JP6283740B2 - キネトプラスチドによって惹起される疾病治療のための新規プラディミシン誘導体 - Google Patents
キネトプラスチドによって惹起される疾病治療のための新規プラディミシン誘導体 Download PDFInfo
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Description
−Raは、OH、-NR7R8、-NHNR7R8、- NHCH2CO2H 及び (D)-NHCH(CH3)CO2Hからなる群から選択され;R7はHであり、そしてR8はH、(C1〜6)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル、(C6〜10)アリール及び(C7〜15)アラルキルからなる群から選択され;又は、R7及びR8は、独立に、(C1〜6)アルキルであり;又はR7、R8及び窒素原子が3〜6員環に結合し;
−R2はOH又はNR3R4であり、ここで、R3及びR4は独立して、H、任意に置換された(C1〜5)アルキル;任意に置換された(C2〜5)アルケニル;(C2〜5)アルキニルであり;ここで、アルキル及びアルケニルの双方についての前記置換基は、カルボキシ、(C1〜5)アルコキシカルボニル、カルバミル、(C1〜5)アルキルカルバミル、ジ(C1〜5)アルキルカルバミル、及びスルホニルからなる群から選ばれものであり;アミノ、(C1〜5)アルキルアミノ及びジ(C1〜5)アルキルアミノからなる群から選ばれる置換基で置換された(C1〜5)アルカノイル;L- グルタミル;ホルミル;ベンジル;p-トリルスルホニルカルバミル;-CN;-NO;
-R6はH又はスルホン酸であり;
-R9はH又はCH2OHである。
1.本発明は、哺乳類又はヒトである、動物におけるキネトプラスチド感染の予防又は治療のための薬剤の製造のための組成物であって、一般式A又はIの化合物、及び/又は製剤学的に許容されるそれらの付加塩及び/又は立体異性体及び/又はそれらの溶媒和物を含む組成物。
−Raは、OH、-NR7R8、-NHNR7R8、- NHCH2CO2H 及び (D)-NHCH(CH3)CO2Hからなる群から選択され;R7はHであり、そしてR8はH、(C1〜6)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル、(C6〜10)アリール及び(C7〜15)アラルキルからなる群から選択され;又は、R7及びR8は、独立に、(C1〜6)アルキルであり;又はR7、R8及び窒素原子が3〜6員環に結合し;
−R2はOH又はNR3R4であり、ここで、R3及びR4は独立して、H、任意に置換された(C1〜5)アルキル;任意に置換された(C2〜5)アルケニル;(C2〜5)アルキニルであり;ここで、アルキル及びアルケニルの双方についての前記置換基は、カルボキシ、(C1〜5)アルコキシカルボニル、カルバミル、(C1〜5)アルキルカルバミル、ジ(C1〜5)アルキルカルバミル、及びスルホニルからなる群から選ばれものであり;アミノ、(C1〜5)アルキルアミノ及びジ(C1〜5)アルキルアミノからなる群から選ばれる置換基で置換された(C1〜5)アルカノイル;L- グルタミル;ホルミル;ベンジル;p-トリルスルホニルカルバミル;-CN;-NO;
-R5はHであるか、又は一般式IIによって表される、
-R6はH又はスルホン酸であり;
-R9はH又はCH2OHである。
3.前記トリパノソーマ感染症が、トリパノソーマ・ブルセイ感染症又はトリパノソーマ・クルジ感染症であることを特徴とする、記載事項2の組成物。
4.前記リーシュマニア感染症が、リーシュマニア・ドノバニ感染症である、記載事項2の組成物。
式中、
−R1はH、メチルまたはヒドロキシメチルであり;
−R2はOH又はNR3R4であり、ここで、R3及びR4は独立して、H、(C1〜5)アルキル、(C2〜5)アルケニル、(C2〜5)アルキニルからなる群から選ばれ;
-R5はHであるか、又は一般式IIによって表される、
-R6はH又はスルホン酸であり;
-R9はH又はCH2OHである。
8.記載事項1〜4のいずれかに記載の組成物であって、前記組成物に含まれる化合物が、PRM-A、PRM-S、PRM -FA1、BMY28864及びBMS181184からなる群より選択される。
−Raは、OH、-NR7R8、-NHNR7R8、- NHCH2CO2H 及び (D)-NHCH(CH3)CO2Hからなる群から選択され;R7はHであり、そしてR8はH、(C1〜6)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル、(C6〜10)アリール及び(C7〜15)アラルキルからなる群から選択され;又は、R7及びR8は、独立に、(C1〜6)アルキルであり;又はR7、R8及び窒素原子が3〜6員環に結合し;
−R2はOH又はNR3R4であり、ここで、R3及びR4は独立して、H、任意に置換された(C1〜5)アルキル;任意に置換された(C2〜5)アルケニル;(C2〜5)アルキニルであり;ここで、アルキル及びアルケニルの双方についての前記置換基は、カルボキシ、(C1〜5)アルコキシカルボニル、カルバミル、(C1〜5)アルキルカルバミル、ジ(C1〜5)アルキルカルバミル、及びスルホニルからなる群から選ばれものであり;アミノ、(C1〜5)アルキルアミノ及びジ(C1〜5)アルキルアミノからなる群から選ばれる置換基で置換された(C1〜5)アルカノイル;L- グルタミル;ホルミル;ベンジル;p-トリルスルホニルカルバミル;-CN;-NO;
-R5はHであるか、又は一般式IIによって表される、
-R6はH又はスルホン酸であり;
-R9はH又はCH2OHである。
-RaはOH、-NR7R8、-NHNR7R8、- NHCH2CO2H 及び (D)-NHCH(CH3)CO2Hからなる群から選択され、R7はHであり、そしてR8は、H、(C1〜6)アルキル、(C3〜6)シクロアルキル、(C6〜10)アリール、及び(C7〜15)アラルキルからなる群から選択され;又は、R7及びR8はそれぞれ独立して(C1〜6)アルキル;又は、R7、R8及び窒素原子が3〜6員環に結合し;
-R1は、H、メチルまたはヒドロキシメチルであり;
-R2は、OH又はNR3R4であり、ここで、R3及びR4は独立して、H、任意に置換されていてもよい(C1〜5)アルキル;任意に置換されていてもよい(C2〜5)アルケニル;(C2〜5)アルキニルからなる群から選ばれ;ここで、アルキル及びアルケニル双方の置換基は、カルボキシ、(C1〜5)アルコキシカルボニル、カルバミル、(C1〜5)アルキルカルバミル、ジ(C1〜5)アルキルカルバミル及びスルホニルからなる群から選ばれ;アミノ、(C1〜5)アルキルアミノ及びジ(C1〜5)アルキルアミノからなる群から選択される基で置換された(C1〜5)アルカノイル; L−グルタミル;ホルミル;ベンジル;p-トリルスルホニルカルバミル;‐CN;‐NO;
-R5はHであるか、又は一般式IIで表される化合物であり:
-R1は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルからなる群から選択され;
-R2は、ヒドロキシ、又はNR3R4からなる群から選択され、ここで、R3及びR4は、独立して、H、(C1〜5)アルキル、(C2〜5)アルケニル及び(C2〜5)アルキニルからなる群から選択され、
-R6は、水素又はスルホン酸であり;
-R9は、H又はCH2OHである。
ここでは、特に示唆しない限り、「アルキル」は直鎖状又は分枝鎖状の炭素鎖を含む。置換ラジカルに関しては、特に示唆しない限り、「(C1〜6)アルキル」という用語は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和非環式炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、n‐ブチル、1‐メチルエチル(イソプロピル)、2‐メチルプロピル(イソブチル)、1,1‐ジメチルエチル(t−ブチル)、2‐メチルブチル、n‐ペンチル、ジメチルプロピル、n‐へキシル、2‐メチルペンチル、3‐メチルペンチル等が含まれる。上記と同様に、「(C1〜5)アルキル」という用語は、炭素数1〜5のラジカルをいい、すなわち、ペンチルまでを含む。「(C1〜4)アルキル」という用語は、炭素数1〜4のラジカルを示す。
プラディミシンは、天然起源のプラディミシン類、ベナノマイシン類、それらのデキシロシル誘導体、及びそれらのそれぞれの塩という要素に関する。
表1に示したように、in vitroにおいて、非ペプチド性CBAs, PRM-A 及び-PRM-S(図1)は、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ(Trypanosoma brucei brucei)に対して、低マイクロモルの範囲で活性を示した。
PRM-Sのトリパノソーマに対する作用を立証するため、T. b. brucei 427又はT. b. rhodesiense EATR03株を、C57BL/6J又はBALB/cマウスに感染させた。そして、PRM-Sを一日当たり一回投与で4日間治療する前に、3日間この感染を継続させた。
表3及び4から分かるように、in vitroで培養した異なるステージにあるトリパノソーマ・クルジ(T. cruzi)及びリューシュマニア・ドノバニ(L. donovani)に対して、非ペプチド性炭水化物結合剤である、PRM-S及びPRM-Aは活性を示した。プラディミシンS及びプラディミシンAは、ヒト宿主中に存在し細胞内段階にある寄生生物のリューシュマニア・ドノバニの無鞭毛型に対し、低マイクロモル濃度で有効であり、また、リューシュマニア・ドノバニの前鞭毛型に対しても有効であった。マクロファージに毒性を示さないことが観察された(EC50>100μM)。加えて、両方の誘導体は、宿主の哺乳動物の細胞に侵入する感染段階にある、トリパノソーマ・クルジの錐鞭毛型に対して、低マイクロモル濃度で溶菌を誘導した(表4)。
[寄生虫の培養]
T7 RNAポリメラーゼとテトラサイクリンリプレッサーを有するTrypanosoma brucei bruceiの単一マーカー血流型株(BSF)427(抗原型1.2、MlTat 1.2、クローン221a)(Wirtz et al., 1999)及びTrypanosoma brucei rhodesiense EATR03 ETat1.2 TREU164 (Turner et al., 2004)を研究に使用した。血流型は、10%(v/v)又は20%(v/v)のウシ胎児血清を添加したHMI-9培地中で、37℃にて5%CO2下で培養した。非ペプチド性CBAsである、プラディミシンA(アクチノマデュラ・ヒビスカ(Actinomadura hibisca)由来のPRM-A)(Oki et al., 1988)及びプラディミシンS(アクチノマデュラ・スピノサ(Adinomadura spinose)A A08 51株由来のPRM-S)(Saitoh et al., 1993)を寄生虫の増殖抑阻害試験に使用した。
メスのC57BL/6又は BALB/cマウス(Jackson Laboratories社, Bar Harbor, ME)を3匹から6匹(6〜8週齢)のグループに分け、5×103(T. b. brucei 427株)又は1×104(T.b rhodesiense EATR03)のトリパノソーマ株を、それぞれ腹腔内投与して感染させた。0.5%(w/v)のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、0.4%(v/v)のTween80、及び0.5%(v/v)のベンジルアルコールを剤形処方として使用し、異なる用量(25mg/kg及び50mg/kg)のPRM-Sを、感染後3日目から4日間、一日一回腹腔内に200μL投与した。いずれの場合でも、1つのグループは、対照群としてベシクルで処理した。感染3日目から毎日、尾から血液を採取し、顕微鏡下で、血球計算盤を用いて寄生虫をモニターした。
プラディミシンA(PRM-A)及びプラディミシンS(PRM-S)の、前鞭毛型及び無鞭毛型のL donovani MHOM/ET/67/HU3に対する活性を調べた。
前鞭毛型の場合には、20%FBS、2mMのL-グルタミン、100U/mLのペニシリン及び100μg/mLのストレプトマイシンを含むRPMI1640培地中で、0.391μg/mLから50μg/mLの間の異なる薬剤の濃度で、2.5×104の寄生虫を24ウェルプレート(1ml)中で48時間培養した。Z1コールターカウンターを用いて細胞数をカウントし、その増殖を測定した。EC50値は、非線形回帰分析により算出した。
プラディミシンA(PRM-A)とプラディミシンS(PRM-S)の、トリパノソーマ・クルジに対する活性を、上鞭毛型及び錘鞭毛型のT. cruzi Tulahuen C4株で評価した。
上鞭毛型の場合、2×105の寄生虫を、96ウェルプレートに播種し(100μL)、10%のウシ胎児血清を含むリバーインフージョントリプソーム(LIT)培地中、0.0625μg/mLから100μg/mLの間の異なる薬剤濃度で、28℃で3日間インキュベートした。
Balzarini, J., (2007) Targeting the glycans of glycoproteins: a novel paradigm for antiviral therapy. Nat Rev Microbiol 5: 583-597.
Oki, T., Konishi, M., Tomatsu, K., Tomita, K., Saitoh, K., Tsunakawa, M., Nishio, M., Miyaki, T., and Kawaguchi, H. (1988) Pradimicin, a novel class of potent antifungal antibiotics. J Antibiot (Tokyo) 41 : 1701-1704.
Claims (6)
- 哺乳類又はヒトである、動物におけるキネトプラスチド感染の予防又は治療のための薬剤の製造のための組成物であって、下記の化学式(I)で表される化合物、及び/又は製剤学的に許容されるそれらの付加塩及び/又は立体異性体及び/又はそれらの溶媒和物を含む組成物。
ここで、式中、R 1 はメチル基又はヒドロキシメチル基であり、R 2 はOH又はNR 3 R 4 である。R 3 及びR 4 は、それぞれ独立に、水素原子及びメチル基からなる群から選ばれる官能基であり、R 5 は下記式(II)で表される。
ここで、
- 前記キネトプラスチド感染症がトリパノソーマ感染症又はリューシュマニア感染症であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記トリパノソーマ感染症が、トリパノソーマ・ブルセイ(Trypanosoma brucei)感染症又はトリパノソーマ・クルジ(Trypanosoma cruzi)感染症であることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
- 前記リーシュマニア感染症が、リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)感染症であることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の組成物であって、生じたアミノ酸残基はD体である;
ことを特徴とする、組成物。
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