CN105143274A - 糖原基水溶性增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及糖原基聚合物及其用于提高亲脂化合物在水中溶解度的用途，所述糖原基聚合物与亲脂化合物的络合物及其用于给药亲脂化合物的用途，和含所述络合物的药物，营养品和化妆组合物。

Description

糖原基水溶性增强剂
技术领域
本发明涉及基于糖原的水溶性增强剂聚合物，含所述糖原基聚合物和至少一种亲脂化合物的络合物(complexes)，和所述络合物用于亲脂化合物给药的用途。特别地，本发明涉及用作亲脂化合物，例如亲脂药物或亲脂维生素的水溶性增强剂的糖原衍生物。
背景技术
许多药物和维生素仅仅很少或少量地可溶于水，结果使用其他极性添加剂，例如丙二醇来制备合适的施加形式，例如点滴溶液(dropsolution)或注射溶液。若药物分子具有碱性或酸性基团，则存在通过成盐，增加水溶解度的进一步的可能性。一般来说，这导致降低的效率或者受损的化学稳定性。由于偏离的分布平衡，因此药物可仅仅缓慢地渗透亲脂膜，这对应于非解离部分的浓度，同时离子部分可进行快速的水解分解。
药物的水溶解度是其最重要的物理化学性能之一。低的水溶解度可潜在地限制药物从胃肠道中吸收，从而导致不足和可变的生物利用度和胃肠粘膜毒性。除此以外，在药物研发的早期阶段，差的溶解度可使得难以进行药理学、毒理学和药物动力学研究。
生物药剂学分类体系或BCS取决于它们的溶解度和渗透性能将药物分成四类。根据BCS，溶解度低和渗透性高的药物属于第II类，以及溶解度低和渗透性低的药物属于第IV类。
药物分类的实例是：抗感染药物(抗病毒，抗真菌，抗生素和抗寄生虫)，抗风湿药，抗过敏药，抗癌药，消炎药，抗高血压药，抗胆甾醇血药，镇痛药，止痛药，降血糖药，食欲抑制剂，抗高血压药，抗肥胖药，荷尔蒙与合成荷尔蒙。
第II类药物的实例例如是胺碘酮，阿托伐他汀，阿奇霉素，卡马西平，卡维地洛，塞来昔布，氯丙嗪，西沙必利，环丙沙星，环孢霉素，达那唑，氨苯砜，双氯芬酸，双氟尼酸，地高辛，红霉素，氟比洛芬，格列甲嗪，格列本脲，灰黄霉素，布洛芬，茚地那韦，吲哚美辛，伊曲康唑，酮康唑，兰索拉唑，洛伐他汀，甲苯咪唑，萘普生，奈非那韦，氧氟沙星，奥沙普嗪，非那吡啶，苯妥英，吡罗昔康，雷洛昔芬，瑞格列奈，利托那韦，沙奎那韦，西罗莫司，安体舒通，他克莫司，他林洛尔，他莫昔芬，特非那丁和类似物。
第IV类药物的实例例如是两性霉素B，氯噻酮，氯噻嗪，黏菌素，环丙沙星，多西他赛，呋噻米，氢氯噻嗪，甲苯咪唑，甲氨蝶呤，新霉素，紫杉醇和类似物。
最近在药物工业中开发的超过40％的新型化学药物是亲脂的，且因它们差的水溶解度无法到达市场。因此，药物溶解度的改进仍然是药物开发工艺的最具有挑战性的方面，特别地对于口服药物传递系统来说。已开发了各种方法来克服与药物溶解度差有关的问题。在这些方法当中，使用增溶剂受到广泛的关注和使用。
在食品工业中使用类胡萝卜素，因为它们具有营养和抗氧化的性能。类胡萝卜素属于四萜类(即，它们含有40个碳原子，由四个萜烯单元构造，其中每一个萜烯单元含有10个碳原子)。在结构上，类胡萝卜素具有多烯烃链形式，所述链有时被环终止，且可以或可以没有连结的额外的氧原子。
β-胡萝卜素是一种相对高分子量的类胡萝卜素，它由8个异戊二烯单元构成，在每一端基处环化。许多报道表明β-胡萝卜素拥有生物性能，这暗含对心血管疾病、动脉硬化、退行性眼病以及与年龄和癌症相关的病理的防护。这一烃的水溶解度明显低于1mg/L。口服给药结晶β-胡萝卜素没有导致血浆内有效的药物水平。
属于(i)组胡萝卜素的其他有用的类胡萝卜素是α-胡萝卜素，γ-胡萝卜素，δ-胡萝卜素，ε-胡萝卜素，番茄红素，八氢番茄红素，六氢番茄红素和红酵母烯。类胡萝卜素进一步包括(ii)叶黄素群，例如虾青素，角黄素，桔黄素，隐黄素，硅甲黄素，硅藻黄素，甲藻黄素，毛莨黄素，褐藻素，叶黄素群，新黄素，紫衫紫素，玉红黄素，紫黄素和玉米黄素；(iii)脱辅基类胡萝卜素，例如脱落酸，胡萝卜素醛，红木素，藏红花酸，紫罗兰酮，多甲藻黄素；(iv)维生素A维甲酸类，例如视黄醛，视黄酸和视黄醇(维生素A)；和(v)维甲酸类药物，例如阿维A酸，阿达帕林，阿利维A酸，蓓萨罗丁，阿维A酯，芬维A胺，异维A酸，他扎罗汀和维A酸。结构上与类胡萝卜素有关的其他亲脂化合物是维生素/营养因子，例如其他脂溶性维生素，例如维生素E，D和K。
遗憾的是，类胡萝卜素以及结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物并不容易可溶于肠液内和因此它们在体内的吸收常常相当低。
环糊精广泛地用作药物赋形剂，通过包合络合以增加水溶性差的药物的溶解度。环糊精是由通过α-1,4-键而键合的6，7或8个吡喃葡萄糖单元组成且具有疏水内部的环状寡糖，通常分别称为α，β或γ环糊精。在水溶液中，通过吸收药物分子或分子中的一些亲脂部分到中心腔内，环糊精能与许多药物形成包合络合物。在络合物形成过程中，没有形成共价键，或者没有共价键断裂，和在该络合物内的药物分子与溶液内的游离分子处于快速平衡。
可具体地使用环糊精(例如，β-环糊精)，以增加结构类胡萝卜素类似物的肠胃外注射剂的水溶解度。例如在美国专利No.7,781,572和7,446,101中公开了使用环糊精来增加类胡萝卜素的吸收和生物利用度，其中公开了含环糊精与类胡萝卜素的络合物的营养增补剂和软的明胶胶囊。
尽管现有技术中已知有了在先的结果，但增加水溶性差的药物，类胡萝卜素以及结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物的吸收和生物利用度的组合物与方法仍持续在研究中。
发明内容
本申请人解决了开发新型溶解度增强剂的问题，所述新型溶解度增强剂可用于增加亲脂化合物，例如水溶性差的药物，类胡萝卜素，和结构上与之有关的化合物的水溶解度，其目的是改进它们在胃肠道中的吸收和它们的生物利用度，并开发用于口服或可注射制剂的水溶液。
令人惊奇地，申请人现已发现，可改性糖原，以便获得新型的糖原基聚合物，它能用作亲脂化合物的水溶性增强剂。
申请人也已令人惊奇地发现，相对于采用天然糖原或可商购的环糊精可获得的类胡萝卜素的水溶解度，新型糖原基聚合物增加类胡萝卜素的水溶解度若干数量级。
有利地，所述新型糖原基聚合物的特征在于低的细胞毒性。
申请人已发现，新型的糖原基聚合物维持它们由其衍生的天然聚合物的生物相容性特征。
申请人也已发现，这些新型的糖原基聚合物能与宽范围内的尺寸和分子量的亲脂化合物形成络合物。
在第一方面中，本发明因此涉及新的糖原基聚合物，尤其本发明涉及含用下式(I)表示的至少一个重复单元的糖原基聚合物：
其中：
每一基团R可以相同或不同，是氢原子，具有1-12个碳原子的烷基，具有2-12个碳原子的链烯基，具有7-18个碳原子的芳烷基，或者具有8-18个碳原子的芳基链烯基，其中所述基团中的烷基或链烯基链任选地被羟基取代和/或被氧原子隔开(interrupt)，所述基团中的芳基残基任选地被卤素原子取代，条件是所述R基中至少一个不同于氢，和
n是大于或等于1的整数。
在第二方面中，本发明涉及在以上定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物。
根据一个优选的实施方案，所述亲脂化合物是水溶性差的药物，类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物。
在第三方面中，本发明涉及一种药物组合物，它包括在以上定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在第四方面中，本发明涉及一种营养品组合物，它包括在以上定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，和至少一种营养学上可接受的赋形剂。
在第五方面中，本发明涉及一种化妆品组合物，它包括在以上定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，和至少一种化妆上可接受的赋形剂。
具体实施方式
在本说明书和随后的权利要求中，术语"糖原"一般地是指葡萄糖均聚物，其特征在于分子量为至少2.7x105道尔顿和具有高的支化度，其中葡萄糖单体通过直链内的α-(1,4)键而键合，同时支链一般地，但没有限制地每7-11个葡萄糖单体通过α-(1,6)键而接枝，如下式所示：
对于本说明书和随后的权利要求的目的来说，使用措辞"糖原基"是指该聚合物包括以上所述的糖原结构，其中一个或多个羟基被衍生，以获得本发明的聚合物。
对于本说明书的目的来说，使用术语“衍生”是指形成醚基-OR，其中R具有与下式(I)中定义的含义。
对于本说明书和随后的权利要求的目的来说，措辞“重复单元”即在本发明的聚合物内存在至少一次的单体。
对于本说明书和随后的权利要求的目的来说，术语“络合物”是指通过本发明的糖原基聚合物与至少一种亲脂化合物借助非共价相互作用(例如，疏水，π，静电，离子或范德华力相互作用，和氢键键合等)而相互作用获得的产物。
特别地，本发明涉及一种糖原基聚合物，它包括用下式(I)表示的至少一个重复单元：
其中
每一基团R可以相同或不同，是氢原子，具有1-12个碳原子的烷基，具有2-12个碳原子的链烯基，具有7-18个碳原子的芳烷基，或者具有8-18个碳原子的芳基链烯基，其中所述基团中的烷基或链烯基链任选地被羟基取代和/或被氧原子隔开，所述基团中的芳基残基任选地被卤素原子取代，条件是所述R基中至少一个不同于氢，和
n是大于或等于1的整数。
用R表示的烷基优选是具有2-10个碳原子，更优选2-9个碳原子的烷基，甚至更优选2-8个碳原子，和最优选4-8个碳原子的烷基。
用R表示的链烯基优选是具有2-10个碳原子，更优选2-8个碳原子，和最优选4-8个碳原子的链烯基。
用R表示的芳烷基优选是具有8-16个碳原子，更优选8-14个碳原子，和最优选10-14个碳原子的芳烷基。
用R表示的芳基链烯基优选是具有8-16个碳原子，更优选8-14个碳原子和最优选10-14个碳原子的芳基链烯基。
优选地，每一基团R可以相同或不同，是氢原子；具有2-10个碳原子的烷基，或具有8-16个碳原子的芳基烷基。
更优选，每一基团R可以相同或不同，是氢原子；具有2-9个碳原子的烷基，或具有8-14个碳原子的芳基烷基。
甚至更优选，每一基团R可以相同或不同，是氢原子；具有2-8个碳原子的烷基，或具有10-14个碳原子的芳基烷基。
具有1-12个碳原子的烷基的有用的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，3-戊基，异戊基，新戊基，正己基，仲己基，新己基，正庚基，异庚基，仲庚基，正辛基，异辛基，正壬基，异壬基，正癸基，异癸基，正十一烷基，正十二烷基和类似基团。
在优选的实施方案中，用R表示的烷基具有小于6个碳原子，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，3-戊基，异戊基，新戊基。
具有2-12个碳原子的链烯基的有用的实例包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，正戊烯基，正己烯基，正癸烯基和类似基团。
具有7-18个碳原子的芳烷基的有用的实例包括苄基，苯乙基，苯基丙基，苯基异丙基，苯基正丁基，苯基异丁基，苯基仲丁基，苯基叔丁基，苯基正戊基，苯基仲戊基，苯基-3-戊基，苯基异戊基，苯基新戊基，苯基正己基，苯基仲己基，苯基新己基，苯基正庚基，苯基异庚基，苯基仲庚基，苯基正辛基，苯基异辛基，苯基正壬基，苯基异壬基，苯基正癸基，苯基异癸基，苯基正十一烷基，苯基正十二烷基和类似基团。
具有8-18个碳原子的芳基链烯基的有用实例包括苯基乙烯基，苯基丙烯基，苯基正丁烯基，苯基异丁烯基，苯基正戊烯基，苯基正己烯基，苯基正癸烯基和类似基团。
根据本发明的一个实施方案，以上所述的基团中的烷基或链烯基链中的一个或多个氢原子可被羟基或烷氧基取代。
根据本发明的另一实施方案，以上所述的基团中的烷基或链烯基链中的一个或多个碳原子可被氧原子取代。
根据本发明的进一步的实施方案，以上所述的基团中的芳基残基中的一个或多个氢原子可被卤素原子，例如氯原子，氟原子或碘原子取代。
在下表A中列出了基团R的有用的实例。
表A
符号*是指与式(I)中所示的糖原氧的连接。
制备本发明的糖原基聚合物所使用的糖原的分子量为约2.7x105-约3.5x106道尔顿。
本发明的糖原基聚合物的分子量基本上类似于或高于起始糖原的分子量，这是由于用本文定义的基团R取代葡萄糖残基中的部分羟基氢原子导致的。
本发明的糖原基聚合物具有与起始糖原相同的结构骨架。
可根据本领域已知的方法之一来获得制备本发明的糖原基聚合物所使用的糖原。
优选地，如国际专利申请WO94/03502中所述，制备糖原。
优选地，由物种贻贝(Mytilusedulis)和紫贻贝(Mytilusgalloprovincialis)获得所述糖原。
对于本发明目的来说可使用的其他糖原来源包括牡蛎，例如蚝和履螺属(Crepidula)fornicata；和脊椎动物的富糖原器官，例如肝脏和肌肉。
优选地，所述糖原基本上不含有含氮的化合物和还原糖。在本说明书和随后的权利要求中所使用的措辞“基本上不含有含氮的化合物和还原糖”是指氮含量小于60ppm，这通过Kieldahl方法来测量，和还原糖的含量小于0.25％，这通过F.D.Snell和Snell的方法("ColorimetricMethodsofAnalysis"，NewYork，1954，第III卷，第204页)来测量。
优选地，根据本发明使用的糖原的特征还在于碳含量为约44％-约45％，分子量为约(2.5±0.1)×106道尔顿，这通过粘度测定法和197±2.0的光学旋转(α)D 20(c＝1，在水中)来测量。
更优选，根据本发明使用的糖原是由AziendeChimicheRiuniteAngeliniFrancescoA.C.R.A.F.S.p.A生产的PolglumytTM糖原。
本领域技术人员会容易地理解，本发明不涉及本身具有治疗效果的新型化合物组。相反，本发明涉及前面所述的糖原基聚合物用于与至少一种亲脂化合物形成络合物的用途。
在第二方面中，本发明涉及在糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，其中所述糖原基聚合物包括前面所述的至少一个重复单元(I)。
根据优选的实施方案，所述亲脂化合物是水溶性差的药物，类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物。
优选地，所述水溶性差的药物选自(i)BCS第II类和(ii)BCS第IV类药物。根据生物药物分类体系(BCS)指南，一种药物物质被视为低可溶性的，则分类为BCS第II类或第IV类，在1-7.5的pH范围内，最高剂量的强度在小于250ml水中不可溶时。
有利地，属于BCS第II类的有用的水溶性差的药物是胺碘酮，阿托伐他汀，阿奇霉素，卡马西平，卡维地洛，塞来昔布，氯丙嗪，西沙必利，环丙沙星，环孢霉素，达那唑，氨苯砜，双氯芬酸，双氟尼酸，地高辛，红霉素，氟比洛芬，格列甲嗪，格列本脲，灰黄霉素，布洛芬，茚地那韦，吲哚美辛，伊曲康唑，酮康唑，兰索拉唑，洛伐他汀，甲苯咪唑，萘普生，奈非那韦，氧氟沙星，奥沙普嗪，非那吡啶，苯妥英，吡罗昔康，雷洛昔芬，瑞格列奈，利托那韦，沙奎那韦，西罗莫司，安体舒通，他克莫司，他林洛尔，他莫昔芬和特非那丁等。
有利地，属于BCS第IV类的有用的水溶性差的药物是两性霉素B，氯噻酮，氯噻嗪，黏菌素，环丙沙星，多西他赛，呋噻米，氢氯噻嗪，甲苯咪唑，甲氨蝶呤，新霉素和紫杉醇等。
优选地，所述类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物选自(i)胡萝卜素，(ii)叶黄素群，(iii)脱辅基类胡萝卜素，(iv)维生素A维甲酸类，(v)维甲酸类药物，和(vi)其他亲脂维生素/营养因子。
有利地，属于第(i)组胡萝卜素的有用的类胡萝卜素是α-胡萝卜素，β-胡萝卜素，γ-胡萝卜素，δ-胡萝卜素，ε-胡萝卜素，番茄红素，八氢番茄红素，六氢番茄红素，和红酵母烯。
类胡萝卜素进一步包括(ii)叶黄素群，例如环氧玉米黄素，虾青素，角黄素，桔黄素，隐黄素，硅甲黄素，硅藻黄素，甲藻黄素，毛莨黄素，褐藻素，叶黄素群，新黄素，紫衫紫素，玉红黄素，紫黄素，和玉米黄素；(iii)脱辅基类胡萝卜素，例如脱落酸，胡萝卜素醛，红木素，藏红花酸，紫罗兰酮，多甲藻黄素；(iv)维生素A维甲酸类，例如视黄醛，视黄酸，和视黄醇(维生素A)；和(v)维甲酸类药物，例如阿维A酸,阿达帕林，阿利维A酸，蓓萨罗丁，阿维A酯，芬维A胺，异维A酸，他扎罗汀，和维A酸。
结构上与类胡萝卜素有关的其他亲脂化合物是(vi)维生素/营养因子，例如其他脂溶性维生素，例如维生素E，D和K。
根据优选的实施方案，所述络合物包括用量为0.1％至90％重量的所述亲脂化合物，相对于所述糖原基聚合物的重量。
优选地，所述络合物包括用量为0.5％至70％重量的所述亲脂化合物，相对于所述糖原基聚合物的重量。
更优选，所述络合物包括用量为1％至50％重量的所述亲脂化合物，相对于所述糖原基聚合物的重量。
糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物可有利地制备为药物组合物。
在第三方面中，本发明涉及一种药物组合物，它包括糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述糖原基聚合物包括前面所述的用式(I)表示的至少一个重复单元。
根据优选的实施方案，所述亲脂化合物是水溶性差的药物，类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物。
优选地，所述水溶性差的药物选自以上所述的(i)BCS第II类和(ii)BCS第IV类药物。
优选地，所述类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物选自以上所述的(i)胡萝卜素，(ii)叶黄素群，(iii)脱辅基类胡萝卜素，(iv)维生素A维甲酸类，(v)维甲酸类药物，和(vi)其他亲脂维生素/营养因子。
术语“赋形剂”是指适合于制备药剂的本领域已知的任何试剂。
根据本发明合适的赋形剂的实例是：防腐剂、稳定剂、表面活性剂、渗透压力调节盐、乳化剂、甜味剂、矫味剂、和染料等。
所述药物组合物可以根据本领域已知的方法以单位剂型形式制备。
优选地，所述的药物组合物用于注射使用，例如水溶液、悬浮液或乳液，或者可以是要被重构用于制备静脉内、肌内、皮下、透皮或腹膜内给药用的水溶液、悬浮液或乳液的粉末形式。
或者，所述药物组合物例如可以是如下形式：口服给药用的片剂、胶囊、糖衣片剂、颗粒、溶液和糖浆；透皮给药用的加药硬膏剂、溶液、糊剂、乳膏剂或润发油；直肠给药用的栓剂；气溶胶给药用的无菌溶液；用于立即和持续释放的形式。
在第四方面中，本发明涉及一种营养品组合物，它包括以上定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，以及至少一种营养学可接受的赋形剂。
根据优选的实施方案，所述亲脂化合物是以上所述的类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物。
营养品组合物(例如，拟供人类消化且认为对人类健康具有有益效果的食品或天然存在的食品增补剂)因其预防和医疗品质而常常使用。
这种营养品组合物可包括单一元素，或者可包括导致提供特定益处的营养品的物质的复杂组合。
营养品组合物可以是完全的食品，食品增补剂、供胃肠道施用例如经鼻胃管和鼻肠管进行肠内饲喂施用的营养液、供胃肠外给药的营养液、或者适于糖尿病个体的食品或增补剂的形式。
在本发明的营养品组合物中使用的营养学可接受的赋形剂可改进其外观、愉悦度和保存，诸如着色剂、防腐剂、抗氧化剂、酸性调节剂、增稠剂、稳定剂、乳化剂、增味剂、调味料、润湿剂和甜料。
在第五方面中，本发明涉及化妆品组合物，它包括以上定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，以及至少一种化妆可接受的赋形剂。
根据优选的实施方案，所述亲脂化合物是以上所述的类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物。
本发明的化妆品组合物包括液体或半固体制剂。
用于本发明的化妆用途的液体制剂包括溶液，乳液，微乳液，洗剂，泡沫，乳，油，松弛剂或粘度宽泛地变化的悬浮液。
液体制剂可以是例如水溶液，水-醇溶液，油包溶液，通过在水相中分散油相而获得的乳液(水包油)或者反之亦然，在油相中分散水相而获得的乳液(油包水)，和通过在分散介质中分散含固体颗粒的分散相而获得的悬浮液，所述分散介质通常以具有特定粘度的含水或油性液体为代表。
用于本发明的化妆用途的半固体制剂包括霜，凝胶，药膏，糊剂，霜-凝胶，棒状物和蜡。
用于本发明的化妆用途的制剂可包括可用于制备化妆产品且本领域已知的各种化妆可接受的添加剂或载体，例如乳化剂，水合剂(hydratingagent)，溶剂，润肤剂，稳定剂，粘度剂，防腐剂，润滑剂，多价螯合剂或螯合剂，填料，香料，香水，吸收剂，着色剂和遮盖剂，抗氧化剂，植物提取物和油，维生素，起泡物质，精油，角蛋白-活性物质和氨基酸。
随后的实施例拟阐述本发明，然而，绝不限制本发明。
实施例
实施例1
制备包含单元(I)的糖原基聚合物
在真空下，在60℃下干燥糖原(5g；30.86mmol葡萄糖)若干天，除去物理吸附的水。在冷却到室温之后，在配有磁搅拌器和回流冷凝器的两颈圆底烧瓶内，在氮气氛围下，将聚合物溶解在干燥的二甲亚砜(100ml)中。
然后添加氢化钠(NaH)，并在室温下搅拌该混合物1小时。然后添加试剂(R-X)，并在室温下搅拌该混合物过夜。在表1中报道了以mmol表达的氢化钠和试剂R-X的用量。
第二天添加300ml乙醇，并离心该混合物。回收沉淀并用100ml乙醇洗涤两次，离心，和回收固体产物。将所得固体溶解在水(150ml)中，和最后在再生纤维素管道(截止分子量15,000)中用蒸馏水进行渗析，直到导电率恒定(等于约2-3μS)。将所得溶液过滤通过0.45μm过滤器，真空浓缩，并最终冻干。在表1中汇集了合成产率。
表1
聚合物 AP编码 mmol NaH 试剂(RX) mmol RX 产率％
1 AP104 46.30 1-Chloroexane 3.09 75
2 AP105 61.73 1-Chloroexane 6.17 75
3 AP106 84.50 1-Chloroexane 10.80 80
4 AP107 105.73 1-Chloroexane 15.43 65
5 AP110 105.73 1-Chloroexane 30.86 70
6 AP111 123.46 1-Chloroexane 46.29 75
7 AP112 46.29 苄基溴 3.09 75
8 AP113 61.73 苄基溴 6.17 65
在配有磁搅拌器和回流冷凝器的两颈圆底烧瓶中，将糖原(5g；30.86mmol葡萄糖)溶解在31mL1NNaOH中。一旦溶解完成，则加热该混合物到70℃，并搅拌2小时。
然后，添加试剂(R-X)，并在70℃下搅拌该混合物过夜。在表2中报道了以mmol表达的试剂R-X的用量。
第二天，停止加热，并允许该混合物冷却到室温。然后将粗的反应产物缓慢地倾倒在200mL丙酮中。一旦添加完成，则搅拌所得悬浮液约30分钟。在停止搅拌之后，让该混合物沉降，直到上清液分离，并回收沉淀。
弃置上清液，并用丙酮(100mL)洗涤所得沉淀两次。过滤掉如此获得的固体，溶解在200mL蒸馏水中，用1NHCl溶液使之变为中性pH，和最后在再生纤维素管道(截止分子量15,000)中用蒸馏水进行渗析，直到导电率恒定(等于约2-3μS)。将所得溶液过滤通过0.45μm过滤器，真空浓缩，并最终冻干。在表2中汇集了合成产率。
表2
聚合物 AP编码 试剂(RX) mmol(RX) 产率％
13 AP2 叔丁基缩水甘油基醚 30.86 70
14 AP4 丁基缩水甘油基醚 30.86 75
15 AP15 1,2-环氧基-9-癸烯 30.86 75
16 AP22 3-氯-1-丙醇 30.86 70
下表3概述了以上合成的化合物1-16的1H-NMR(D2O)或IR数据。
表3
实施例2
评价溶解度的增强
制备12种含有5mg/mL实施例1中合成的每一化合物的水溶液。在搅拌下放置该悬浮液24小时。获得溶液A-N。
类似地，制备四种含有5mg/mL下表4的化合物的水溶液。在搅拌下放置该悬浮液24小时。获得溶液O-R。
表4
将过量β-胡萝卜素(5mg/mL)添加到1mL每一溶液A-R中。使用实验室振动器，在室温下混合该悬浮液24小时。通过HPLC分析，测定增溶的β-胡萝卜素的浓度(mg/mL)。通过过滤经过0.45μmMCE过滤器，制备样品以供色谱分析。
色谱系统(Waters)由溶剂传递模件(ModelAlliancee2695)，可变波长的UV分光光度检测仪(Model2489)和色谱数据控制收集(acquisition)系统(Empower)组成。使用X-BridgeTMShieldRP18柱(4.6x150mm)。开发合适的HPLC分析方法以供量化溶液内的药物量。
采用重量比为89:11的乙腈/二氯甲烷，在1.5mL/min的流速下等强度进行洗脱。在450nm下监控吸光度，和注射体积为5μL。在这些色谱条件下，在约5.5分钟内洗脱β-胡萝卜素。
对于校正曲线来说，通过用二甲亚砜稀释如下所述制备的原液，制备β-胡萝卜素标准溶液：将1.145mgβ-胡萝卜素增溶在550μL二氯甲烷中，并添加到18.32mL二甲亚砜(β-胡萝卜素的最终浓度为0.0607mg/mL)中。用二甲亚砜稀释原液，获得具有降低浓度的标准溶液，直到β-胡萝卜素浓度为9.5*10-4mg/mL。使用被分析物的峰面积比相对标准溶液的浓度，构造校正曲线，在与样品相同的条件下进行色谱分析。
采用二甲亚砜进行每一样品的合适稀释，使得在注射到HPLC柱内之前，β-胡萝卜素的最终浓度在标准曲线的线性部分内。
在校正曲线的拟合方程式中，引入被分析物的峰面积，并将该结果乘以稀释因子，计算β-胡萝卜素量，单位mg/mL。
在表5中报道了在本发明化合物(样品1-12)存在下，和在天然糖原(样品13)或环糊精(样品14-16)存在下，β-胡萝卜素的水溶解度(mg/mL)。
表5
溶液 化合物 溶解度
A 1 0.81
B 2 0.76
C 3 0.54
D 4 0.55
E 5 0.90
F 6 0.44
G 7 0.53
H 8 0.59
I 9 0.07
L 10 0.13
M 11 0.18
N 12 0.01
O 13 0.00
P 14 0.01
Q 15 0.00
R 16 0.05
己基和苄基糖原衍生物(化合物1-8)引起β-胡萝卜素溶解度的增加最高。它们相比环糊精，药物的水溶解度增加最高达若干数量级。通过肉眼观察溶液，证实了该结果。实现了混合β-胡萝卜素与己基和苄基糖原衍生物，一种橙色的透明溶液，而环糊精溶液是无色的。仅仅在ΗΡ-β-环糊精溶液(样品16)中观察到浅粉红色，但颜色强度低于采用本发明化合物的溶液所观察到的。
天然糖原没有改进β-胡萝卜素的溶解度。化合物10和11引起β-胡萝卜素溶解度较低的增加，以及化合物9和12引起β-胡萝卜素溶解度最缓慢地增加。
这些结果证明本发明的化合物能提高β-胡萝卜素的溶解度。
实施例3
评价溶解度增强
将过量虾青素(1mg/mL)加入到1mL实施例2所述制备的每一溶液A-R中。使用实验室振动器，在室温下混合该悬浮液24小时。通过HPLC分析，测定增溶的虾青素的浓度(mg/mL)。通过过滤经过0.45μmMCE过滤器，制备样品以供色谱分析。
色谱系统(Waters)由溶剂传递模件(ModelAlliancee2695)，可变波长的UV分光光度检测仪(Model2489)和色谱数据控制收集系统(Empower)组成。使用X-BridgeTMShieldRP18柱(4.6x150mm)。开发合适的HPLC分析方法以供量化溶液内的虾青素量。
在通道A中采用重量比为70:30的乙腈/四氢呋喃的混合物，和在通道B中，采用水，通过梯度洗脱，进行洗脱。流速为1mL/min。梯度洗脱参数如下所述：
时间(min) ％A ％B 备注
0:00-7:00 75 25 等度洗脱
7:00-8:00 75→50 25→50 梯度洗脱1分钟
8:00-12:00 50 50 等度洗脱
12:00-13:00 50→75 50→25 梯度洗脱1分钟
13:00-15:00 75 25 等度洗脱
在489nm下监控吸光度，和注射体积为6μL。在这些色谱条件下，在约4.0分钟内洗脱虾青素。
对于校正曲线来说，通过用二甲亚砜稀释如下所述制备的原液，制备虾青素的标准溶液：将4mg虾青素增溶在4mL二甲亚砜中。用二甲亚砜稀释原液，获得具有降低浓度的标准溶液，直到虾青素浓度为9.7*10-4mg/mL。使用被分析物的峰面积比相对标准溶液的浓度，构造校正曲线，在与样品相同的条件下进行色谱分析。
采用二甲亚砜进行每一样品的合适稀释，使得在注射到HPLC柱内之前，虾青素的最终浓度在标准曲线的线性部分内。
在校正曲线的拟合方程式中，引入被分析物的峰面积，并将该结果乘以稀释因子，计算虾青素量，单位mg/mL。
在表6中报道了在本发明化合物(样品1-12)存在下，和在天然糖原(样品13)或环糊精(样品14-16)存在下，虾青素的水溶解度(mg/mL)。
表6
溶液 化合物 溶解度
A 1 0,0371
B 2 0,0504
C 3 0,0455
D 4 0,0554
E 5 0,0595
F 6 0,0712
G 7 0,0271
H 8 0,0336
I 9 0,0221
L 10 0,0331
M 11 0,0444
N 12 0,0198
O 13 0,0079
P 14 0,0012
Q 15 0,0005
R 16 0,0007
所有测试的化合物相比环糊精虾青素的水溶解度增加最高到若干数量级。通过肉眼观察溶液，证实了该结果。实现了混合虾青素与糖原衍生物，一种红色的透明溶液，而环糊精溶液是无色的。
天然糖原没有改进虾青素的溶解度。在这一情况下，化合物9-12显示出与化合物1-8的那些相当的结果。
这些结果证明本发明的化合物能提高虾青素的溶解度。
实施例4
评价粘度
制备12种含有10mg/mL(1％w/w)实施例1中合成的每一化合物的水溶液。在搅拌下放置该悬浮液24小时。获得溶液A'-N'。
使用通过BohlinR640.5.32软件操作的BohlinGemini150旋转粘度计(其配有椎板几何体20/55mm，用PeltierBohlin仪器恒温维持在25℃下，并在1-5Pa的剪切应力范围内，以“控制应力”模式进行)，进行粘度测量。作为实例，表7报道了在单一应力值(2.5Pa)下测量的各种衍生物的粘度值。
溶液A'-N'显示出非常低的粘度值，全部为约1-2mPa*s。这概述于下表7中。
采用本发明化合物获得的溶液的这种低粘度值使得它们成为可注射制剂的理想溶解度增强剂。
表7
实施例5
下表8-10示出了根据本发明的组合物的具体实例。
表8
药物制剂
片剂
成分 单位 用量
β-胡萝卜素 mg 10
化合物1 mg 90
微晶纤维素 mg 160
淀粉 mg 39
硬脂酸镁 mg 1
表9
营养制剂
在约100mL水中溶解的粉末
成分 单位 用量
β-胡萝卜素 mg 30
化合物1 mg 200
麦芽糊精 g 20
葡聚糖 g 10
蛋白质 g 10
谷氨酰胺 g 2
镁 mg 25
钠 mg 345
钾 mg 145
氯化物 mg 130
葡萄糖胺 mg 200
维生素 B1 ％RDA 50％
维生素 B2 ％RDA 50％
维生素 B5 ％RDA 50％
维生素 B6 ％RDA 50％
维生素 B12 ％RDA 50％
维生素 A ％RDA 50％
维生素 C ％RDA 200％
维生素 E ％RDA 200％
RDA＝推荐的每日限额
表10
化妆制剂
霜，100g
成分 单位 用量
β-胡萝卜素 g 0.2
化合物1 g 1
鲸蜡硬脂醇 g 5
鲸蜡硬脂基硫酸钠 g 0.5
Dimethicone 350 CST g 0.5
对羟基苯甲酸甲酯 g 0.18
对羟基苯甲酸丙酯 g 0.02
水 g 92.6

Claims (32)

1.一种糖原基聚合物，它包含下式(I)表示的至少一个重复单元：
其中：
每一基团R可以相同或不同，是氢原子，具有1-12个碳原子的烷基，具有2-12个碳原子的链烯基，具有7-18个碳原子的芳烷基，或者具有8-18个碳原子的芳基链烯基，其中所述基团中的烷基或链烯基链任选地被羟基取代和/或被氧原子隔开(interrupt)，所述基团中的芳基残基任选地被卤素原子取代，条件是所述R基中至少一个不同于氢，和
n是大于或等于1的整数。
2.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述烷基具有2-10个碳原子。
3.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述烷基具有2-9个碳原子。
4.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述烷基具有2-8个碳原子。
5.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述烷基具有4-8个碳原子。
6.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述链烯基具有2-10个碳原子。
7.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述链烯基具有2-8个碳原子。
8.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述链烯基具有4-8个碳原子。
9.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述芳烷基具有8-16个碳原子。
10.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述芳烷基具有8-14个碳原子。
11.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述芳烷基具有10-14个碳原子。
12.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述芳基链烯基具有8-16个碳原子。
13.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述芳基链烯基具有8-14个碳原子。
14.权利要求1的糖原基聚合物，其中所述芳基链烯基具有10-14个碳原子。
15.权利要求1的糖原基聚合物，其中可以相同或不同的所述基团R每一个是氢原子，具有2-10个碳原子的烷基，或具有8-16个碳原子的芳烷基。
16.权利要求1的糖原基聚合物，其中可以相同或不同的所述基团R每一个是氢原子，具有2-9个碳原子的烷基，或具有8-14个碳原子的芳烷基。
17.权利要求1的糖原基聚合物，其中可以相同或不同的所述基团R每一个是氢原子，具有2-8个碳原子的烷基，或具有10-14个碳原子的芳烷基。
18.权利要求1的糖原基聚合物，其中制备所述糖原基聚合物所使用的糖原的分子量为约2.7x105-约3.5x106道尔顿。
19.权利要求1的糖原基聚合物，其中制备所述糖原基聚合物所使用的糖原的分子量为约(2.5±0.1)×106道尔顿。
20.前述权利要求任何一项定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物。
21.权利要求20的络合物，其中所述亲脂化合物选自水溶性差的药物，类胡萝卜素或结构与类胡萝卜素有关的亲脂化合物。
22.权利要求21的络合物，其中所述水溶性差的药物选自(i)BCS第II类药物和(ii)BCS第IV类药物。
23.权利要求22的络合物，其中所述BCS第II类药物选自胺碘酮，阿托伐他汀，阿奇霉素，卡马西平，卡维地洛，塞来昔布，氯丙嗪，西沙必利，环丙沙星，环孢霉素，达那唑，氨苯砜，双氯芬酸，双氟尼酸，地高辛，红霉素，氟比洛芬，格列甲嗪，格列本脲，灰黄霉素，布洛芬，茚地那韦，吲哚美辛，伊曲康唑，酮康唑，兰索拉唑，洛伐他汀，甲苯咪唑，萘普生，奈非那韦，氧氟沙星，奥沙普嗪，非那吡啶，苯妥英，吡罗昔康，雷洛昔芬，瑞格列奈，利托那韦，沙奎那韦，西罗莫司，安体舒通，他克莫司，他林洛尔，他莫昔芬，和特非那丁。
24.权利要求22的络合物，其中所述BCS第IV类药物选自两性霉素B，氯噻酮，氯噻嗪，黏菌素，环丙沙星，多西他赛，呋噻米，氢氯噻嗪，甲苯咪唑，甲氨蝶呤，新霉素，和紫杉醇。
25.权利要求20的络合物，其中所述亲脂化合物选自(i)胡萝卜素，(ii)叶黄素群，(iii)脱辅基类胡萝卜素，(iv)维生素A维甲酸类，(v)维甲酸类药物，和(vi)其他亲脂维生素/营养因子。
26.权利要求25的络合物，其中所述(i)胡萝卜素选自α-胡萝卜素，β-胡萝卜素，γ-胡萝卜素，δ-胡萝卜素，ε-胡萝卜素，番茄红素，八氢番茄红素，六氢番茄红素，和红酵母烯。
27.权利要求25的络合物，其中所述(ii)叶黄素群选自环氧玉米黄素，虾青素，角黄素，桔黄素，隐黄素，硅甲黄素，硅藻黄素，甲藻黄素，毛莨黄素，褐藻素，叶黄素群，新黄素，紫衫紫素，玉红黄素，紫黄素和玉米黄素。
28.一种药物组合物，它包括(i)前述权利要求1-19任何一项定义的糖原基聚合物和选自水溶性差的药物中的亲脂化合物之间的络合物，和(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.一种营养品组合物，它包括(i)前述权利要求1-19任何一项定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，该亲脂化合物选自类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物，和至少一种营养学可接受的赋形剂。
30.一种化妆品组合物，它包括：(i)前述权利要求1-19任何一项定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物，该亲脂化合物选自类胡萝卜素或结构上与类胡萝卜素有关的亲脂化合物，和(ii)至少一种化妆可接受的赋形剂。
31.权利要求1-19任何一项定义的糖原基聚合物用于提高亲脂化合物在水中溶解度的用途。
32.权利要求1-19任何一项定义的糖原基聚合物和亲脂化合物之间的络合物用于亲脂化合物给药的用途。
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