JP6272814B2 - ヒアルロン酸産生促進剤 - Google Patents
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Description
これらの関節、眼、皮膚の症状を予防又は改善するため、ヒアルロン酸やその原料であるグルコサミンの局所注入、塗布、点眼、経口摂取等が行なわれている。
〔2〕マイコスポリン様アミノ酸又はその塩が、藻類由来である〔1〕記載のヒアルロン酸産生促進剤。
〔3〕マイコスポリン様アミノ酸又はその塩を有効成分とするヒアルロン酸シンターゼ2発現促進剤。
〔4〕マイコスポリン様アミノ酸又はその塩が、藻類由来である〔3〕記載のヒアルロン酸シンターゼ2発現促進剤。
マイコスポリン様アミノ酸は、海藻、微細藻等の藻類、海産物、カビ類等が生産することが知られているシクロヘキサノン構造を有するアミノ酸である。元来、紫外線吸収物質として発見されたものである。前記のように、マイコスポリン様アミノ酸が紫外線吸収作用、繊維芽細胞増殖促進作用を有することは知られているが、ヒアルロン酸産生促進作用を有することは知られていない。
また、マイコスポリン様アミノ酸又はその塩は、ヒアルロン酸シンターゼ2の発現を強く促進する作用を有する。従ってマイコスポリン様アミノ酸のヒアルロン酸産生促進作用はヒアルロン酸シンターゼ2発現促進作用に基づくものと考えられる。
1)ヒト正常皮膚由来表皮細胞の培養条件
ヒト正常皮膚由来表皮細胞は、HuMedia−KG2(表皮細胞専用培地)を用い、CO2インキュベーター(5%CO2、37℃)内で培養した。培地交換は一日おきに行った。
2)細胞毒性試験
正常ヒト表皮細胞を2×104個/100μL/wellの濃度で96ウェルプレートに播種し、翌日、各濃度サンプル(10%を最高濃度とした10倍希釈系列、8段階濃度)を含む培地(100μL/well)に交換し、24時間培養した。培養終了時に位相差顕微鏡で細胞形態を観察し、培地を除いてPBSで一度洗浄した後、生細胞数測定試薬SFを10%の濃度で添加した培地100μLを加えて、37℃、5%CO2で90分インキュベートし、その間、30分おきにマイクロプレートリーダーを用いてサンプルの吸光度を測定した(測定波長:450nm、対照波長:595nm)。細胞の増殖性(viability)は、60分後〜0分後のO.D.値として算出した。その後、サンプル無添加試験区を100%としたときの相対値として、Cell Viabilityを示した。各試験濃度はn=3で実施した。
サンプルとして、0.00001mg/mL〜10mg/mLのマイコスポリン様アミノ酸(藻類から、特開2007−16004号公報と同様にして70%エタノール水溶液及び活性炭カラムで抽出分画したマイコスポリン様アミノ酸乾燥物)を添加して培養しても何ら細胞毒性を示さなかった。
1)本試験細胞培養
正常ヒト線維芽細胞を1×104個/100μL/wellとなるよう増殖培地で調整し、96ウェルプレートに播種した。翌日、各濃度サンプルを含む試験培地(100μL/well)に交換し、72時間(3日間)後に培養上清を回収し、ヒアルロン酸量測定を行った。5段階濃度、n=5で試験を行った。
培養上清中のヒアルロン酸の測定は、キットに添付のプロトコールに従い、下記のように行なった。
i)96ウェルマイクロプレートの各ウェルに100μLのCapture Reagentを添加し、室温で24時間反応させる(ヒアルロン酸の固相化)。
ii)各ウェルを洗浄液にて3回洗浄し、300μLのブロック緩衝液を添加し1時間反応させる。
iii)ヒアルロン酸標準原液(1720μg/mL)をもとに、反応緩衝液を用いて90,30,10,3.33,1.11,0.37,0.123ng/mLのヒアルロン酸標準溶液を調製する。被験検体(培養上清)は反応緩衝液で100倍希釈する。
iv)ヒアルロン酸固相化マイクロプレートを洗浄液で3回洗浄する。
v)ヒアルロン酸標準溶液および検体をそれぞれの各ウェルに100μL添加し、室温で2時間反応する。
vi)各ウェルを洗浄液で3回洗浄し、100μLのDetection Reagent (ビオチン標識ヒアルロン酸結合性タンパク質溶液)を添加し、室温で2時間反応する。
vii)各ウェルを洗浄液で3回洗浄し、100μLのHRP標識ストレプトアビジン溶液を添加し、室温で20分間静置する。
viii)各ウェルを洗浄液で3回洗浄し、酵素基質溶液を各ウェルに100μLずつ添加し、遮光・室温下で20分間静置する。
ix)反応停止溶液を各ウェルに50μLずつ添加し、プレートミキサーで1分間混和後、プレートリーダーで各ウェルの吸光度を測定する(測定波長450nm)。
x)標準曲線から、検体中のヒアルロン酸濃度を算出し、希釈倍数を乗じた値を測定値とする。
遺伝子発現解析
正常ヒト線維芽細胞を1x104個/100μL/wellの濃度で96ウェルプレートに播種し、CO2インキュベーター内(5%CO2、37℃)で培養した。翌日、3段階の濃度のサンプル(ご相談の上決定)を添加した試験培地2に交換し、48時間培養、PBSで細胞を洗浄後、トータルRNAを回収、リアルタイムPCR法にてHAS2遺伝子発現量を測定した。内部標準としてGAPDH遺伝子を用い、陰性対照との相対値として算出した。試験数はそれぞれn=5で行った。
細胞からのトータルRNAの回収およびcDNA化はFastLane Cell RT−PCRキットの手順に従って行った。
図1に、添加したマイコスポリン様アミノ酸(MAAS)濃度と培養上清中のヒアルロン酸濃度の関係を示す。マイコスポリン様アミノ酸は、1mg/mL〜0.008mg/mL濃度で、有意にヒアルロン酸産生を促進した。また、0.0016mg/mLでもヒアルロン酸産生促進効果を有していた。
また、マイコスポリン様アミノ酸は、0.20mg/mLで有意(p<0.001)にHAS2遺伝子の発現を促進していた。
1)培養条件
正常ヒト線維芽細胞は、10%FBS添加DMEM培地を用い、CO2インキュベーター(5%CO2、37℃)内で培養した。10%FBS添加DMEM培地は、DMEM培地445mLにFBS50mLとPenicillin−streptomycin solution 5mLを加えて調整した。
増殖培地で5×104個/mLに調製した繊維芽細胞を、1ウェル(96well plate)あたり100μL播種した(5×103個/100μL/1ウェル)。これは、翌日におよそ50%コンフルエント、つまり対数増殖期となる細胞数であり、被験物質が細胞増殖活性に与える影響を解析するのに適した細胞数である。播種後約24時間培養し、各濃度のサンプルを含む増殖培地100μLに交換して、さらに24時間培養した。培養終了時に培地を除き、生細胞数測定試薬SFを10%の濃度で添加した培地100μLを加え、37℃、5%CO2でインキュベートした(測定波長:450nm、対照波長:595nm)。添加後、30分、90分後にマイクロプレートリーダーにて吸光度測定し(測定波長450nm)、90分、30分の値から1時間あたりの吸光度変化量を算出した。各試験濃度はn=5で実施した。
マイコスポリン様アミノ酸は、1mg/mL添加で有意(p<0.05)な繊維芽細胞増殖作用を示した。
Claims (4)
- マイコスポリン様アミノ酸又はその塩を有効成分とするヒアルロン酸産生促進剤。
- マイコスポリン様アミノ酸又はその塩が、藻類由来である請求項1記載のヒアルロン酸産生促進剤。
- マイコスポリン様アミノ酸又はその塩を有効成分とするヒアルロン酸シンターゼ2発現促進剤。
- マイコスポリン様アミノ酸又はその塩が、藻類由来である請求項3記載のヒアルロン酸シンターゼ2発現促進剤。
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