JP6288311B2 - 物質の産生方法 - Google Patents
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Description
細胞は生体内では一般に三次元的な構造をとった集団として存在する。一方で、細胞を人工環境において培養する場合は、細胞が培養容器底面に単層状に張り付く形で二次元的に培養される古典的な平面培養法や、液体培養液中に細胞を分散させた状態で培養する浮遊培養法が一般的に用いられる。平面培養法に用いられる細胞については、比較的接着性の高い細胞が適しているが、適した細胞を用いた場合でも、培養環境の違いにより、細胞の性質が大きく変化することがある。浮遊培養法についても、適した細胞と適さない細胞が存在する。
ポリイミドとは、繰り返し単位にイミド結合を含む高分子の総称である。芳香族ポリイミドは、芳香族化合物が直接イミド結合で連結された高分子を意味する。芳香族ポリイミドは芳香族と芳香族とがイミド結合を介して共役構造を持つため、剛直で強固な分子構造を持ち、かつ、イミド結合が強い分子間力を持つために非常に高いレベルの熱的、機械的、化学的性質を有する。
[態様1]
細胞を用いて物質を産生する方法であって、細胞をポリイミド多孔質膜に適用し細胞を培養し、細胞により物質を産生させること、を含む前記方法。
[態様2]
前記物質が、タンパク質、糖タンパク質及びウイルスからなる群から選択される、態様1に記載の方法。
[態様3]
細胞を、静置培養条件下で培養する、態様1又は2に記載の方法。
[態様4]
細胞を、回転培養又は攪拌条件下で培養する、態様1又は2に記載の方法。
[態様5]
細胞を、連続的に培養する、態様1又は2に記載の方法。
[態様6]
細胞培養装置をインキュベータ内に設置し、細胞を培養することを含む、
ここにおいて、前記細胞培養装置は、
細胞を担持するための1又は複数のポリイミド多孔質膜を収容する培養ユニットであって、培地供給口および培地排出口を備えた培養ユニットと、
培地供給ユニットであって、培地収納容器と、培地供給ラインと、培地供給ラインを介して培地を送液する送液ポンプとを備え、ここで培地供給ラインの第一の端部は培地収納容器内の培地に接触し、培地供給ラインの第二の端部は培養ユニットの培地供給口を介して培養ユニット内に連通している、培地供給ユニットと、
を含む、態様5に記載の方法。
[態様7]
前記細胞培養装置が、空気供給口、空気排出口及び酸素透過膜を有しない、態様6に記載の方法。
[態様8]
前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリイミドを含む、ポリイミド多孔質膜である、態様1〜7のいずれか1つに記載の方法。
[態様9]
前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリアミック酸溶液と着色前駆体とを含むポリアミック酸溶液組成物を成形した後、250℃以上で熱処理する事により得られる着色したポリイミド多孔質膜である、態様8に記載の方法。
[態様10]
前記ポリイミド多孔質膜が、2つの異なる表層面とマクロボイド層を有する多層構造のポリイミド多孔質膜である、態様8又は9に記載の方法。
[態様11]
前記ポリイミド多孔質膜の膜厚が75μm以下である、態様10に記載の方法。
[態様12]
前記ポリイミド多孔質膜を
i)折り畳んで、
ii)ロール状に巻き込んで、
iii)シートもしくは小片を糸状の構造体で連結させて、あるいは、
iv)縄状に結んで
細胞培養容器中の細胞培養培地中で浮遊もしくは固定させる、態様1〜11のいずれか1つに記載の方法。
[態様13]
2以上のポリイミド多孔質膜を、上下又は左右に細胞培養培地中に積層して用いる、態様1〜12のいずれか1つに記載の方法。
[態様14]
細胞が、物質を発現するように遺伝子工学技術により形質転換されている、態様1〜13のいずれか1つに記載の方法。
[態様15]
細胞が、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母菌及び細菌からなる群から選択される、態様1〜14のいずれか1つに記載の方法。
[態様16]
動物細胞が、脊椎動物門に属する動物由来の細胞である、態様15に記載の方法。
[態様17]
動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣組織由来細胞(CHO細胞)、アフリカミドリザル腎臓由来株化細胞(Vero細胞)、ヒト肝癌由来細胞(HepG2細胞)、イヌ腎臓尿細管上皮細胞由来の細胞株(MDCK細胞)及びヒト肝癌組織由来樹立細胞株(huGK-14)からなる群から選択される、態様15又は16に記載の方法。
[態様18]
細菌が、乳酸菌、大腸菌、枯草菌及びシアノバクテリアからなる群から選択される、態様15に記載の方法。
[態様19]
ポリイミド多孔質膜を含む、態様1〜18のいずれか1つに記載の方法に使用するための物質産生装置。
[態様20]
2以上のポリイミド多孔質膜が、上下又は左右に積層している、態様19に記載の物質産生装置。
[態様21]
ポリイミド多孔質膜を含む、態様1〜18のいずれか1つに記載の方法に使用するためのキット。
[態様22]
ポリイミド多孔質膜の態様1〜18のいずれか1つに記載の方法のための使用。
本発明は、細胞を用いて物質を産生する方法に関する。本発明の方法は、細胞をポリイミド多孔質膜に適用し細胞を培養し、細胞により物質を産生させること、を含む。
本発明の方法に利用し得る細胞の種類は特に限定されず、任意の細胞の増殖に利用可能である。
種子植物細胞が由来する植物は、単子葉植物、双子葉植物のいずれも含まれる。限定されるわけではないが、単子葉植物には、ラン科植物、イネ科植物(イネ、トウモロコシ、オオムギ、コムギ、ソルガム等)、カヤツリグサ科植物などが含まれる。双子葉植物には、キク亜綱、モクレン亜綱、バラ亜綱など多くの亜綱に属する植物が含まれる。
本発明の方法によって細胞に産生されうる物質の種類は、細胞内で天然に又は遺伝子工学技術により産生されうる物質であれば特に限定されない。好ましくは、前記物質は、タンパク質(ポリペプチドを含む)、糖タンパク質及びウイルスからなる群から選択される。
ポリイミドとは、繰り返し単位にイミド結合を含む高分子の総称であり、通常は、芳香族化合物が直接イミド結合で連結された芳香族ポリイミドを意味する。芳香族ポリイミドは芳香族と芳香族とがイミド結合を介して共役構造を持つため、剛直で強固な分子構造を持ち、かつ、イミド結合が強い分子間力を持つために非常に高いレベルの熱的、機械的、化学的性質を有する。
ポリアミック酸は、テトラカルボン酸成分とジアミン成分とを重合して得られる。ポリアミック酸は、熱イミド化又は化学イミド化することにより閉環してポリイミドとすることができるポリイミド前駆体である。
本発明において用いられる着色前駆体とは、250℃以上の熱処理により一部または全部が炭化して着色化物を生成する前駆体を意味する。
1)1,4−ジアミノベンゼン(パラフェニレンジアミン)、1,3−ジアミノベンゼン、2,4−ジアミノトルエン、2,6−ジアミノトルエンなどのベンゼン核1つのべンゼンジアミン;
2)4,4’−ジアミノジフェニルエーテル、3,4’−ジアミノジフェニルエーテルなどのジアミノジフェニルエーテル、4,4’−ジアミノジフェニルメタン、3,3’−ジメチル−4,4’−ジアミノビフェニル、2,2’−ジメチル−4,4’−ジアミノビフェニル、2,2’−ビス(トリフルオロメチル)−4,4’−ジアミノビフェニル、3,3’−ジメチル−4,4’−ジアミノジフェニルメタン、3,3’−ジカルボキシ−4,4’−ジアミノジフェニルメタン、3,3’,5,5’−テトラメチル−4,4’−ジアミノジフェニルメタン、ビス(4−アミノフェニル)スルフィド、4,4’−ジアミノベンズアニリド、3,3’−ジクロロベンジジン、3,3’−ジメチルベンジジン、2,2’−ジメチルベンジジン、3,3’−ジメトキシベンジジン、2,2’−ジメトキシベンジジン、3,3’−ジアミノジフェニルエーテル、3,4’−ジアミノジフェニルエーテル、4,4’−ジアミノジフェニルエーテル、3,3’−ジアミノジフェニルスルフィド、3,4’−ジアミノジフェニルスルフィド、4,4’−ジアミノジフェニルスルフィド、3,3’−ジアミノジフェニルスルホン、3,4’−ジアミノジフェニルスルホン、4,4’−ジアミノジフェニルスルホン、3,3’−ジアミノベンゾフェノン、3,3’−ジアミノ−4,4’−ジクロロベンゾフェノン、3,3’−ジアミノ−4,4’−ジメトキシベンゾフェノン、3,3’−ジアミノジフェニルメタン、3,4’−ジアミノジフェニルメタン、4,4’−ジアミノジフェニルメタン、2,2−ビス(3−アミノフェニル)プロパン、2,2−ビス(4−アミノフェニル)プロパン、2,2−ビス(3−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス(4−アミノフェニル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、3,3’−ジアミノジフェニルスルホキシド、3,4’−ジアミノジフェニルスルホキシド、4,4’−ジアミノジフェニルスルホキシドなどのベンゼン核2つのジアミン;
3)1,3−ビス(3−アミノフェニル)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェニル)ベンゼン、1,4−ビス(3−アミノフェニル)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェニル)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェノキシ)ベンゼン、1,4−ビス(3−アミノフェノキシ)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェノキシ)ベンゼン、1,3−ビス(3−アミノフェノキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼン、3,3’−ジアミノ−4−(4−フェニル)フェノキシベンゾフェノン、3,3’−ジアミノ−4,4’−ジ(4−フェニルフェノキシ)ベンゾフェノン、1,3−ビス(3−アミノフェニルスルフィド)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェニルスルフィド)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェニルスルフィド)ベンゼン、1,3−ビス(3−アミノフェニルスルホン)ベンゼン、1,3−ビス(4−アミノフェニルスルホン)ベンゼン、1,4−ビス(4−アミノフェニルスルホン)ベンゼン、1,3−ビス〔2−(4−アミノフェニル)イソプロピル〕ベンゼン、1,4−ビス〔2−(3−アミノフェニル)イソプロピル〕ベンゼン、1,4−ビス〔2−(4−アミノフェニル)イソプロピル〕ベンゼンなどのベンゼン核3つのジアミン;
4)3,3’−ビス(3−アミノフェノキシ)ビフェニル、3,3’−ビス(4−アミノフェノキシ)ビフェニル、4,4’−ビス(3−アミノフェノキシ)ビフェニル、4,4’−ビス(4−アミノフェノキシ)ビフェニル、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕エーテル、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕ケトン、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルフィド、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕スルホン、ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕メタン、2,2−ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕プロパン、2,2−ビス〔3−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス〔3−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス〔4−(3−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパン、2,2−ビス〔4−(4−アミノフェノキシ)フェニル〕−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロプロパンなどのベンゼン核4つのジアミン。
(i)ビフェニルテトラカルボン酸単位及びピロメリット酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一種のテトラカルボン酸単位と、芳香族ジアミン単位とからなる芳香族ポリイミド、
(ii)テトラカルボン酸単位と、ベンゼンジアミン単位、ジアミノジフェニルエーテル単位及びビス(アミノフェノキシ)フェニル単位からなる群から選ばれる少なくとも一種の芳香族ジアミン単位とからなる芳香族ポリイミド、
及び/又は、
(iii)ビフェニルテトラカルボン酸単位及びピロメリット酸単位からなる群から選ばれる少なくとも一種のテトラカルボン酸単位と、ベンゼンジアミン単位、ジアミノジフェニルエーテル単位及びビス(アミノフェノキシ)フェニル単位からなる群から選ばれる少なくとも一種の芳香族ジアミン単位とからなる芳香族ポリイミド。
ポリイミド多孔質膜表面の平均孔径は、多孔質膜表面の走査型電子顕微鏡写真より、200点以上の開孔部について孔面積を測定し、該孔面積の平均値から下式(1)に従って孔の形状が真円であるとした際の平均直径を計算より求めることができる。
本発明において用いられるポリイミド多孔質膜の空孔率は、所定の大きさに切り取った多孔質フィルムの膜厚及び質量を測定し、目付質量から下式(2)に従って求めることができる。
細胞のポリイミド多孔質膜への適用の具体的な工程は特に限定されない。本明細書に記載の工程、あるいは、細胞を膜状の担体に適用するのに適した任意の手法を採用することが可能である。限定されるわけではないが、本発明の方法において、細胞のポリイミド多孔質膜への適用は、例えば、以下のような態様を含む。
(B)前記ポリイミド多孔質膜の乾燥した表面に細胞縣濁液を載せ、
放置するか、あるいは前記ポリイミド多孔質膜を移動して液の流出を促進するか、あるいは表面の一部を刺激して、細胞縣濁液を前記膜に吸い込ませ、そして、
細胞縣濁液中の細胞を前記膜内に留め、水分は流出させる、
工程を含む、態様;並びに、
(C)前記ポリイミド多孔質膜の片面又は両面を、細胞培養液又は滅菌された液体で湿潤し、
前記湿潤したポリイミド多孔質膜に細胞縣濁液を装填し、そして、
細胞縣濁液中の細胞を前記膜内に留め、水分は流出させる、
工程を含む、態様。
本発明は、ポリイミド多孔質膜に適用された細胞を培養し、細胞により物質を産生することを含む。
本発明の方法において、細胞の培養・物質産生システム及び培養条件は、細胞の種類等に応じて適宜決定することができる。動物細胞、植物細胞、及び細菌の各細胞に適した培養方法が公知であり、当業者は任意の公知の方法を用いてポリイミド多孔質膜に適用した細胞を培養することができる。細胞培養培地も細胞の種類に応じて適宜調製することができる。
本発明は、上述したように細胞を培養することにより、細胞より所望の物質を産生させる。産生された物質が、細胞内に留まる物質であっても、細胞から分泌される物質であってもよい。産生された物質は、物質の種類、性質に応じて公知の方法により回収することが可能である。細胞から分泌される物質の場合、細胞培養培地から物質を回収することができる。産生された物質が細胞内に留まる物質の場合、細胞溶解剤等を用いた化学的処理、超音波処理、ホモジナイザー、破砕用ディスポチューブ等を用いた物理的処理などの公知の方法により細胞を破壊することにより、物質を細胞外に出して回収することが可能である。細胞を破壊する方法は、細胞の種類、物質の種類等に応じて適宜当業者が適用可能である。
本発明はまた、ポリイミド多孔質膜を含む、本発明の方法に使用するための、細胞培養により物質を産生する装置に関する。本発明の物質産生装置において、ポリイミド多孔質膜は固定されて用いられてもよく、あるいは細胞培養培地中に浮遊して用いられてもよく、培地中に置かれても、培地から露出しても良い。物質産生装置において、2以上のポリイミド多孔質膜が、上下又は左右に積層されてもよい。積層された集合体や集積体は、培地中に置かれても培地から露出していてもかまわない。
本発明はさらに、ポリイミド多孔質膜を含む、本発明の方法に使用するためのキットに関する。
本発明はさらに、ポリイミド多孔質膜の上述した本発明の方法のための使用、を含む。
・正常ヒト皮膚線維芽細胞(LONZA社 product code CC−2511)
・正常ヒト線維芽細胞様滑膜細胞HFLS(CELL APPLICATIONS,INC.社)
・慢性関節リウマチ患者由来線維芽細胞様滑膜細胞HFLS−RA(CELL APPLICATIONS,INC.社)
・HepG2(CET(Cellular ENGINEERING TECHNOLOGIES, INC.)社、HEPG2−500)
・CHO−K1(パブリックヘルスイングランド cat. 85051005)
・CHO DP−12(ATCC CRL−12445)
・CHO−K1用培地(和光純薬工業株式会社 Ham’s F−12 087−08335)
・CHO DP−12用培地(和光純薬工業株式会社 IMDM 098−06465)
・Cell Counting Kit8(株式会社同仁化学研究所 CK04)
・ステンレスメッシュ(久宝金属株式会社 60メッシュ E9117)
・2cm×2cmの滅菌された正方形容器(Thermo Fisher Scientific 社 cat. 103)
・Penicillin−Streptomycin−Amphotericin BSuspension(X100)(和光純薬工業株式会社 161−23181)
・顕微鏡名、使用した画像ソフト名
Carl Zeiss 社製 LSM 700 使用ソフト ZEN
本実施例では、正常ヒト皮膚線維芽細胞を用いて、ポリイミド多孔質膜への播種を行い細胞培養を行った後、シャーレ内のフィブロネクチンの産生量を確認した。
2cm×2cmの滅菌された正方形容器に細胞培養培地(2%FBS、Fibroblast Media、LONZA社製)1mlを加え、1.4cm角の正方形のポリイミド多孔質膜のメッシュ構造のA面を上にして培地に浸漬させる。別途、培地1mlあたり4.2×106個の正常ヒト皮膚線維芽細胞(そのうち、生細胞は4.2×106個、死細胞は4.0×104個、生細胞率99%)を懸濁した、正常ヒト皮膚線維芽細胞懸濁液を準備した。シートあたり細胞懸濁液を4×104個/cm2ずつ上記正方形容器中の細胞培養培地に添加し、この正方形容器中で14日間培養した。また、培地1mlあたり3.0×106個の正常ヒト皮膚線維芽細胞(そのうち、生細胞は2.9×106個、死細胞は1.6×105個、生細胞率95%)を懸濁した、正常ヒト皮膚線維芽細胞懸濁液を準備した。5cm2シャーレに1mlの細胞培養培地を加え上記の細胞懸濁液を1.0×104個/cm2添加して43日間培養し、シャーレにおいて細胞培養を行った。
培地上清を廃棄し新たに細胞培養培地をそれぞれに1ml加え、5%のCO2、37℃で2日間インキュベートし、培地上清を回収した。回収した上清に含まれるフィブロネクチン量をELISA法により定量した(表2)。表2は、ヒト皮膚線維芽細胞を用いたフィブロネクチンの自発的産生量について、ポリイミド多孔質膜シートとシャーレを、各々培養足場として用いた場合の結果を示している。表2に示した通り、ポリイミド多孔質膜シートを用いた場合の方がシャーレを用いた場合より、フィブロネクチンの自発的産生量は2倍以上多かった。
本実施例では、正常ヒト線維芽細胞様滑膜細胞HFLS及び慢性関節リウマチ患者由来線維芽細胞様滑膜細胞HFLS−RAを用いて、ポリイミド多孔質膜への播種を行い細胞培養を行った後、シャーレ内のIL−6の産生量を確認した。
本実施例では、ヒト肝癌由来細胞株HepG2細胞をポリイミド多孔質膜へ播種して細胞培養を行った後、一定期間中に自発的に培地中へ放出されるアルブミンの産生量を確認した。
本実施例では、G−CSF産生CHO−K1細胞を用いた細胞培養により、産生され、培地中に放出されたG−CSFの量を測定した。
本実施例では、ヒト抗IL−8抗体産生CHO DP−12細胞を用いた細胞培養により、産生され培地中に放出された抗ヒトIL−8抗体の量を測定する事で、ポリイミド多孔質膜を用いる細胞培養システムの効率を調べた。比較例として、通常のシャーレでの培養における同抗体産生量を調査した。
本実施例では、ヒト抗IL−8抗体産生CHO DP−12細胞を用いた細胞培養において、ポリイミド多孔質膜シートごと培養細胞を凍結し、再度融解した後、培養したケースで、通常の培養を続けた場合に産生され、培地中に放出される抗ヒトIL−8抗体量と変化が生じるか否かを調べた。
直径6cmのシャーレに2mlの培地を加え、滅菌した1.4cm角の正方形のポリイミド多孔質膜のメッシュ構造のA面に1枚のシートあたり4×104個のヒト皮膚線維芽細胞を播種し、1ヶ月培養した。その後、シートを4分の1に切断し、更に培養を継続して合計230日培養した。その後、3.5cmディッシュ中央に、1.4cm角のステンレスメッシュを3枚重ねて設置し、その上に、前記ポリイミド多孔質膜を置き、滅菌した1.4cm角の空のポリイミド多孔質膜2枚で挟んだ。その状態で培地1mlを加えると、培地は、シートと同様の高さとなった。この状態でCO2インキュベータ内に移動させ、1週間に2回の割合で培地交換して細胞培養を継続的に実施した。
2cm×2cmの滅菌された正方形容器に細胞培養培地0.5mlを加え、滅菌した1.4cm角の正方形のポリイミド多孔質膜をメッシュ構造のA面を上にしてそれぞれ浸漬させた。1枚のシートあたり4×104個のヒト皮膚線維芽細胞懸濁液を培地内シート上にそれぞれ添加し、CO2インキュベータ内で培養を開始した。1週間に2回の割合で培地交換して細胞培養を継続的に実施し、49日間細胞培養した後に、CCK8を用いて細胞数を測定したところ、9.1×104個であった。
Claims (21)
- 細胞を用いて物質を産生する方法であって、
細胞をポリイミド多孔質膜に適用し、
細胞を培養し、細胞により物質を産生させること、
を含み、
ここで、前記ポリイミド多孔質膜が、複数の孔を有する表面層A及び表面層Bと、前記表面層A及び表面層Bの間に挟まれたマクロボイド層とを有する三層構造のポリイミド多孔質膜であって、前記表面層Aに存在する孔の平均孔径は、前記表面層Bに存在する孔の平均孔径よりも小さく、前記マクロボイド層は、前記表面層A及びBに結合した隔壁と、当該隔壁並びに前記表面層A及びBに囲まれた複数のマクロボイドとを有する、
前記方法。 - 前記物質が、タンパク質、糖タンパク質及びウイルスからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 細胞を、静置培養条件下で培養する、請求項1又は2に記載の方法。
- 細胞を、回転培養又は攪拌条件下で培養する、請求項1又は2に記載の方法。
- 細胞を、連続的に培養する、請求項1又は2に記載の方法。
- 細胞培養装置をインキュベータ内に設置し、細胞を培養することを含む、
ここにおいて、前記細胞培養装置は、
細胞を担持するための1又は複数のポリイミド多孔質膜を収容する培養ユニットであって、培地供給口および培地排出口を備えた培養ユニットと、
培地供給ユニットであって、培地収納容器と、培地供給ラインと、培地供給ラインを介して培地を送液する送液ポンプとを備え、ここで培地供給ラインの第一の端部は培地収納容器内の培地に接触し、培地供給ラインの第二の端部は培養ユニットの培地供給口を介して培養ユニット内に連通している、培地供給ユニットと、
を含む、請求項5に記載の方法。 - 前記細胞培養装置が、空気供給口、空気排出口及び酸素透過膜を有しない、請求項6に記載の方法。
- 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリイミドを含む、ポリイミド多孔質膜である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリイミド多孔質膜が、テトラカルボン酸二無水物とジアミンとから得られるポリアミック酸溶液と着色前駆体とを含むポリアミック酸溶液組成物を成形した後、250℃以上で熱処理する事により得られる着色したポリイミド多孔質膜である、請求項8に記載の方法。
- 前記ポリイミド多孔質膜の膜厚が75μm以下である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリイミド多孔質膜を
i)折り畳んで、
ii)ロール状に巻き込んで、
iii)シートもしくは小片を糸状の構造体で連結させて、あるいは、
iv)縄状に結んで
細胞培養容器中の細胞培養培地中で浮遊もしくは固定させる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 2以上のポリイミド多孔質膜を、上下又は左右に細胞培養培地中に積層して用いる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が、物質を発現するように遺伝子工学技術により形質転換されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞が、動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母菌及び細菌からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 動物細胞が、脊椎動物門に属する動物由来の細胞である、請求項14に記載の方法。
- 動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣組織由来細胞(CHO細胞)、アフリカミドリザル腎臓由来株化細胞(Vero細胞)、ヒト肝癌由来細胞(HepG2細胞)、イヌ腎臓尿細管上皮細胞由来の細胞株(MDCK細胞)及びヒト肝癌組織由来樹立細胞株(huGK-14)からなる群から選択される、請求項14又は15に記載の方法。
- 細菌が、乳酸菌、大腸菌、枯草菌及びシアノバクテリアからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- ポリイミド多孔質膜を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法に使用するための物質産生装置。
- 2以上のポリイミド多孔質膜が、上下又は左右に積層している、請求項18に記載の物質産生装置。
- ポリイミド多孔質膜を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法に使用するためのキット。
- ポリイミド多孔質膜の請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法のための使用。
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