含有する化合物を実質的に含まない。本明細書および以下の特許請求の範囲において用いられる場合、「窒素および還元糖を含有する化合物を実質的に含まない」の表現は、ケルダール法により測定される窒素含有量が６０ｐｐｍ未満であり、Ｆ．Ｄ．Ｓｎｅｌｌ ａｎｄ Ｓｎｅｌｌ（“Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９５４，ｖｏｌ．ＩＩＩ，ｐ．２０４）の方法により測定される還元糖の含有量が０．２５％未満であることを指す。

好適には、本発明により用いられるグリコーゲンは約４４％〜約４５％の炭素含有量、粘度測定法により測定される約（２．５±０．１）×１０^６ダルトンの分子量および１９７±２．０の旋光度（α）_Ｄ ^２０（ｃ＝１、水中）によっても特徴づけられる。

より好適には、本発明により用いられるグリコーゲンは、Ａｚｉｅｎｄｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｒｉｕｎｉｔｅ Ａｎｇｅｌｉｎｉ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ Ａ．Ｃ．Ｒ．Ａ．Ｆ．Ｓ．ｐ．Ａにより製造されるＰｏｌｇｌｕｍｙｔ（商標）グリコーゲンである。

当業者であれば本発明がそれ自体が治療効果を有する新規クラスの化合物を対象としていないことを容易に理解するだろう。むしろ、本発明は少なくとも１つの親油性化合物との複合体を形成するための前述したようなグリコーゲン系ポリマーの使用に関する。

第２態様では、本発明はグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体であって、前記グリコーゲン系ポリマーが前述したような少なくとも１つの繰り返し単位（Ｉ）を含む複合体に関する。

好適な実施形態によると、前記親油性化合物は難水溶性薬剤、カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物である。

好適には、前記難水溶性薬剤は（ｉ）ＢＣＳクラスＩＩおよび（ｉｉ）ＢＣＳクラスＩＶ薬剤からなる群から選択される。生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）ガイダンス下、最大用量強度が１〜７．５のｐＨ範囲で２５０ｍｌ未満の水に溶解可能でない場合、薬剤物質は低溶解性とみなされ、ＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶに分類される。

有利には、ＢＣＳクラスＩＩに属する有用な難水溶性薬剤は、アミオダロン、アトルバスタチン、アジトロマイシン、カルバマゼピン、カルベジロール、セレコキシブ、クロルプロマジン、シサプリド、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ダナゾール、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジゴキシン、エリスロマイシン、フルルビプロフェン、グリピジド、グリブリド、グリセオフルビン、イブプロフェン、インジナビル、インドメタシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロバスタチン、メベンダゾール、ナプロキセン、ネルフィナビル、オフロキサシン、オキサプロジン、フェナゾピリジン、フェニトイン、ピロキシカム、ラロキシフェン、レパグリニド、リトナビル、サキナビル、シロリムス、スピロノラクトン、タクロリムス、タリノロール、タモキシフェン、テルフェナジン、等である。

有利には、ＢＣＳクラスＩＶに属する有用な難水溶性薬剤は、アムホテリシンＢ、クロルタリドン、クロロチアジド、コリスチン、シプロフロキサシン、ドセタキセル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メベンダゾール、メトトレキサート、ネオマイシン、パクリタキセル、等である。

好適には、前記カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物は（ｉ）カロテン、（ｉｉ）キサントフィル、（ｉｉｉ）アポカロテノイド、（ｉｖ）ビタミンＡレチノイド、（ｖ）レチノイド薬剤、および（ｖｉ）他の親油性ビタミン／栄養因子からなる群から選択される。

有利には、（ｉ）カロテンのクラスに属する有用なカロテノイドはα−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、ε−カロテン、リコペン、フィトエン、フィトフルエン、およびトルレンである。

カロテノイドは（ｉｉ）アンテラキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、シトラナキサンチン、クリプトキサンチン、ジアジノキサンチン、ジアトキサンチン、ジノキサンチン、フラボキサンチン、フコキサンチン、ルテイン、ネオキサンチン、ロドキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、およびゼアキサンチンのような、キサントフィル；（ｉｉｉ）アブシジン酸、アポカロテナール、ビキシン、クロセチン、イオノン、ペリジニンのような、アポカロテノイド；（ｉｖ）レチナール、レチノイン酸、およびレチノール（ビタミンＡ）のような、ビタミンＡレチノイド；ならびに（ｖ）アシトレチン、アダパレン、アリトレチノイン、ベキサロテン、エトレチナート、フェンレチニド、イソトレチノイン、タザロテン、およびトレチノインのような、レチノイド薬剤をさらに含む。

カロテノイドに構造的に関連する他の親油性化合物は、Ｅ、ＤおよびＫビタミンのような他の脂溶性ビタミンのようなビタミン／栄養因子である。

好適な実施形態によると、前記複合体は前記グリコーゲン系ポリマーの重量に対して０．１重量％〜９０重量％の前記親油性化合物を含む。

好適には、前記複合体は前記グリコーゲン系ポリマーの重量に対して０．５重量％〜７０重量％の前記親油性化合物を含む。

より好適には、前記複合体は前記グリコーゲン系ポリマーの重量に対して１重量％〜５０重量％の前記親油性化合物を含む。

グリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体は有利には医薬品組成物として調製してもよい。

第３態様では、本発明は、グリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体、ならびに少なくとも１つの医薬品的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、前記グリコーゲン系ポリマーが前述した式（Ｉ）により表される少なくとも１つの繰り返し単位を含む組成物に関する。

好適な実施形態によると、前記親油性化合物は難水溶性薬剤、カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物である。

好適には、前記難水溶性薬剤は、上述したように、（ｉ）ＢＣＳクラスＩＩおよび（ｉｉ）ＢＣＳクラスＩＶ薬剤からなる群から選択される。

好適には、前記カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物は、上述したように、（ｉ）カロテン、（ｉｉ）キサントフィル、（ｉｉｉ）アポカロテノイド、（ｉｖ）ビタミンＡレチノイド、（ｖ）レチノイド薬剤、および（ｖｉ）他の親油性ビタミン／栄養因子からなる群から選択される。

「賦形剤」の語は医薬品形態を調製するのに適した当技術分野において知られるいずれかの作用剤を意味する。

本発明による適切な賦形剤の例としては：防腐剤、安定剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、乳化剤、甘味料、香味料、染料等がある。

前記医薬品組成物は当技術分野において知られる方法に従って単位剤形で調製してもよい。

好適には、前記医薬品組成物は、例えば水溶液、懸濁液もしくは乳濁液のような、注射用であり、または静脈内、筋肉内、皮下、経皮もしくは腹腔内投与のための水溶液、懸濁液もしくは乳濁液の調製に再構成される粉末の形態であってもよい。

あるいは、前記医薬品組成物は、例えば、即放性および徐放性の、経口投与のための錠剤、カプセル剤、コーティング錠剤、顆粒剤、液剤およびシロップ剤；経皮投与のための薬用プラスター、液剤、ペースト、クリームまたはポマード；直腸投与のための坐剤；エアロゾル投与のための無菌液の形態であってもよい。

第４態様では、本発明は上で定義したようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体、ならびに少なくとも１つの栄養補助食品的に許容可能な賦形剤を含む栄養補助食品組成物に関する。

好適な実施形態によると、前記親油性化合物は、上述したように、カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物である。

栄養補助食品組成物（例えば人が摂取するための食品または天然由来補助食品、人の健康に有益な効果を有すると考えられるもの）は一般的にはそれらの予防量および治療量で用いられる。

こうした栄養補助食品組成物は単一の成分を含んでもよく、または、あるいは特定の利益をもたらす栄養補助食品となる物質の複合体の組み合わせからなってもよい。

栄養補助食品組成物は完全食品、補助食品、胃腸投与、例えば経鼻胃管および経鼻腸管による経腸栄養のための栄養液、非経口投与のための栄養液、または糖尿病の個人のための食品もしくは補助食品の形態であってもよい。

本発明による栄養補助食品組成物に用いられる栄養補助食品的に許容可能な賦形剤は、例えば着色剤、防腐剤、抗酸化剤、酸度調整剤、増粘剤、安定剤、乳化剤、香味増強剤、香味料、湿潤剤および甘味料のように、その外観、食感および保存性を向上させ得る。

第５態様では、本発明は上で定義したようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体、ならびに少なくとも１つの化粧品的に許容可能な賦形剤を含む化粧品組成物に関する。

好適な実施形態によると、前記親油性化合物は、上述したように、カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物である。

本発明による化粧品組成物は液体または半固体製剤を含む。

本発明による化粧品用途のための液体製剤は、幅広く変動する粘度を有する溶液、乳濁液、マイクロエマルション、ローション、フォーム、ミルク、オイル、弛緩剤または懸濁液を含む。

液体製剤は例えば水溶液、水−アルコール溶液、油中溶液、水性相中に油性相（水中油）または逆に油性相中に水性相（油中水）を分散させることにより得られる乳濁液、および一般的には特定の粘度を有する水性または油性液体に代表される分散媒体中に固体粒子を含む分散相を分散させることにより得られる懸濁液であってもよい。

本発明による化粧品用途のための半固体製剤は、クリーム、ゲル、軟膏、ペースト、クリーム−ゲル、スティックおよびワックスを含む。

本発明による化粧品用途のための製剤は、例えば、乳化剤、水和剤、溶剤、軟化剤、安定剤、粘度調整剤、防腐剤、潤滑剤、封鎖またはキレート剤、充填剤、芳香剤、香料、吸収剤、着色剤および乳白剤、抗酸化剤、植物抽出物および油、ビタミン、発泡物質、精油、ケラチン活性物質およびアミノ酸のような、化粧品製品の調製に有用であり、当業者に知られるさまざまな化粧品的に許容可能な添加剤または担体を含んでもよい。

以下の実施例は、いかなる限定もなく、本発明を例示することを意図する。

実施例１
単位（Ｉ）を含むグリコーゲン系ポリマーの調製
Ｐｏｌｇｌｕｍｙｔ（登録商標）グリコーゲン（５ｇ；３０．８６ｍｍｏｌのグルコース）を真空下６０℃で数日間乾燥させ、物理的に吸収した水を除去した。窒素雰囲気下、室温まで冷却した後、ポリマーを磁気撹拌器および還流凝縮器を備える二口丸底フラスコにおいて乾燥ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解した。

水素化ナトリウム（ＮａＨ）を次に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、試薬（Ｒ−Ｘ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ナトリウムおよび試薬Ｒ−Ｘの量は、ｍｍｏｌとして表し、表１に報告する。

翌日、３００ｍＬのエタノールを添加し、混合物を遠心分離した。沈殿物を回収し、１００ｍｌのエタノールで２回洗浄し、遠心分離し、固体生成物を回収した。得られた固体を水（１５０ｍＬ）に溶解し、最後に導電性が一定に（約２〜３μＳに等しく）なるまで蒸留水に対して再生セルロースチューブ（カットオフ１５，０００）で透析を行った。得られた溶液を０．４５μｍフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮し、最後に凍結乾燥した。合成収率を表１にまとめる。

Ｐｏｌｇｌｕｍｙｔ（登録商標）グリコーゲン（５ｇ；３０．８６ｍｍｏｌのグルコース）を磁気撹拌器および還流凝縮器を備える二口丸底フラスコにおいて３１ｍＬの１ＮのＮａＯＨに溶解した。溶解が完了した後、混合物を７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。

次に、試薬（Ｒ−Ｘ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。試薬Ｒ−Ｘの量は、試薬のｍｍｏｌとして表し、表２に報告する。

翌日、加熱を停止し、混合物を室温まで冷却した。粗反応生成物を次に２００ｍＬのアセトンにゆっくり注いだ。添加が完了した後、得られた懸濁液を約３０分間撹拌した。撹拌を停止した後、上澄み液の分離まで混合物を沈殿させ、沈殿物を回収した。

上澄み液を捨て、得られた沈殿物をアセトン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。こうして得られた固体を濾過し、２００ｍＬの蒸留水に溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨを中性にし、最後に導電性が一定に（約２〜３μＳに等しく）なるまで蒸留水に対して再生セルロースチューブ（カットオフ１５，０００）で透析を行った。得られた溶液を０．４５μｍフィルターを通して濾過し、真空下で濃縮し、最後に凍結乾燥した。合成収率を表２にまとめる。

以下の表３は上で合成された化合物１〜１６の^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）またはＩＲデータをまとめる。

実施例２
溶解性向上の評価
５ｍｇ／ｍＬの実施例１で合成された各化合物を含有する１２個の水溶液を調製した。懸濁液を２４時間撹拌下に置いた。溶液Ａ〜Ｎを得た。

同様に、５ｍｇ／ｍＬの以下の表４の化合物を含有する４個の水溶液を調製した。懸濁液を２４時間の撹拌下に置いた。溶液Ｏ〜Ｒを得た。

過剰な量のβ−カロテン（５ｍｇ／ｍＬ）を１ｍＬの各溶液Ａ〜Ｒに添加した。懸濁液を実験室振盪器を用いて室温で２４時間混合した。可溶化β−カロテンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）をＨＰＬＣ分析により決定した。０．４５μｍＭＣＥフィルターを通して濾過することにより試料をクロマトグラフィー分析用に調製した。

クロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ）は溶媒送達モジュール（Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５型）、可変波長紫外線分光光度検出器（２４８９型）およびクロマトグラフィーデータ制御・取得システム（Ｅｍｐｏｗｅｒ）で構成した。Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いた。溶液中の薬剤の量を定量化するために適切なＨＰＣＬ分析方法を展開した。

溶出は８９：１１の重量比のアセトニトリル／塩化メチレンを用い、１．５ｍＬ／分の流量で、均一濃度で行った。吸収を４５０ｎｍでモニターし、注入量を５μＬとした。これらのクロマトグラフィー条件では、β−カロテンは約５．５分で溶出された。

較正曲線のため、次のように調製したストック溶液をジメチルスルホキシドで希釈することによりβ−カロテン標準溶液を調製した：１．１４５ｍｇのβ−カロテンを５５０μＬの塩化メチレンに可溶化し、１８．３２ｍＬのジメチルスルホキシドに添加した（β−カロテン最終濃度は０．０６０７ｍｇ／ｍＬだった）。ストック溶液をジメチルスルホキシドで希釈し、９．５^＊１０^−４ｍｇ／ｍＬのβ−カロテン濃度まで濃度を低下させ、標準溶液を得た。試料の同じ条件下でのクロマトグラフィーを行い、分析物のピーク面積比対標準溶液濃度を用いて較正曲線を作成した。

ＨＰＬＣカラムへの注入前に、β−カロテン最終濃度が標準曲線の直線部分以内となるよう、ジメチルスルホキシドでの各試料の適切な希釈を行った。

分析物ピーク面積を較正曲線があてはまる式に導入し、結果に希釈係数をかけることにより、β−カロテンの量ｍｇ／ｍＬを計算した。

本発明の化合物（試料１〜１２）の存在下、および天然グリコーゲン（試料１３）またはシクロデキストリン（試料１４〜１６）の存在下でのβ−カロテンの水溶性（ｍｇ／ｍＬ）を表５に報告する。

ヘキシルおよびベンジルグリコーゲン誘導体（化合物１〜８）はβ−カロテンの溶解性のもっとも大きな向上をもたらした。それらは薬剤水溶性をシクロデキストリンと比較して数段向上させた。結果は溶液の視覚的態様により確認された。シクロデキストリン溶液は無色だったが、β−カロテンをヘキシルおよびベンジルグリコーゲン誘導体と混合することによりオレンジ色の透明な溶液が得られた。ＨＰ−β−シクロデキストリン溶液（試料１６）では薄ピンク色のみが観察され、色の強度は本発明の化合物の溶液で観察されたものより低かった。

天然グリコーゲンはβ−カロテンの溶解性を向上させなかった。化合物１０および１１でもたらされたβ−カロテンの溶解性の向上はより小さく、化合物９および１２でもたらされたβ−カロテンの溶解性の向上はもっとも小さかった。

これらの結果は本発明の化合物がβ−カロテンの溶解性を向上させることができることを示した。

実施例３
溶解性向上の評価
過剰な量のアスタキサンチン（１ｍｇ／ｍＬ）を、実施例２と同様に調製された１ｍＬの各溶液Ａ〜Ｒに添加した。懸濁液を実験室振盪器を用いて室温で２４時間混合した。可溶化アスタキサンチンの濃度（ｍｇ／ｍＬ）をＨＰＬＣ分析により決定した。０．４５μｍＭＣＥフィルターを通して濾過することにより試料をクロマトグラフィー分析用に調製した。

クロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ）は溶媒送達モジュール（Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５型）、可変波長紫外線分光光度検出器（２４８９型）およびクロマトグラフィーデータ制御・取得システム（Ｅｍｐｏｗｅｒ）で構成した。Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いた。溶液中のアスタキサンチンの量を定量化するために適切なＨＰＣＬ分析方法を展開した。

溶出はチャネルＡでは７０：３０の重量比のアセトニトリル／テトラヒドロフランの混合物、チャネルＢでは水を用いて勾配溶出により行った。流量は１ｍＬ／分とした。勾配溶出パラメータは下記のとおりであった：

吸収を４８９ｎｍでモニターし、注入量を６μＬとした。これらのクロマトグラフィー条件では、アスタキサンチンは約４．０分で溶出された。

較正曲線のため、次のように調製したストック溶液をジメチルスルホキシドで希釈することによりアスタキサンチン標準溶液を調製した：４ｍｇのアスタキサンチンを４ｍＬのジメチルスルホキシドに可溶化した。ストック溶液をジメチルスルホキシドで希釈し、９．７^＊１０^−４ｍｇ／ｍＬのアスタキサンチン濃度まで濃度を低下させ、標準溶液を得た。試料の同じ条件下でのクロマトグラフィーを行い、分析物のピーク面積比対標準溶液濃度を用いて較正曲線を作成した。

ＨＰＬＣカラムへの注入前に、アスタキサンチン最終濃度が標準曲線の直線部分以内となるよう、ジメチルスルホキシドでの各試料の適切な希釈を行った。

分析物ピーク面積を較正曲線があてはまる式に導入し、結果に希釈係数をかけることにより、アスタキサンチンの量ｍｇ／ｍＬを計算した。

本発明の化合物（試料１〜１２）の存在下、および天然グリコーゲン（試料１３）またはシクロデキストリン（試料１４〜１６）の存在下でのアスタキサンチンの水溶性（ｍｇ／ｍＬ）を表６に報告する。

すべての試験化合物はアスタキサンチン水溶性をシクロデキストリンと比較して数段向上させた。結果は溶液の可視態様により確認した。シクロデキストリン溶液は無色だったが、アスタキサンチンをグリコーゲン誘導体と混合することにより赤色の透明溶液が達成された。

天然グリコーゲンはアスタキサンチンの溶解性を向上させなかった。この場合、化合物９〜１２は化合物１〜８のそれと同等の結果を示した。

これらの結果は本発明の化合物がアスタキサンチンの溶解性を向上させることができることを示した。

実施例４
粘度の評価
１０ｍｇ／ｍＬ（１％ｗ／ｗ）の実施例１で合成された各化合物を含有する１２個の水溶液を調製した。懸濁液を２４時間撹拌下に置いた。溶液Ａ’〜Ｎ’を得た。

Ｂｏｈｌｉｎ Ｒ６ ４０．５．３２ソフトウェアにより操作され、コーン−プレート形状２°／５５ｍｍを備え、Ｐｅｌｔｉｅｒ Ｂｏｈｌｉｎ装置により２５℃で恒温に維持され、１〜５Ｐａのせん断応力範囲での「応力制御」モードで稼働される、Ｂｏｈｌｉｎ Ｇｅｍｉｎｉ １５０回転式レオメーターを用い、粘度測定を行った。例として、表７は単一の応力値（２．５Ｐａ）で測定されたさまざまな誘導体の粘度値を報告する。

以下の表７にまとめるように、溶液Ａ’〜Ｎ’は非常に低い粘度値、すべて約１〜２ｍＰａ^＊ｓを示した。

本発明の化合物を用いて得られた溶液はこうした低粘度値により注射製剤の理想的な溶解性向上剤となる。

実施例５
下記の表８〜１０は本発明による組成物の具体例を示す。

Claims (31)

1. 下記式（Ｉ）：
   により表される少なくとも１つの繰り返し単位であって、式中、
   各Ｒ基が、同じまたは異なってもよく、水素原子、１〜９個の炭素原子を有するアルキル基、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基、７〜１８個の炭素原子を有するアリールアルキル基、または８〜１８個の炭素原子を有するアリールアルケニル基であり、前記Ｒ基の少なくとも１つが水素とは異なることを前提として、前記基のアルキルまたはアルケニル鎖が任意で水酸基により置換および／または酸素原子により中断され、前記基のアリール残基が任意でハロゲン原子により置換され、
   ｎが１以上の整数である、
   単位を含むグリコーゲン系ポリマー。
2. 前記アルキル基が２〜９個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
3. 前記アルキル基が２〜８個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
4. 前記アルキル基が４〜８個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
5. 前記アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
6. 前記アルケニル基が２〜８個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
7. 前記アルケニル基が４〜８個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
8. 前記アリールアルキル基が８〜１６個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
9. 前記アリールアルキル基が８〜１４個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
10. 前記アリールアルキル基が１０〜１４個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
11. 前記アリールアルケニル基が８〜１６個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
12. 前記アリールアルケニル基が８〜１４個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
13. 前記アリールアルケニル基が１０〜１４個の炭素原子を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
14. 前記Ｒ基のそれぞれが、同じでも異なってもよく、水素原子；２〜９個の炭素原子を有するアルキル基、または８〜１６個の炭素原子を有するアリールアルキル基である、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
15. 前記Ｒ基のそれぞれが、同じでも異なってもよく、水素原子；２〜９個の炭素原子を有するアルキル基、または８〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキル基である、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
16. 前記Ｒ基のそれぞれが、同じでも異なってもよく、水素原子；２〜８個の炭素原子を有するアルキル基、または１０〜１４個の炭素原子を有するアリールアルキル基である、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
17. 前記グリコーゲン系ポリマーを調製するのに用いられるグリコーゲンが２．７×１０^５ 〜３．５×１０^６ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
18. 前記グリコーゲン系ポリマーを調製するのに用いられるグリコーゲンが（２．５±０．１）×１０^６ダルトンの分子量を有する、請求項１に記載のグリコーゲン系ポリマー。
19. 前請求項のいずれか１項において定義されたようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体。
20. 前記親油性化合物が難水溶性薬剤、カロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の複合体。
21. 前記難水溶性薬剤が（ｉ）ＢＣＳクラスＩＩ薬剤および（ｉｉ）ＢＣＳクラスＩＶ薬剤からなる群から選択される、請求項２０に記載の複合体。
22. 前記ＢＣＳクラスＩＩ薬剤がアミオダロン、アトルバスタチン、アジスロマイシン、カルバマゼピン、カルベジロール、セレコキシブ、クロルプロマジン、シサプリド、シプロフロキサシン、シクロスポリン、ダナゾール、ダプソン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジゴキシン、エリスロマイシン、フルルビプロフェン、グリピジド、グリブリド、グリセオフルビン、イブプロフェン、インジナビル、インドメタシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロバスタチン、メベンダゾール、ナプロキセン、ネルフィナビル、オフロキサシン、オキサプロジン、フェナゾピリジン、フェニトイン、ピロキシカム、ラロキシフェン、レパグリニド、リトナビル、サキナビル、シロリムス、スピロノラクトン、タクロリムス、タリノロール、タモキシフェン、およびテルフェナジンからなる群から選択される、請求項２１に記載の複合体。
23. 前記ＢＣＳクラスＩＶ薬剤がアムホテリシンＢ、クロルタリドン、クロロチアジド、コリスチン、シプロフロキサシン、ドセタキセル、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メベンダゾール、メトトレキサート、ネオマイシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項２１に記載の複合体。
24. 前記親油性化合物が（ｉ）カロテン、（ｉｉ）キサントフィル、（ｉｉｉ）アポカロテノイド、（ｉｖ）ビタミンＡレチノイド、（ｖ）レチノイド薬剤、および（ｖｉ）他の親油性ビタミン／栄養因子からなる群から選択される、請求項１９に記載の複合体。
25. 前記（ｉ）カロテンがα−カロテン、β−カロテン、γ−カロテン、δ−カロテン、ε−カロテン、リコペン、フィトエン、フィトフルエン、およびトルレンからなる群から選択される、請求項２４に記載の複合体。
26. 前記（ｉｉ）キサントフィルがアンテラキサンチン、アスタキサンチン、カンタキサンチン、シトラナキサンチン、クリプトキサンチン、ジアジノキサンチン、ジアトキサンチン、ジノキサンチン、フラボキサンチン、フコキサンチン、ルテイン、ネオキサンチン、ロドキサンチン、ルビキサンチン、ビオラキサンチンおよびゼアキサンチンからなる群から選択される、請求項２４に記載の複合体。
27. （ｉ）前請求項１〜１８のいずれか１項において定義されたようなグリコーゲン系ポリマーと難水溶性薬剤を含む群から選択される親油性化合物との間の複合体、ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの医薬品的に許容な賦形剤を含む医薬品組成物。
28. （ｉ）前請求項１〜１８のいずれか１項において定義されたようなグリコーゲン系ポリマーとカロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物を含む群から選択される親油性化合物との間の複合体、ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの栄養補助食品的に許容な賦形剤を含む栄養補助食品組成物。
29. （ｉ）前請求項１〜１８のいずれか１項において定義されたようなグリコーゲン系ポリマーとカロテノイドまたはカロテノイドに構造的に関連する親油性化合物を含む群から選択される親油性化合物との間の複合体、ならびに（ｉｉ）少なくとも１つの化粧品的に許容な賦形剤を含む化粧品組成物。
30. 親油性化合物の水溶性を向上させるための前請求項１〜１８のいずれか１項において定義されたようなグリコーゲン系ポリマーの使用。
31. 親油性化合物をヒト以外の対象へ投与するための前請求項１〜１８のいずれか１項において定義されたようなグリコーゲン系ポリマーおよび親油性化合物の間の複合体の使用。