JP6271415B2 - 酸化還元活性１，４−ナフトキノンおよびその代謝産物の全合成ならびに抗マラリア薬および住血吸虫薬としての治療的使用 - Google Patents

酸化還元活性１，４−ナフトキノンおよびその代謝産物の全合成ならびに抗マラリア薬および住血吸虫薬としての治療的使用 Download PDF

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Description

本発明は、１，４−ナフトキノンおよびその代謝物を合成する新規なプロセスならびに医療的用途に関する。
熱帯熱マラリア原虫／Plasmodium falciparumおよびマンソン住血吸虫／Schistosoma mansoniは、宿主のヘモグロビンを分解し、毒性ヘムを解毒してヘモゾインと呼ばれる不溶性高分子に変える吸血寄生虫である。
ヒト宿主でのライフサイクル期間に、マラリア原虫寄生虫は、活性酸素種の高い流量に曝露されているので、細胞内抗酸化システムの高い活動が必要である。最も重要な抗酸化システムは、ジスルフィドレダクターゼで再生するチオールから成るものであり；これらには、３つの検証された薬物標的の、マラリア原虫Plasmodium falciparumおよびヒト赤血球のグルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）、ならびにP. falciparumのチオレドキシンレダクターゼが含まれる（Schirmer et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34. 141-54; Krauth-Siegel et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 690-715）。マラリア原虫Plasmodium falciparumに対する検証された標的の１つとしては、ＮＡＤＰＨを犠牲にしてグルタチオンジスルフィドをチオール型グルタチオンに還元する酵素グルタチオンレダクターゼがある。グルタチオンはクロロキン耐性の発現に関係が有る：P. falciparumにおけるグルタチオン含量の上昇が、クロロキン耐性を高める一方で、耐性株におけるグルタチオンの枯渇がクロロキンに対する感受性を回復する（Meierjohan et al. Biochem. J. 200, 368, 761-768）。細胞内グルタチオン値の高さは、とりわけ、ＧＲおよびチオレドキシンの低下によるグルタチオンジスルフィドの効率的な低減に依存する（Kanzok et al. Science 2001, 291, 643-646）。現在、薬剤耐性の逆戻り、またはメチレンブルーなどのＧＲ阻害剤による相乗効果に対する関与は、臨床試験においてクロロキン、アモジアキン、アーテスネート等の一般に使用される抗マラリア薬について研究されている（Zoungrana et al. PLoS One, 2008. 3:e1630; Meissner et al. Malar J. 2006. 5:84 ; Akoachere et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 4592-7）。メナジオンの誘導体は、培地中でP. falciparumを用いた寄生虫アッセイにおいて低マイクロモル範囲で働くヒトおよびPlasmodium falciparumグルタチオンレダクターゼについての、強力な阻害剤であることが示された（Biot et al. J. Med. Chem. 47. 5972-5983; Bauer et al. J. Am. Chem. Soc. 2006. 128. 10784-10794）。４‐アミノキノリンおよびメナジオンを基にしたＧＲ阻害剤を合わせた二重薬物は、in vitroのマラリアアッセイにおいて低マイクロモル範囲で高い抗マラリア効能を示す（Davioud-Charvet et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 4268-4276; Friebolin et al., J. Med. Chem. 2008. 51. 1260-77; Wenzel et al. J. Med. Chem. 2010. 53, 3214-26）。
マラリア原虫Plasmodium falciparumは、必須栄養の供給源として、赤血球内周期の間に大量の宿主細胞のヘモグロビンを消化する（Zarchin et al. Biochem. Pharmacol. 198, 35, 2435-2442）。この消化は、いくつかのプロテアーゼを含み、直ちに酸化されてＦＰＩＸ（Fe3+）となる寄生虫の毒性副産物として、鉄ＩＩフェリプロトポルフィリン（ＦＰＩＸ）の形成に繋がる（Goldberg et al. Parasitol. Today. 1992, 8, 280-283）寄生虫の食物胞で起こる複雑なプロセスである。ＦＰＩＸ毒性があるので、寄生虫の解毒プロセスを進化し、このプロセスではＦＰＩＸ（Fe3+）（ヘマチン）が重合し、ヘモゾインまたはマラリア色素の不活性な結晶を形成する（Dorn et al. Nature 1995, 374, 269-271）。ＦＰＩＸ（Fe2+）はヘマチン重合の阻害剤である（Monti et al. Biochemistry 1999. 38, 8858-8863）。初期の観察によると、遊離ＦＰＩＸ（Fe3+）は、ピリジン、４-アミノキノリンなどの窒素を含有した芳香族化合物を有する複合体を形成することができ（Cohen et al. Nature 1964, 202, 805-806; Egan et al. J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 916-926）、さらに、４-アミノキノリンは、ヘモゾインの形成を防止している、ＦＰＩＸを有するμ- オキソ二量体を形成できることが現在十分に確立されている。結果として、食物胞における遊離ヘム濃度の上昇が寄生虫殺滅の原因である（Vippagunta et al. Biomed. Biochim. Acta 2000, 1475, 133-140）。活性酵素種が存在する場合、鉄‐ポルフィリン複合体（例えば、遊離ヘム）は、酸化反応の触媒である。こらが寄生虫の食物胞に大量に放出されると、マラリアの食物胞が特定の酸性下にある場合は、薬物の活動に強い関与があると考えられている。薬物代謝物は、その前駆体よりも活性（プロドラッグ効果）で、または毒性であり得る（Bernadou et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 171-184）。
メトヘモグロビン（Fe3+）のヘモグロビン（Fe2+）への還元は、マラリアの治療上、重要である。マラリア原虫はメトヘモグロビンを栄養素としてより使用することが可能で、ヘモグロビンよりもメトヘモグロビンを速く消化するので、濃度を低下させて寄生虫のメトヘモグロビン消化を遅らすために、メトヘモグロビンの還元を使用することができる。メトヘモグロビンの還元を標的とする第２の理由は、ヘモグロビンの第２鉄形であるメトヘモグロビンが酸素輸送の能力が無いからである。三日熱マラリア原虫に感染している時に、高い値のメトヘモグロビンが見つかっている（Anstey et al. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1996, 90, 147-151）。貧血の場合、血液の酸素運搬能の低下は、メトヘモグロビンの僅か濃度からの酸素運搬能の低下により更に悪化し、かつ、具体的な状況は脳性マラリアに見られる組織への酸素の供給が障害である。
マラリア原虫の主要な二つの抗酸化防御線は、グルタチオンとチオレドキシン系が提供している。両方の系は共に、ＮＡＤＰＨ依存性であり、ホモ二量体ＦＡＤ依存性オキシドレダクターゼで、グルタチオンレダクターゼ(ＰｆＧＲ)およびチオレドキシンレダクターゼ（ＰｆＴｒｘＲ）によって駆動される。ヒト赤血球およびマラリア原虫由来の両方のＧＲは、赤血球に感染するマラリア原虫の生存に必須の蛋白質で、抗マラリア薬の標的として同定された。これらは、生理的変化を触媒することで、細胞質で酸化還元平衡を維持する：ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ+ ＋ ＧＳＳＧ ( ＮＡＤＰ+ + ２ ＧＳＨ、特に、赤血球内のマラリア原虫由来サイクルでのヘモグロビン消化の酸化促進プロセスにおいて見られる。寄生虫は、２つの主要な解毒経路、つまり、食物胞でのヘモゾイン形成および細胞質での効率的なチオールネットワークを発現することで放出されるヘムの毒性を回避している。ヘモゾイン形成は、クロロキン（ＣＱ）およびヘムＰＦＩＸ（Ｆｅ2+）などの４-アミノキノリンにより抑制されている。ＧＲで維持されるチオールネットワークは、発明者の名前で、特許出願ＷＯに開示された１、４-ナフトキノン、メチレンブルー（ＭＢ）ならびに天然フェナジンピオシアニン（ＰＹＯ）、そしてニトロ芳香族などのフェノチアジニウム誘導体、を含めた数多くの酸化還元サイクラーで抑制されている。効率的なＧＲ破壊的基質であるメチレンブルーは、２０世紀初頭に、人類の医療に使用された最初の合成抗マラリヤ薬であったが、クロロキンの発売で１９４０年代に見捨てられた。その還元型（ＬＭＢ）は、メトヘモグロビン（ＭｅＨｂ）とヘム（ＦＰＩＸ）化学種から、Ｆｅ3+をＦｅ2+に還元することが知られている。
ヒト赤血球にあって、マラリア原虫Plasmodium falciparumは倍増するので、ほとんどの薬剤は寄生虫のライフサイクルのこの段階に指向する。
投与される薬剤の多くは、クロロキン、４‐アミノキノリン誘導体、およびアルテミシニンとアルテメテル誘導体である。現在、マラリアの治療（ＷＨＯ推奨）は、アルテミシニン併用療法（ＡＣＴ）という併用療法に基づく。広範囲多剤耐性Plasmodium株が世界中に広がっている。例えば、最近の研究では、アルテメテル（アルテミシニン類似体）に対する耐性Plasmodium falciparum株が、フランス領ギニアとセネガルに発生した（Jambou et al. Lancet. 2005, 366, 1960-3; XX）。さらに、２００１年から２００７年の間、カンボジアで、アーテスネート、メフロキン、クロロキン、キネーニに対するPlasmodium falciparum分離株のin vitroの感受性の低下が見られた（Noranate N et al. PLoS One 2007, 2:e139; Lim et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 2135-42）。
現在、住血吸虫症の化学療法はプラジカンテル（ＰＺＱ）という１つの薬剤に基づく。両方の寄生虫で出来た薬剤耐性が出現し、新たな抗寄生虫薬が強く求められている。住血吸虫症の治療にはＰＺＱは効果的で毒性が低いが、寄生虫幼虫に対しては作用が限定される。これでは、感染が高い地域では充分な治療が行えない。さらには、エジプトでは、ＰＺＱ耐性の寄生虫が出現したとの証拠があり、新規の殺住血吸虫薬の開発が望まれている。ＰＺＱに対する臨床薬耐性もケニヤで認められている（Melman SD et al. PLoS Negl. Trop. Dis. 2009, 3:e504）。アルテミシニンに基づく抗住血吸虫症薬は寄生虫幼虫に対しては優れた活性を示すが、成虫の寄生虫に対しては作用が限定的である。また、多剤耐性の寄生虫が発生した場合、マラリアと住血吸虫症の治療に同じ分子（例えば、アルテミシニン）を使用すれば、抗マラリア薬の使用を困難にする。
それゆえ、既存薬剤の通常の欠点を有しない、マラリアおよび住血吸虫症に有効な化合物が必要である。また、薬学組成物として製造が容易である化合物が必要である。
国際出願ＷＯ２００９／１１８３２７号において、発明者は、２-メチル-１、４-ナフトキノンコア（メナジオンと呼ぶ）に基づいた新規の一連の化合物を開示している。これらの化合物は、３-ベンジルメナジオン誘導体（ベンジルＮＱ）であり、多くのものは、十分な収率が、一つのステップで合成される。これら一連のものは、クロロキン-感受性株３Ｄ７、クロロキン-耐性株Ｋ１、多剤耐性株Ｄｄ２に対して、さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰｆ-ＧＨＡ寄生株に対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験で行われる。これらの化合物は、ｎＭ範囲が低いところでは抗マラリア効果を示すが、ｎＭ範囲で中程度の細胞毒性を示し、および治療量投与で赤血球の溶血を示さない。さらに、最も活性な化合物は、Ｐ, ｂｅｒｇｈｅｉに感染したマウスモデルにて試験を行ったが、３０ｍｇ／ｋｇで、寄生虫血症の有意な減少が示された（ｉｐおよびｐｏ）。
発明者らは、多置換３-ベンジルメナジオン誘導体およびアザ類似体の全合成に関する新規の方法を開発した。また、発明者らはこれらの化合物の潜在的代謝を研究し、推定代謝産物を合成し、作用機序を研究した。代謝物であるベンズ[ｃ]キサンテン‐７‐オン（ベンズキサントン）は、ヘマチン重合アッセイで試験をした。
また、分子の新たな使用法の研究が発明者らにより為され、国際出願WO２００９／１１８３２７号および最近の特許出願の発表では、Plasmodium、Eimeria、Babesiaなどの原生動物、線虫Schistosomaなどの蠕虫、さらに広く、空中を飛ぶノミやマダニなどの吸血寄生虫を含めた吸血寄生虫を標的とする抗寄生虫薬があり、予防法または治療法として、ヒトおよび獣医療でヒトおよび動物（牛、ペット）の治療を目的としている。ＷＯ２００９／１１８３２７号に記載された化合物およびPlasmodium の活性は、本出願の範囲から除外してある。
Journal of Medicinal Chemistry 1991, Vol. 34, N°1 p. 270において、ピリジルメチルピリジルメチルの化学ファミリーに属するコード名n° 25の生成物が発表されている。
このため、本発明の第1の目標は、式（I)の化合物としている。
（ここで、
-Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
-Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
-Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ3は炭素原子を表し、
-１７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
-Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
-Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
以下の条件を付ける、
i) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ1／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８及びＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- リフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1（ＣＨ2)mＣＮ、
-Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- -ＮＯ2、
- -ＣＮ、
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である-ＮＲ2Ｒ3、
-（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるＲ4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、または、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
および、それらの薬理学的に許容される誘導体であり、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、または、Ｘ1が窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、そして、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 の少なくとも１つが窒素原子を表す場合を条件とする。
また、本発明は、式（Iｐ）の化合物を取り上げている。
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
- Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
以下の条件で、
i) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８およびＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ17およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- - ＮＯ2
- - ＣＮ
- ＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ独立に表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換され、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるＲ4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または、基
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、あるいは、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
および、それらの薬理学的に許容される誘導体であり、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、または、Ｘ1が窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、そして、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 の少なくとも１つが窒素原子を表す場合は除く。
本発明によれば、吸血寄生虫は、プラスモディウム（Plasmodium）、アイメリア（Eimeria）、バベシア（Babesia）などの原生動物、線虫シストソーマ（Schistosoma）などの蠕虫、さらに広く、空中を飛ぶノミやマダニなどの吸血寄生虫を含める。そこで、本発明の化合物は、予防法または治療法として、ヒトおよび獣医療でヒトおよび動物（牛、ペット）の治療に、それぞれ使用される。特に若い家畜哺乳類、草食動物、鳥類において、病原性の高いコクシジウム症の主要な原因として、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、日本住血吸虫、メコン住血吸虫、インターカラタム住血吸虫、ボビス住血吸虫および牛ナザーレ住血吸虫、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、多型バベシア、アイメリア属原虫などの吸血寄生虫を引用し得る。
本発明によれば、"薬理学的に許容される塩"とは、本発明の化合物の薬理学的に許容される有機または無機酸または塩基塩である。代表的な薬理学的に許容される塩は、例えば、アセテート、アムソナート（４，４‐ディアミノスチルベン‐２，２‐ディスルフォネート）、ベンゼンスルホナート、安息香酸、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、ブチレート、カルシウム、カルシウムエデタート、カムシラート、カーボネート、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート、塩酸塩、エデト酸、エディシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプテート、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸、ビオン酸、ラウラート、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸、ムケート、ナプシル酸、硝酸、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（１、１-メテン-ビス-２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエ酸、アインボネート）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ロピネート、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、琥珀酸塩、硫酸、スルホサリクレート、スラメート、タンニン酸、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、吉草酸などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩である。薬理学的に許容される塩は、その構造に荷電した原子を1つ以上有し得る。この場合は、薬理学的に許容される塩は、複数の対イオンを有し得る。以上のことから、薬理学的に許容される塩は、1つ以上の荷電した原子および／または1つ以上の対イオンを有し得る。
本発明の化合物では、用語「ハロゲン」とは、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を指す。
本発明の化合物では、用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖、鎖飽和炭化水素を指す。（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルを含むが、それに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であることも、あるいは、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されることもできる。
用語「アルコキシ」は、指定された炭素原子を有する、-Ｏ-アルキル基を指す。Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基は、-Ｏ‐メチル、-Ｏ‐エチル、-Ｏ‐プロピル、-Ｏ‐イソプロピル、-Ｏ‐ブチル、-Ｏ‐ｓｅｃ-ブチル、-Ｏ‐ｔｅｒｔ‐ブチルである。
用語「チオアルコキシ」は、指定された炭素原子を有する、Ｓ−Ｏ-アルキル基を指す。チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基は、Ｓ-Ｏ-メチル、Ｓ-Ｏ-エチル、Ｓ−Ｏ-プロピル、Ｓ-Ｏ-イソプロピル、Ｓ-Ｏ-ブチル、Ｓ-Ｏ-ｓｅｃ-ブチル、Ｓ-Ｏ-ｔｅｒｔ‐ブチルである。
用語「アリール」は、６-から１８-員単環、二環、三環、または多環芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ピレニル、アントラシル、キノリル、およびイソキノリルがある。
用語「ヘテロアリール」は、ジ-およびトリ-アゾール、テトラジール、チオフェン、フラン、イミダゾール等を含めたサイズの小さい複素環を指す。
本発明における有利な実施形態では、抗住血吸虫症薬として使用される化合物は式（I)の化合物であり、ここで、
- Ｘ2またはＸ3は任意にハロゲン原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基で置換され、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10との間の-----結合は、結合でないことを表し、Ｃ１／Ｏ１８とＣ４／Ｏ１７原子との間の結合 ---- は、二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合で、Ｒは存在せず、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の少なくとも１つは、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-ＣＯＯＨ、‐ＣＮ、‐ＮＯ2、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、モルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を含有する窒素原子を有して形成し、該環状基は任意に置換、-ＮＲ2Ｒ3から選択される置換基により、任意に置換され、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが炭素原子を表す。
本発明におけるもう1つの有利な実施形態では、抗住血吸虫症薬として使用される化合物は式（I)の化合物であり、ここで、
Ｘ1は窒素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも1つは、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基により任意に置換され、
- １７位のＯとＸ10との間の-----結合は、結合でないことを表し、Ｃ１／Ｏ１８とＣ４／Ｏ１７原子との間の結合 ---- は、二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、
- Ｘ5はＣＨ2を表し、
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の少なくとも一つは、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ群およびトリフルオロメチル基から選択される置換基により任意に置換され、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが炭素原子を表す。
いくつかの化合物は新規であり、本発明の一部でもある。
このため、本発明のもう一つの目的は、式（Iａ）の新規の化合物である：
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つは窒素原子を表し、残りの２つは炭素原子を表し、
- Ｘ１およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10が炭素である場合は、上記の様に置換されるが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子を表し、または、Ｘ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも１つは窒素原子を表すことを条件とする）。
本発明の別の態様は、式（Iａ）に対応する新規の化合物である：
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つは窒素原子を表し、残りの２つは炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10が炭素である場合は、上記の様に置換されるが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子を表し、または、Ｘ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表し、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の全てが非置換炭素原子を表し、Ｘ5がＣＨ2を表し、Ｘ7もＸ9も窒素原子を表さない、ことを条件とする）。
上記ディスクレーマーの第２の部分は、Journal of Medicinal Chemistry 1991, Vol. 34, N°1 p. 270にあるコード名n° ２５の生成物を除外することを意図する。
有利な実施形態では、本発明の化合物は以下から成る群から選択される：
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4のそれぞれは、他に係わり無く以下を表し、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記の通り定義し、
式（Ｉａ１）または式（Ｉａ６）の化合物において、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする）。
別の有利な実施形態では、本発明の化合物は以下から成る群から選択される：
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4のそれぞれは、他に係わり無く以下を表し、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記の通り定義し、
式（Ｉａ１）または式（Ｉａ６）の化合物において、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする）。
本発明の他の目的は、式（Ｉｂ）の化合物である：
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- または、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- または、Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｒが水素原子またはアセチル基を表し、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9が炭素原子の場合、上記の定義のように置換され得る）。
本発明の他の目的は、特に、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として薬剤を使用する、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩である。
本発明の他の目的は、治療と予防における、一般に、式（Ｉ）の化合物、そして、特に、（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）までと、（Ｉｂ）および（Ｉｐ）の式、かつ、それらの薬理学的に許容される塩の使用である。
また、本発明は、ヒト、牛、ペットに対する吸血寄生虫による寄生虫症、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の治療有効量投与を必要とする患者を含めて、特に、マラリヤまたは住血吸虫症などのヒト疾患、の予防あるいは治療法を提供する。
本発明では、（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）までと、（Ｉｂ）および（Ｉｐ）の式の化合物は、薬理学的に許容される組成物において有用である。従って、本発明のもう1つの目的は、賦形剤および／または薬理学的に許容される希釈剤あるいは担体と組み合せて、（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）までと、（Ｉｂ）および（Ｉｐ）の式の化合物から選択される少なくとも１つからなる薬理学的に許容される組成物である。従来の如何なる担体材料も利用することができる。担体材料は、有機または無機の、経口投与に適した不活性の担体材料であり得る。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、 ポリアルキレン グリコール、グリセリン、ワセリンを含む。また、製剤は薬学的活性薬剤をも含み得る。芳香剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液等などの追加の添加剤は、医薬化合物の認容される慣行に従って添加され得る。製剤は、経口投与用の固形剤形、例えば、タブレット、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、直腸座剤を含む従来の形態で構成され得る。製剤は、滅菌され、および／または、浸透圧および／または緩衝液を変える防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩などのアジュバントを含み得る。
また、本発明の組成物は、局所経路(気道、口内、舌下を含む)から、または非経口経路（腹腔内、皮下、静脈内、皮内、筋肉内を含む）から本発明に従い患者に投与し得る。
同時、分離、連続的投与として、組成物は、アトバコン、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、フェロキン、アルテミシニン、さらにはアーテスネート、アルテエーテルおよびアルテメテル、メナジオンは、メチレンブルー、プログアニル、シクログアニル、クロルプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、ピペラキン、ホスミドマイシン、ハロファントリン、ダプソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スルファドキシン、アスコルビン酸などの製剤市場からの関連するｐｅｒｏｘａｎｓから成る群から選択される１つから３つの他の抗マラリア薬であり得る他の活性薬剤を含むことができる。
同時、分離、連続的投与として、組成物は、プラジカンテル、アトバコン、アルテミシニン、さらにはアーテスネート、アルテエーテルおよびアルテメテル、オキサムニキン、デヒドロエメチン二塩酸塩、ｅｍｅｔｉｎｅ ｃａｍｓｉｌａｔｅ、ｅｍｅｔｉｎｅ ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ、オルチプラズ、メシル酸ヒカントン、ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ、フェロキン、アスコルビン酸などの製剤市場からの関連するｐｅｒｏｘａｎｓから成る群から選択される１つから３つの抗住血吸虫症薬であってもよい活性薬剤を含み得る。
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスである：
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- -ＮＯ2
- -ＣＮ、
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である−ＮＲ2Ｒ3、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるR4を有する‐COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
該プロセスが式（II）の化合物を以下のように反応させるステップを含み、
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は上記の様に定義される）
式（III）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は上記の様に定義される）
Ｋｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で式（Ｉａ）の化合物を得る。
本発明の他の目的は、上記で得られた式（Ｉａ）の化合物を以下のように反応させるステップをさらに含むプロセスであり、
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ6およびＸ10の少なくとも1つは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有する）、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、ヒドロナフトキノンに還元へ、そして分子内求核芳香族置換する、
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義されている）。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ１）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
例えば、エチルホーメートのようなアルキルホルマートの存在下でのトルエンのような溶媒中での塩基で処理し、式（Ｖ）の化合物を得る、
これは、例えば、ジオキサンのような溶媒中で２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）により酸化され、式（ＶＩ）の化合物を得る、
これは、例えば、トリエチルアミンのような塩基、および、テトラヒドロホウ酸ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中のクロロぎ酸エチルで処理され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
これは、例えば、溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ１）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＶＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
酸性媒体中で、臭素で処理し、式（ＩＸ）の化合物を得る、
これは、求核置換され、式（Ｘ）の化合物を得る、
Ｚ5は、Ｓ（Ｓ）ＯＥｔ、Ｓ（Ｓ）ＯＭｅまたはＳ（Ｓ）ＯＰｒなどのキサンテート基を表し、
これは、ラジカル反応され、式（ＸＩ）の化合物を得る、
これは、式（ＸＩＩ）のテトラロンに環化され、
これは、脱水され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
これは、例えば、水とアセトニトリルの混合液などの溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ２）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（C1-C4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ２）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ２）の化合物を得る、該式（ＩＩａ２）の化合物は、式（Ｉａ２）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ３）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ３）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ３）の化合物を得る、該式（ＩＩａ３）の化合物は、式（Ｉａ３）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ４）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ４）の化合物は、以下であり、
式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ４）の該化合物は、式（Ｉａ４）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ６）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ６）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ６）の該化合物は、式（Ｉａ６）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
また、本発明の目的は、式（Ｉａ５）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、同じであるＺ2およびＺ3は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ５）の化合物は、以下であり、
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＸ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＸ）の化合物と反応させ、
式（ＩＩａ５）の該化合物は、式（Ｉａ５）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
また、本発明の目的は、式（Ｉｂ１）の化合物
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10であり、Ｒは上記定義の通りである）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＸＸＩ）の２-ブロモ-1、４-ジメトキシ-３-メチルナフタレンは、以下であり、
式（ＸＸＩＩ）の化合物と以下のように反応させ、
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ10およびＸ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有し、Ｚ5はハロゲン原子またはアルコキシ基、特に、メトキシ基を表す）、
リチウム塩基誘導体の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る、
これは、ＢＢｒ3およびＫ2ＣＯ3のような塩基媒体で処理されて、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスである：
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ3は炭素原子を表し、
１７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
i) Ｏ１７とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８およびＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- ‐ＮＯ2、
- -ＣＮ
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、であるＮＲ2Ｒ3、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるR4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、あるいは、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
該プロセスは式（ＩＩ）の化合物を以下のように反応させるステップを含む、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は上記の様に定義され、
式（III）の化合物と、
（ここで、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は上記の様に定義される）、
Ｋｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で式（Ｉａ）の化合物を得る。
式（Ｉａ）の化合物は多置換‐ナフトキノン類であり、式（Ｉ）の化合物の下位集団である。
本発明におけるもう1つの有利な実施形態では、式（Ｉａ）の化合物を以下のように反応させるステップをさらに含み、
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ6およびＸ10の少なくとも1つは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有する）、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、ヒドロナフトキノンに還元へ、そして分子内求核芳香族置換する。
式（Ｉｂ）の化合物は、ベンズ[c]キサンテン- 7-オン（短縮して、ベンズキサントン）と呼ばれ、式（Ｉ）の化合物の下位集団である。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ１）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
例えば、エチルホーメートのようなアルキルホルマートの存在下でのトルエンのような溶媒中での塩基で処理し、式（Ｖ）の化合物を得る、
これは、例えば、ジオキサンのような溶媒中で２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ-１，４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）により酸化され、式（ＶＩ）の化合物を得る、
これは、例えば、トリエチルアミンのような塩基、および、テトラヒドロホウ酸ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中のクロロぎ酸エチルで処理され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
これは、例えば、溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ１）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＶＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
酸性媒体中で、臭素で処理し、式（ＩＸ）の化合物を得る、
これは、求核置換され、式（Ｘ）の化合物を得る、
Ｚ5は、Ｓ（Ｓ）ＯＥｔ、Ｓ（Ｓ）ＯＭｅまたはＳ（Ｓ）ＯＰｒなどのキサンテート基を表し、
これは、ラジカル反応され、式（Ｘ）の化合物を得る、
これは、式（ＸＩＩ）のテトラロンに環化され、
これは、脱水され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
これは、例えば、水とアセトニトリルの混合液などの溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。このルートは、プロピオフェノンルートと呼ばれる。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ１）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
-トリフルオロメチル基、
-トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物
または、式（ＸＩＶ）の化合物
を以下のように処理して製造され、
式（ＸＶ）の化合物、ピリジンおよびＤＤＱまたはＳｉＯ2で処理し、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ１）の化合物を得るが、該式（ＩＩａ１）の化合物は、式（Ｉａ１）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。このルートは、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒと呼ばれる。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ２）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ２）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ２）の化合物を得る、該式（ＩＩａ２）の化合物は、式（Ｉａ２）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
本発明の別の目的は、式（Ｉａ３）の化合物：
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
-トリフルオロメチル基、
-トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ３）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ３）の化合物を得るが、該式（ＩＩａ３）の化合物は、式（Ｉａ３）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ４）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ４）の化合物は、以下であり、
式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ４）の該化合物は、式（Ｉａ４）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ６）の化合物
式（Ｉａ）の化合物に対応し、ここで、Ｘ1は窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は炭素原子であり、
ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ６）の化合物は、以下であり、
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ６）の該化合物は、式（Ｉａ６）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ５）の化合物
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、同じであるＺ2およびＺ3は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＩＩａ５）の化合物は、以下であり、
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＸＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
式（ＩＩａ５）の該化合物は、式（Ｉａ５）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉｂ１）の化合物
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10であり、Ｒは上記定義の通りである）
を製造するために使用され、
ここで、式（ＸＸＩ）の２-ブロモ-1、４-ジメトキシ-３-メチルナフタレンは、以下であり、
式（ＸＸＩＩ）の化合物と以下のように反応させ、
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ10およびＸ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有し、Ｚ5はハロゲン原子またはアルコキシ基、特に、メトキシ基を表す）、
リチウム塩基誘導体の存在下で反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る、
これは、ＢＢｒ3およびＫ2ＣＯ3のような塩基媒体で処理されて、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
以下の実施例１から２０までと、図１から５までは、本発明の幾つかの実施形態を示すためにある。
図１は、放射性３Ｈヒポキサンチン取り込み試験およびＳＹＢＲＧｅｅｎを利用する方法の両方で、P. falciparum Ｄｄ２および３Ｄ７株に対して実施例１９に従って測定した本発明による、多置換‐ナフトキノン類、アザナフトキノン、キサントンおよびベンズキサントン誘導体の抗マラリア活性を示す。表の中で、アスタリックス（*、**、***、****）は、３つの異なる実験（*、**、***、****）において、キーコントロールとして使用した抗マラリア薬のクロロキンに対して決定した値を意味する。グレーのバックグラウンドの表中の細胞は、国際出願ＷＯ ２００９／１１８３２７号で開示した化合物の構造を示し、抗マラリアアッセイの参照として用いる。 図２は、本出願に記載された化合物（構造を単純化）の抗寄生虫症作用に関連する吸血寄生虫のｉｎ ｓｉｔｕで起きる酸化還元反応の推定上のカスケードを示す。 図３は、ＴＧＲの抑制効果が弱いにもかかわらず、２つの３-ベンジルメナジオン誘導体、ＬＪ８３Ｋ（右）およびＬＪ８１Ｋ、により誘発された著しい形態変化を示す。 図４は、培地中でマンソン住血吸虫に対して測定された実施例２０からの、本発明で記載した誘導体の抗住血吸虫症効果を示す。死亡した虫の比率の数字（％Ｄ）以外は、Ｄ=１００％死亡。ヘム触媒による酸化により、薬物代謝をするためにヘモグロビン（Ｈｂ）を添加した。ヘモグロビンの分解およびヘム触媒による酸化により、薬物代謝をするために赤血球（ＲＢＣ）を添加した。表中、用語「５０／１０／５」は、化合物が５０ μＭ、１０ μＭ、５ μＭで試験されたことを意味する。 図５は、マンソン住血吸虫感染マウスに対して測定された実施例２０からの、本発明で記載したＬＪ８３Ｋの抗住血吸虫症活性を示す。全ての注射は腹注で：第１の注射は感染後６週に実施し、第２の注射は２日後に行った。潅流は、第２の注射の日から７日であった。ＬＪ８３Ｋ （＝Ｐ＿ＴＭ５８）は３３ｍｇ／ｋｇで２回注射した。
実施例１：テトラロンＩＶからＶへのalpha-ホルミル化の一般的手順
これは、B. C. Pearce, R. A. Parker, M. E. Deason, D. D. Dischino, E. Gillepsie, A. A. Qureshi, K. Volk, J. J. Kim Wright J. Med. Chem. 1994, 37, 526-541 、により開示された研究に基づく。
トルエン中のテトラロンＩＶ（１ ｅｑ、０．４５ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）およびエチルホルマート（２．０ ｅｑ）を調整した。溶液はアルゴン下で−７８℃に冷却し、機械的に撹拌する一方で、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．０ ｅｑ）を少しずつ添加：溶液が乳白色で桃色になる。ＴＬＣモニター（石油エーテル／Ｅｔ2Ｏ：３／１）が反応の完成を示すまで、溶液を−５℃まで温める。溶液は１０％ＨＣＩ（液の桃色が消える）でクエンチし、混合液はＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、ａｌｐｈａ-フォルミルテトラロン（通常は固体化合物）を得た。
注： 通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップに進むことができる。
１．１． ２-(ヒドロキシメチレン)-６-メトキシ-４-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オン
収率：>９８％（薄茶色固体）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 2.51 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（S. H. Kim, J. R. Gunther, J. A. Katzenellenbogen Org. Lett. 2008, 10, 4931-4934）。
１．２． ２-(ヒドロキシメチレン)-７-メトキシ-３、４-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オン
化合物は、1.1に記載した条件で製造された。
収率：８７％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.55-2.50 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.99 (dd, J= 8.3Hz, J = 2.8Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4Hz, 1H), ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 23.2 (CH2), 27.9 (CH2), 55.5 (OCH3), 108.9 (CH), 109.4 (CH), 120.3 (CH), 129.1 (CH), 130.1(Cquat), 130.1 (Cquat), 132.5 (Cquat), 134.1 (Cquat), 158.7 (Cquat), 175.5 (CH), 183.2 (C=O) ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（C. Bilger, P. Demerseman, R. Royer Eur. J. Med. Chem.1987, 22, 363-5）。
１．３． ２-(ヒドロキシメチレン)−６、７-メトキシ-３、4-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オン
収率：>９８％（薄茶色固体）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 23.7 (CH2), 28.97 (CH2), 56.1 (2xOCH3), 108.2 (Cquat), 108.3 (CH), 110.3 (CH), 124.9 (Cquat), 137.0 (Cquat), 148.1 (Cquat), 153.24 (Cquat), 169.7 (CH), 186.1 (C=O) ppm
１．４． ２-(ヒドロキシメチレン)‐ ７‐フルオロ‐３、４-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オ
化合物は、1.1に記載した条件で製造された。
収率：９９％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1Hz, , J = 2.8Hz ,1H), 8.27 (d, J = 5.4Hz, 1H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 22.7 (CH2), 28.0 (CH2), 108.5 (Cquat) 111.7 (d, J = 22.8Hz, CH), 119.7 (d, JC-F = 19.4Hz, CH), 129.5 (d, JC-F = 7.3Hz, CH), 133.2 (d, J = 7.2 Hz, Cquat), 137.0 (d, JC-F = 3.2 Hz, Cquat), 161.8 (d, JC-F = 245.0Hz, Cquat), 177.6 (CH), 180.8 (C=O) ppm.
実施例２：α−フォルミル−テトラロン（Ｖ）から（ＶＩ）への芳香族化の一般的手順
これは、S. H. Kimらにより開示された研究に基づいている（上記引用）。
ジオキサン（１．０ ｅｑ， ０．２ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）中のテトラロン（Ｖ）の溶液に、ジクロロ‐5、６-ジシアノ-１、４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）を室温で添加した。白色沈殿物が速やかに表れる。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、白色沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。
この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／Ｅｔ2Ｏ：３／１)で精製した。
２．１． １-ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐２‐ナフトアルデヒド
収率：７２−７５％
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 3.96 (s, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 9.90 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（S. H. Kim, et al.、上記引用）。
２．２． １-ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐ナフトアルデヒド
収率：８３％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 12.40 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 55.5 (OCH3), 102.1 (CH), 114.6 (Cquat), 119.3 (CH), 123.3 (CH), 124.3 (CH), 125.5 (Cquat), 129.1 (CH), 132.9 (Cquat), 158.0 (Cquat), 160.5 (Cquat), 190.6 (C=O) ppm.
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（C. Bilger, et al、上記引用）。
２．３． １-ヒドロキシ‐６、７‐メトキシ‐２‐ナフトアルデヒド
収率：７３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.24 (AB system, J = 8.7 Hz, Δv = 31.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.55 (s, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 56.0 (OCH3), 56.1 (OCH3), 102.7 (CH), 106.4 (CH), 113.5 (Cq), 118.0 (CH), 119.6 (Cq), 125.6 (CH), 134.7 (Cq), 149.4 (Cq), 153.1 (Cq), 160.4 (Cq) 195.9 (C=O) ppm.
２．４． １-ヒドロキシ‐７‐フルオロ‐２‐ナフトアルデヒド
収率：８７％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 12.54 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 8.9Hz J=2.7Hz) 7.80 (dd, J= 8.9Hz , J=5.4Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 108.2 (d, JC-F = 22.9 Hz, CH), 114.6 (Cq), 119.2 (CH) 125.5 (d, JC-F = 8.8 Hz, Cquat), 125.8 (d, JC-F = 2.6 Hz, CH) 130.0 (CH), 130.1 (CH), 134.3 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 160.8 (d, J = 247.0 Hz, Cquat), 160.9 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 196.4 (C=O) ppm.
実施例３：２−フォルミル−ナフトールＶＩからＶＩＩへの還元の一般的手順
これは、N. Minami & S. Kijima Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1490-1494により開示された研究に基づいている。
テトラヒドロフラン（１．０ ｅｑ， １ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）中の２−フォルミル−ナフトールの溶液に、トリエチルアミン（１．２ ｅｑ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、エチルクロロホルメート（１．２ ｅｑ）を３０分間かけて添加した。溶液を３０−６０分間撹拌した（白色沈殿物の形成）。沈殿物（トリエチルアミン塩酸塩）を、濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した（反応に使用した量のおおよそ半分）。合わせた濾過物に、５−１５℃の温度で、ＮａＢＨ4（４．０ ｅｑ， ２．６ Ｍ）の水溶液を添加した。添加が終了したら、反応混合物は室温で１−２時間撹拌して、水で希釈した。溶液を０℃まで冷却し、ＨＣＩ水溶液（１０％）をゆっくり添加して酸性にした（凍結！）。有機相を、ＮａＯＨ（１０％）の希釈溶液で洗浄し、乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮して、メチルナフチル（通常、固体、または放置すると結晶化する油状物）を得た。
注： 通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップに進むことができる。
３．１． ６-メトキシ-２-メチルナフタレン‐1-オ-ル
収率：７０％
本化合物は、文献に報告されているが記載されていない：Nowicki, Alexander W.; Turner, Alan B. Chemistry & Industry (London, United Kingdom) 1981, 14, 501-2。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ= 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, 1 OH), 7.11 (m, 2H), 7.24 (AB system, J = 8.1 Hz, Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) : δ= 15.7 (CH3), 55.8 (OCH3), 106.2 (CH), 114.8 (Cq), 118.3 (CH), 119.5 (CH), 120.1 (Cq), 123.2 (CH), 130.3 (CH), 135.3 (Cq), 149.4 (Cq), 158.1 (Cq) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 188.1 ([M]+, 100), 145.0 (83), 115.0 (62), 189.1 ([M + H]+, 15)
３．２． ７-メトキシ-２-メチルナフタレン‐１-オ-ル
収率：６６％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.65 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 157.5 (Cq) ; 147.6 (Cq) ; 129.2 (CH) ; 129.0 (Cq) 126.5 (CH) ; 125.2 (Cq) ; 120.0 (CH) ; 118.2 (CH) ; 116.7 (Cq) ; 99.5 (CH) ; 55.4 (-OCH3) ; 15.75 (CH3) ppm.
３．３． ６、７-ジメトキシ-２-メチルナフタレン‐１-オ-ル
収率：６８％（黄色粉末）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, 1 OH), 7.11 (m, 2H), 7.24 (AB system, J = 8.1 Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 15.58 (CH3), 55.8 (OCH3), 55.9 (OCH3), 100.3 (CH), 106.2 (CH), 114.7 (Cq), 118.7 (CH), 119.6 (Cq), 127.2 (CH), 129.3 (Cq), 147.8 (Cq), 149.1 (Cq), 149.2 (Cq) ppm.
３．４． ７-フルオロ-２-メチルナフタレン‐1-オ-ル
収率：７２％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.90-7.36 (m, 1H), 7.29 (AB system, J = 8.5 Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H) 7.24-7.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 162.2 (Cq), 148.3 (d, JC-F = 5.7 Hz, Cq), 130.4 (Cq), 130.0 (d, JC-F = 8.9 Hz, CH), 128.2 (d, JC-F = 2.7 Hz, CH), 125.2 (d, JC-F = 8.6 Hz, Cq), 120.0 (d, JC-F = 1.1, CH), 117.3 (Cq), 115.7 (d, JC-F = 25.2 Hz, CH), 105.1 (d, JC-F = 22.4, CH), 15.7 (CH3) ppm.
実施例４：メナジオンＩａ１へのメチルナフトールナフトールＶＩＩの酸化の一般的手順
これは、P. Bachu, J. Sperry, M. A. Brimble Tetrahedron 2008, 64, 3343-3350の研究に基づいている。
アセトリトリル(70 mL)および水（30 mL）中のナフトール（５．８ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）の撹拌溶液に、２０-３０分間で、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（１２．１ ｍｍｏｌ， ２．１ ｅｑ）を段階的に添加した。３０分間、-５℃で撹拌した後、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。飽和NaHCO3溶液を、反応オレンジ色混合物に添加し、反応混合物をＥｔ2Ｏ（３ ｘ １２０ ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この粗生成物は、シリカゲル（溶離液：ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
４．１． ６-メトキシ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６０―６５％
この化合物は、Sidhu et al. Indian Journal of Chemistry 1968, 6, 681-91に短く記載されている。
m.p. 146-148℃ (Et2O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 16.5 (CH3), 55.9 (OCH3), 109.3 (CH), 120.2 (CH), 125.8 (Cquat), 129.0 (CH), 134.3 (Cquat), 135.2 (CH), 148.5 (Cquat), 164.0 (Cquat), 184.6 (C=O), 185.1 (C=O)
MS (EI) : m/z (%) : 202.1 ([M]+, 100), 174.0 (29), 203.1 ([M + H]+, 13):
元素分析実測値C12H10O3 (%) C, 71.28 実測値 : C, 71.16; H, 5.05
４．２． ６-メチル-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６８％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.81 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.4 (C=O), 185.2 (C=O), 148.2 (Cquat), 144.7 (Cquat), 135.5 (CH), 135.0 (Cquat), 134.3 (CH), 132.2 (Cquat), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 21.8 (CH3), 16.5 (CH3)ppm
４．３． ７-メトキシ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：５２％ 黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8,6 Hz, J = 2.7Hz, 1H), 6.8 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.2 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ =13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.7 (C=O), 184.2 (C=O), 163.9 (Cquat), 147.6 (Cquat), 135.9 (CH), 134.1 (Cquat), 128.5 (CH), 125.8 (Cquat), 120.1 (CH), 109.9 (CH), 55.9 (OCH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 202.1 ([M]+, 100)
元素分析計算値 C12H10O3 (%) C, 71.28; H, 4.98。実測値 C, 71.35; H, 4.90
４．４． ６-フルオロ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６５％
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ = 2.22 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, JH-F= 8.5 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.5 Hz, JH-F= 8.1 Hz, J = 2.7 Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, JH-F= 5.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ =184.2 (C=O), 183.7 (C=O), 166.3 (d, JC-F= 260.5 Hz, Cq), 148.5 (Cq), 135.6 (CH), 134.9 (d, JC-F= 8.0 Hz, Cq), 129.8 (d, JC-F= 8.7 Hz, CH), 125.6 (Cq), 120.7 (d, JC-F= 22.2 Hz, CH), 112.8 (d, JC-F= 23.7 Hz, CH), 16.5 (CH3) ppm.
４．５． ６-クロロ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：４４％ 黄色粉末
m.p.（ヘキサン／酢酸エチル）：104-105℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8.06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H) ppm
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ= 16.5 (CH3), 126.3 (CH), 128.4 (CH), 130.4 (Cquat), 133.4 (Cquat), 133.7 (CH), 135.5 (CH), 140.7 (Cquat), 148.6 (Cquat), 183.8 (C=O), 184.6 (C=O)
ＭＳ (EI) :m/z (%) : 206.0 ([M]+, 100), 207.1 ([M + H]+, 15), 191.0 ([M - CH3]+, 5)
元素分析計算値 C11H7O2Cl (%) C, 63.40 H, 3.41 実測値 C, 63.11, H, 3.49
４．６． ７-ジメトキシ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６０％ オレンジ色粉末
m.p. (ヘキサン／/酢酸エチル): 183℃ dec.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2.17 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.74 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ= 16.6, 56.7 (2xOCH3) 107.8, 108.2, 127.2, 127.3, 135.4, 147.9, 153.5, 153.6, 184.8, 185.2.
ＭＳ (EI) :m/z (%) : 232 ([M]+, 100), 217 (([M-CH3]+, 8).
元素分析計算値 C13H12O4 (%) C, 67.23; H, 5.21 実測値 C, 66.99; H, 4.90
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789）。
４．７． ７-フルオロ-２-メチルナフタレン‐1、４-ジオン
収率：６５％ 黄色粉末
m.p.（ヘキサン／酢酸エチル）：109-110℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.1 (dd, J = 8.3Hz, J = 5.3Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3Hz, J = 2.7Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8,6 Hz, J = 2.7Hz, 1H), 6.8 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.5 (C=O), 183.6 (C=O), 167.7 (Cq), 164.3 (Cq), 148.3 (d, JC-F = 2.0 Hz, CH), 135.8 (CH), 134.7 (d, JC-F = 7.7 Hz, Cq), 129.3 (d, JC-F = 8.9 Hz, CH), 128.9 (d, JC-F = 3.3, Cq), 120.8 (d, JC-F = 22.1, CH), 113.3 (d, JC-F = 22.1, CH), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (190.0 [M]+, 100), 191.0 ([M +H]+, 13)
元素分析計算値 C11H7O2F (%) C, 69.47 H, 3.71 実測値C, 69.11, H, 3.49
実施例５：プロピオフェノンについてのアルファ臭素化の一般的手順
これは、S. Uemura & S.-I. Fukuzawa J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1986, 1983-1987の研究に基づいている。
酢酸（１ ｅｑ， ２．４５ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）中のプロピオフェノンの撹拌溶液に、温度を２０℃未満に維持して臭素／ＡｃＯＨ（１ ｅｑ， ２０ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1)）を滴下した。反応混合物は１−２時間、Ｒ．Ｔ．で撹拌したが、この間、混合物のオレンジ色／赤色が黄色に変わる。反応混合物は、１０倍容量の水に注がれた。沈殿した固形物は、濾過され、水で洗浄し、乾燥させ、そのまま直接、続くステップに使用した（注：臭素化合物は、結晶化しない場合は、ジクロロメタンなどの有機溶剤で水相を抽出しなけらばならない）。
５．１. ２-臭素-１-（４-フルオロフェニル）プロパン-１-オン
収率：＞９８％（無色油状物、催涙性！！）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 1.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 5,25 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (mc, 2H), 8.06 (dd, J = 8.7 Hz, JH-F = 5.4 Hz, 2H) ppm
催涙性があるので、この粗生成物は、直接、次のステップへと続けた（６．１）。
５．２. ２-臭素-１-ｐ-トリルプロパン-１-オン
収率：９９％ 白色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.92 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.28 (q, J = 6.6Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (d, J = 6.6Hz, 3H) ppm.
５．３. ２-臭素-１-（４-クロロフェニル）プロパン-１-オン
収率：９９％ 白色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.24 (q, J = 6.6Hz, 1H), 1.92 (d, J = 6.6Hz, 3H) ppm.
催涙性があるので、この粗生成物は、直接、次のステップへと続けた（６．３）。
実施例６：α-ブロモプロピオフェノンの求核置換の一般的手順
これは、A. C. Vargas, B. Quiclet-Sire, S. Z. Zard Org. Lett. 2003, 5, 3717-3719の研究に基づいている。
０℃のアセトン中（１ ｅｑ， ０．５１ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）のα-ブロモプロピオフェノンの溶液に、O-エチルキサントゲン酸カリウム（1.1 eq）を添加した、かつ、出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を撹拌する。続けて、アセトンを蒸発させて、得られた混合物は、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相をブラインで、次に、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この粗生成物は、シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
６．１． Ｏ−エチルＳ-１-（４-フルオロフェニル）-１-オキソプロパン-２-イル カルボノジチオアート
収率：５７％（黄色油状物）
この化合物は、文献（Liard et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1759-1762. Quiclet-Sire et al. Synlett 2003, 75-78）で２回、言及されたが分析値は示されていない。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (mc, 2H), 8.05 (dd, J = 8.7 Hz, JH-F = 5.4 Hz, 2H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 13.7 (CH3), 17.0 (CH3), 49.9 (CH), 70.8 (CH2), 115.9 (d, JC-F = 21.7 Hz, 2 x CH), 131.3 (d, JC-F = 9.1 Hz, 2 x CH), 164.3 (Cquat), 167.7 (Cquat), 195.2 (C=O), 212.9 (C=S) ppm
６．２． Ｏ−エチルＳ-１‐オキソ-１-ｐ-トリルプロパン-２-イル カルボノジチオアート
収率：９０％ 薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.92 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.45 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2, 3H), 1.36 (t, J =7.1Hz, 3H) ppm
６．３． Ｓ− １-（４-クロロフェニル）-１-オキソプロパン-２-イル Ｏ-エチル カルボノジチオアート
収率：７５％ 薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.88 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.25Hz, 2H), 5.34 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.1, 3H), 1.31 (t, J =7.2Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 13.7 (CH3), 16.8 (CH3), 49.9 (CH), 70.8 (CH2), 129.1 (2 x CH), 130.3 (2 x CH), 133.4 (Cquat), 140.1 (Cquat), 195.6 (C=O), 212.8 (C=S) ppm.
実施例７：α-メチル-γ-Ｏ-ピバル酸-テトラロン製造の一般的手順
これは、上記引用のA. C. Vargasら、の研究に基づいている。
キサンテート（ｘａｎｔｈａｔｅ）（１５ ｍｍｏｌ， １ ｅｑ）、ジクロロエタン１５ｍＬ中のピバル酸ビニル（３０ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑ）の溶液は、10-15分間、アルゴンガスで飽和させた。溶液は、アルゴン下で、還流させた。次に、過酸化ラウロイル（ＤＬＰ）を、還流溶液に添加（５ ｍｏｌ ％）して、追加の部分（２−３ｍｏｌ、1時間―1時間半毎）を実施した。出発物質の消費（ＤＬＰを６から８追加後）をＴＬＣモニターが示す場合、溶液を室温まで冷却して、塩基性アルミナ（溶離液：ジコロロメタン）のカラムで濾過した。有機相は蒸発される。粗生成をジクロロエタン（３５０ ｍＬ）中に溶解し、溶液を１０−１５分間、アルゴンガスで飽和させた。もし、芳香族部分が電子求引性の置換基を有していれば、カンファースルホン酸（ＣＳＡ， ０．１ ｅｑ）を添加する。溶液は、アルゴン下で、還流させた。次に、過酸化ラウロイル（ＤＬＰ）を、還流溶液に添加して、追加の部分（２０ ｍｏｌ ％、1時間―1時間半毎）を実施した。出発物質の消費（ＤＬＰの１．２から１．４ｅｑ後）をＴＬＣモニターが示す場合、溶液を室温まで冷却して、塩基性アルミナ（溶離液：ジクロロメタン）のカラムで濾過した。有機相は蒸発される。この粗生成物は、静置させて結晶化した油状物を得るために、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
７．１． シス-およびトランス-７-フルオロ-３-メチル-４-オキソ-１、２、３、４-テトラヒドロナフタレン‐１‐イル ピバル酸
収率：２６％フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２００／１０）後、（静置させて結晶化した黄色油状物）。標題化合物は、シス-およびトランスのジアステレオ異性体の混合物（１／１）として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA1δ=1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.92 (mc, 1H), 2.49 (dt, J = 12.5 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.72 (mc, 1H), 6.15 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 9.5 Hz, J = 2.7 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.9 Hz, 1H) ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (mc, 1H), 6.06 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.9 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA1δ= 15.3 (CH3), 27.2 (3 x CH3, t-Bu), 37.3 (CH2), 39.0 (Cquat, t-Bu), 40.6 (CH), 68.9 (OCH), 112.3 (d, JC-F = 22.8 Hz, CH), 115.7 (d, JC-F = 21.7 Hz, CH), 128.2 (d, JC-F = 2.2 Hz, Cquat), 130.7 (d, JC-F = 9.9 Hz, CH), 145.7 (d, JC-F = 8.9 Hz, Cquat), 166.0 (d, JC-F = 256 Hz, Cquat), 177.9 (OC=O), 197.3 (C=O) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 14.1 (CH3), 27.0 (3 x CH3, t-Bu), 36.0 (CH2), 37.0 (CH), 67.6 (OCH), 115.8 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 116.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 128.5 (d, JC-F = 2.3 Hz, Cquat), 130.5 (d, JC-F = 9.6 Hz, CH), 149.9 (d, JC-F = 9.0 Hz, Cquat), 165.7 (d, JC-F = 256 Hz, Cquat), 177.7 (OC=O), 198.2 (C=O) ppm
７．２． ３、７‐ジメチル-４-オキソ-１、２、３、４-テトラヒドロナフタレン‐１‐イル ピバル酸
収率：２８％ 薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :DIA1δ=1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) 2.47 (dt, J = 12.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 10.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H),2.41 (s, 3H), 3.00 (mc, 1H), 6.05 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H).
７．３． シス-およびトランス-７-クロロ−３−メチル−４−オキソ−１、２、３、４-テトラヒドロナフタレン‐１‐イル ピバル酸
収率：２５％ 薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :DIA1δ=1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.47 (dt, J = 12.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 10.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (mc, 1H), 6.05 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA1δ= 15.4 (CH3), 27.2 (3 x CH3, t-Bu), 37.2 (CH2), 39.0 (Cquat, t-Bu), 40.6 (CH), 69.2 (OCH), 113.4 (CH), 116.1 (CH), 127.4 (Cquat), 131.4 (CH), 145.2 (Cquat), 166.2 (Cquat), 178.0 (OC=O), 198.5 (C=O) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 15.3 (CH3), 27.0 (3 x CH3, t-Bu), 36.2 (CH2), 37.5 (CH), 38.9 (Cquat, t-Bu), 68.2 (OCH), 115.8 (CH), 116.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 128.5 (Cquat), 130.5 (CH), 149.9 (Cquat), 165.7 (Cquat), 177.9 (OC=O), 199.5 (C=O) ppm.
実施例8：脱水処理による２−メチルナフチル製造の一般的手順
これは、上記のＡ． Ｃ． Ｖａｒｇａｓら（上記引用）の研究に基づいている。
トルエン（７５ｍＬ）およびｐ-ＴｓＯＨ−Ｈ2Ｏ（７．２ ｍｍｏｌ， ２．９ ｅｑ）中のテトラロン（２．５ ｍｍｏｌ， １．０ ｅｑ）の溶液を、３−４時間、ディーン・スターク装置で還流した。出発物質が完全に消費されたとき、反応物質を室温にまで冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、減圧下で蒸発させた。ナフチルは、次のステップにあるように、直接使用した。
８．１． ６-フルオロ-２-メチルナフタレン-１−オ-ル
収率：＞９８％
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ = 2.07 (s, 3H), 6.91 (td, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (AB system, J = 8.6 Hz, Δv = 12.3 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.6 Hz, JH-F = 10.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, JH-F = 5.3 Hz, J = 9.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) : δ =16.0 (CH3), 111.1 (d, JC-F = 20.0 Hz, CH), 115.9 (d, JC-F = 25.2 Hz, CH), 116.4 (Cq), 120.1 (d, JC-F = 5.2 Hz, CH), 122.2 (Cq), 124.7 (d, JC-F = 9.2 Hz, CH), 131.2 (CH), 135.0 (d, JC-F = 9.2 Hz, Cq), 149.7 (Cq), 161.3 (d, JC-F = 246.0 Hz, Cq) ppm
MS (EI) :m/z (%) :176.0 ([M]+, 100), 177.1 ([M + H]+, 13), 147.0 (36), 175.0 ([M - H]+, 33).
８．２． ２，６−ジメチルナフタレン−１−オール
収率：９０％ 薄茶色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)ppm.
８．３． ７‐クロロ−２−ジメチルナフタレン−１−オール
収率：９０％ 薄茶色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 15.6 (CH3), 116.4 (Cq) 119.2 (CH), 122.6 (Cq), 123.1 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 130.3 (CH), 131.3 (Cq), 134.3 (Cq), 148.4 (Cq) ppm.
実施例9：Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によるメナジオン Ｉａ１製造の一般的手順
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（０．１５ｍｍｏｌ／ｍｌ）中のブロモメチルキノン（１．０ ｅｑ）の溶液を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（０．１５ｍｍｏｌ／ｍｌ）中のＺｎＢｒ2（１．２ｅｑ）の懸濁液に添加した。混合物を５分間、撹拌して、適切なジエンを添加した（１０ｅｑ）。一晩撹拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせたＣＨ2Ｃｌ2相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ピリジン（２ｅq）を添加して、混合物を４時間室温で撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させて、黄色油状物のハイドロキノンを得た。ハイドロキノン（１ｅｑ）は、ジオキサン（０．３Ｍ）中で可溶化し、この溶液に、室温で２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ-１，４-ベンゾキノン（ＤＤＱ）を添加した。反応終了後（ＴＬＣモニタリング）、白色沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。
この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、４：１)で精製した。
９．１． ２、５-ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：５０％ （黄色針状）
Ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチルから）：９３℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.61-7.50 (m , 2H), 6.78 (q, J = 1.6, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.6, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O), 186.0 (C=O), 146.2 (Cq), 141.0 (Cq), 137.6 (CH), 137.4 (CH), 133.6 (Cq), 132.6 (CH), 129.7 (Cq), 125.4 (CH), 22.6 (CH3), 15.9 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 12.3)
元素分析計算値（%）C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.03; H, 5.63
９．２． ２、６-ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７０％ 黄色粉末
M.p （ヘキサン／酢酸エチルから）：114-115 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.81 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O), 185.2 (C=O), 148.2 (Cquat), 144.7 (Cquat), 135.5 (CH), 135.0 (Cquat), 134.3 (CH), 132.2 (Cquat), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 21.8 (CH3), 16.5 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 10)
元素分析計算値（%） C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.12; H, 5.59
９．３． ２、７-ジメチルナフタレン-1、４-ジオン
収率：５７％ 黄色針状
Ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチルから）：111-112℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, , 1H),), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, , 1H), 6. 81 (q, J = 1.5Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =184.5 (C=O), 184.1 (C=O), 148.2 (Cq), 144.6 (Cq), 135.7 (CH), 134.3 (CH), 132.0 (Cq), 131.1 (Cq), 126.8 (CH), 126.2 (CH), 21.8 (CH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 15.3)
元素分析計算値（%）C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.77; H, 5.16
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である：Exact Saxena and Al. J. Nat. Prod. 1996, 59, 62-65。
９．４． ２、８-ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７０％（黄色針状）
m.p.（ヘキサン／酢酸エチル）：132℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.00 (dd, J = 7.3 Hz, 1.8Hz, 1H), 7.62-7.49 (m , 2H), 6.81 (q, J = 1.19, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.19, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 187.5 (C=O), 185.3 (C=O), 149.4 (Cq), 141.3 (Cq), 137.6 (CH), 134.3 (CH), 133.7 (Cq), 132.8 (CH), 129.8 (Cq), 125.0 (CH), 22.9 (CH3), 16.8 (CH3)
MS (EI) :m/z (%) : (186.0 [M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 17)
元素分析計算値（%） C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.74; H, 5.10
９．５． ２、６、７-トリメチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：４０％（黄色針状）
Ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチルから）：111-112℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.68 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.7 (C=O), 185.3 (C=O), 147.8 (Cq), 143.4 (Cq), 143.3 (Cq), 135.5 (CH), 130.3 (Cq), 130.2 (Cq), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 20.1 (2xCH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (200.0 [M]+, 100), 185 ([M -CH3]+, 19)
元素分析計算値（%）C13H12O2 : C, 77.98; H, 6.04 実測値 C, 77.68; H, 6.42
実施例10：ダニシェフスキージエンを用いたDiels-Alder反応の一般的手順
1-メトキシ-３-（トリメチルシロキシ）-１、３-ブタジエン（２．０ｅｑ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（０．２Ｍ）中のメチルブロモキノン（１．０ ｅｑ）に滴下した。溶液を、2時間、室温で撹拌して、ピリジン（１．５ｅｑ）およびシリカ（ｃａ． １．５ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を６時間室温、空気中で撹拌した。酢酸エチル／トルエン（１：２）で溶離し、濃度およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヒドロキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオンを得る。
１０．１． ６−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７０％（オレンジ色固体）
m.p. 175 ℃（ヘキサン／酢酸エチルから）
1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CD3OCD3) δ =185.5 (C=O), 184.5 (C=O), 163.4 (Cq), 149.4 (Cq), 135.9 (CH), 135.6 (Cq), 130.0 (CH), 125.9 (Cq), 121.3 (CH), 112.3 (CH), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) m/z (%): 188 ([M]+, 100), 160 (23).
元素分析計算値（%） C11H8O3 : C, 70.21; H, 4.29 実測値 C 69.99, H 4.32
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789）。
１０．２. ７−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：８６％（オレンジ色固体）
Mp（ヘキサン／酢酸エチルから）：180℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 10.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9Hz, 2.5Hz, 1H), 6.83 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.2 (C=O), 183.4 (C=O), 162.5 (Cq), 147.2 (Cq), 135.4 (CH), 133.8 (Cq), 128.4 (CH), 123.9 (Cq), 120.5 (CH), 111.8 (CH), 15.7 (CH3)ppm
MS (EI) m/z (%) : 188.0 ([M]+, 100), 160, (32)
元素分析計算値（%） C11H8O3 : C, 70.21; H, 4.29 実測値 C 70.03, H 4.06
実施例11：トリフラートメナジオンの合成一般的手順
ＣＨ2Ｃｌ2（０．０３Ｍ）中のヒドロキシメナジオンの溶液（１．０ ｅｑ）にピリジン（２．０ ｅｑ）を、アルゴン雰囲気下に室温で添加した。１０分後、Ｔｆ2Ｏ （１．５ ｅｑ．）を0℃で添加し、混合物を室温までに温めて２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ3 （１ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、減圧下で濃縮してメナジオントリフラートを得た。
注： 通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップのＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応に進むことができる。
１１．１． ６−メチル−５、８−ジオキソ‐５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル トリフルオロメタンスルホナート
収率：１００％（黄色固体）
Mp（石油エーテル／酢酸エチル）82℃
1H NMR (CDCl3): δ = 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3) δ = 184.0 (C=O), 183.0 (C=O), 153.1 (Cq), 149.0 (Cq), 136.0 (CH), 134.6 (Cq), 131.8 (CH), 129.7 (Cq), 126.5 (CH), 118.8 (q, JC-F = 320.9 Hz, CF3), 117.3 (CH), 16.7 (CH3) ppm
MS (EI) m/z (%): 320 (100), 188 (35).
元素分析計算値（%） C12H7F3O5S : C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 65.58, H 3.86
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789）。
１１．２. ７−メチル−５、８−ジオキソ‐５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル トリフルオロメタンスルホナート
収率：１００％（黄色固体）
Mp（ヘキサン／酢酸エチルから）：90‐91℃
1H NMR (CDCl3): δ = 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ d =183.6 (C=O), 183.1 (C=O), 152.8 (Cq), 148.7 (Cq), 135.8 (CH), 134.3 (Cq), 131.6 (CH), 129.1 (Cq), 126.4 (CH), 119.3 (CH), 118.7 (q, J = 319.9 Hz, CF3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) m/z (%): 320.09 ([M]+, 100), 321.09 ([M+H]+, 25).
元素分析計算値（%） C12H7F3O5S : C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 65.94, H 3.64
実施例12：化合物Iａ１の合成の一般手順
対応するメナジオン誘導体の、式（ＩＩａ１）の化合物（１ ｅｑ， ０．０５ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）およびフェニル酢酸誘導体（式（ＩＩＩ）の化合物）（２ ｅｑ）を、ＭｅＣＮ / Ｈ2Ｏ（３／１）の撹拌液に添加し、８５℃（フラスコ内で70℃）で加熱した。ＡｇＮＯ3 (０．３５ ｅｑ)を最初に添加し、次に、ＭｅＣＮ ／ Ｈ2Ｏ (３ ／ １)中の（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8 (１．３ ｅｑ， ０．３６ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1)を滴下した。次に、反応混合物を８５℃で２−３時間加熱した。ＭｅＣＮは蒸発し、混合物はＤＣＭで抽出した。粗混合物を、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合液を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要がある場合は、化合物を、ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から再結晶化した。
１２．１． ３‐（４−ブロモベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７８％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) : 135 - 137 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 40.9 Hz, 4H), 7.17 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ = 184.6 (C=O); 184.2 (C=O); 163.9 (Cq); 144.7 (Cq); 144.2 (Cq); 137.1 (Cq); 133.9 (Cq); 131.6 (2xCH); 130.2 (2xCH); 128.8 (CH), 125.6 (Cq); 120.3 (CH); 120.2 (Cq); 109.6 (CH); 55.8 (CH3); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 370.0 ([M+], 27), 355.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C19H15BrO3 : C 61.47, H 4.07, Br 21.52 実測値C 61.32, H 4.14, Br 21.30
１２．２． ６‐メトキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
収率：８０％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：86‐87℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 53.6 Hz, 4H), 7.18 (dd , J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.6 (C=O); 184.1 (C=O); 163.9 (Cq); 145.0 (Cq); 143.9 (Cq); 142.3 (Cq); 133.9 (Cq); 128.9 (CH); 128.8 (CH); 125.7 (Cq); 125.6 (q, J=3.7 Hz, 2xCH); 120.4 (CH); 109.7 (CH); 55.9 (CH3); 32.4 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 360.0 ([M+], 27), 345.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C20H15F3O3 : C 66.67, H 4.20 実測値C 66.64, H 4.58
１２．３． ３−（２、５−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６５％（オレンジ色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :109‐110℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd , J = 8.0 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81-6.63 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.6 (C=O); 184.4 (C=O); 163.8 (Cq); 153.5 (Cq); 151.55 (Cq) 145.2 (Cq); 145.0.2 (Cq); 134.2 (Cq); 128.7 (CH); 127.7 (Cq); 125.9 (Cq); 120.1 (CH), 116.2 (CH); 110.9 (CH); 109.6 (CH); 56.0 (CH3); 55.8 (CH3); 55.6 (CH3); 26.7 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 100), 337.2 ([M+-CH3], 93)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値C 71.23, H, 5.98
１２．４． ３−（３、５−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７１％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :149℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.6 (C=O); 184.3 (C=O); 163.8 (Cq); 160.9 (Cq); 144.8 (Cq) 144.5 (Cq); 140.2 (Cq); 134.1 (Cq); 128.8 (CH); 125.8 (Cq); 120.1 (CH), 109.7 (CH); 106.8 (2xCH); 98.0 (CH); 55.8 (CH3); 55.3 (CH3); 32.5 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 100), 337.2 ([M+-CH3], 93)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値C 71.44, H, 5.79
１２．５． ３−（４−ブロモベンジル）−６−フルオロ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：８５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :127‐129℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 7.40 (m, 1H), 3.98 (s, 21H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 183.9 (C=O); 183.5 (C=O); 166.0 (d, J= 265.0 Hz, Cq); 144.9 (Cq); 144.8 (Cq); 136.8 (Cq); 134.5 (d, J= 8.0 Hz, Cq); 131.8 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.7 (d, J= 8.9 Hz, CH); 128.7 (Cq); 120.8 (d, J= 23.0 Hz, CH); 120.4 (Cq); 113.2 (d, J= 23.2 Hz, CH); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 358.0 ([M+], 17), 343.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C18H12BrFO2 : C 60.19, H 3.37, Br 22.25 実測値 C 60.08, H 3.58, Br 22.36
１２．６． ６‐フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：４１％（黄色針状）
m．p．（ヘキサンから）：106‐107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 58.8 Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 183.8 (C=O); 183.4 (C=O); 166.0 (d, J= 256.0 Hz, Cq); 145.1 (Cq); 144.5 (Cq); 141.9 (Cq); 134.4 (d, J= 7.8 Hz, Cq); 129.7 (d, J= 8.8 Hz, CH); 129.1 (Cq); 128.8 (2xCH); 125.9 (Cq); 125.6 (q, 3.3 Hz, 2xCH); 120.8 (d, J= 22.7 Hz, CH); 113.2 (d, J= 23.4 Hz, CH); 32.4 (CH2); 13.4 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 349.0 ([M + H+], 5), 333.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C19H12F4O2 : C 65.52, H, 3.47 実測値C 65.39, H 3.58
１２．７． ３−（４−ブロモベンジル）−７−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６３％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :149‐151℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.05 (d, J = 8.9Hz, , 1H), 7.55 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.40, (d, J = 8,3Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7Hz, 2.7Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.3 (C=O); 183.6 (C=O); 163.9 (Cq); 144.8 (Cq); 144.0 (Cq); 137.2 (Cq); 134.1 (d, J= 8.0 Hz, Cq); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.0 (CH); 125.5 (Cq); 120.2 (d, J= 31.1 Hz, CH); 120.2 (Cq); 109.3 (d, J= Hz, CH), 56.1 (CH3); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 357.1 ([M+-CH3], 65), 372.1 ([M+], 23), 355 (100), 276.1 ([M+-CH3-Br], 46)
元素分析計算値（%） C19H15BrO3 : C 61.47, H 4.07, Br 21.52 実測値61.18, H 4.13
１２．８． ７‐メトキシ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：７０％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：137-139℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (d, J = 8.6Hz, , 1H), 7.53 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.51, (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6Hz, 2.5Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.2 (C=O), 183.5 (C=O), 164.0 (Cq), 144.5 (Cq), 144.3 (Cq), 142.3 (Cq), 134.0 (Cq) 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 125.4 (Cq), 124.1 (q, J= 270Hz, CF3), 123.5 (q, J=3.4Hz 2xCH), 122.3 (Cq), 120.2 (CH), 109.6 (CH), 55.9 (CH3), 32.3 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 360.1 ([M+], 39), 345.0 ([M+-CH3], 100), 343.1 (50)
元素分析計算値（%） C20H15F3O3 : C 66.67, H 4.2 実測値 C 66.64, H 4.58
１２．９． ３−（３、５−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７７％（オレンジ色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :151‐153℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.14 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O); 183.7 (C=O); 163.8 (Cq); 160.9 (Cq); 144.8 (Cq) 144.5 (Cq); 140.2 (Cq); 134.1 (Cq); 128.8 (CH); 125.8 (Cq); 120.1 (CH), 109.7 (CH); 106.8 (2xCH); 98.0 (CH); 55.8 (-OCH3); 55.3 (-OCH3x2); 32.5 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 86), 337.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値 C 71.41, H, 5.82
１２．１０． ３−（２、５−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：６５％（オレンジ色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :180℃dec．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81-6.62 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.5 (C=O); 183.7 (C=O); 163.7 (Cq); 153.5 (Cq); 151.55 (Cq) 145.5 (Cq); 144.0 (Cq); 134.2 (Cq); 128.9 (CH); 127.8 (Cq); 125.8 (Cq); 120.0 (CH), 116.2 (CH); 110.9 (CH); 109.4 (CH); 56.0 (CH3); 55.9 (CH3); 55.6(CH3); 26.6 (CH2); 13.0 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 44), 337.2 ([M+-CH3], 53)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値 C 71.47, H, 5.76
１２．１１． ６、７‐ジメトキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-1、４-ジオン
収率：６０％ （オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.9 Hz, Δv = 52.2 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.5 (C=O); 184.0 (C=O); 153.4 (Cq); 153.3 (Cq); 144.2 (Cq); 143.8 (Cq); 142.5 (Cq); 128.9 (2xCH); 128.8 (q, J= 32.8 Hz, Cq); 126.8 (Cq); 126.6 (Cq); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 278.3 Hz, CF3); 107.9 (CH); 107.8 (CH); 56.5 (OMe); 56.4 (OMe); 32.3 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) 390.0 ([M+], 38), 375.10 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C21H17F3O4 : C 64.61, H 4.39 実測値 C, 64.44 H, 4.49
１２．１２． ６、７‐ジメトキシ−２−メチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：７５％ （オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.51 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.6 Hz, Δv = 81.2 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.7 (C=O); 184.1 (C=O); 153.3 (Cq); 153.2 (Cq); 144.1 (Cq); 143.9 (Cq); 137.3 (Cq); 131.7 (2xCH); 130.3 ( 2xCH); 126.8 (Cq); 126.7 ( Cq), 120.2 (Cq); 107.9 (CH); 107.8 (CH); 56.5 (OCH3), 56.4 (OCH3), 31.9 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 28), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C20H17BrO4 : C 59.87, H 4.27 実測値C, 59.62 H, 4.499
１２．１３． ２−（３、５−ジメトキシベンジル）−６、７‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：５５％（オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :168‐169℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.50 (s, 2H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.30 (t , J = 2.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.21 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.8 (C=O); 184.1 (C=O); 160.9 (Cq); 153.2 (Cq); 144.3 (Cq) 144.0 (Cq); 140.5 (Cq); 126.9 (Cq); 126.8 (Cq); 108.0 (CH); 107.5 (CH), 106.8 (2xCH); 94.4 (CH); 56.5 (CH3); 56.4 (CH3); 55.3 (2xCH3); 32.5 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 42), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C22H22O6 : C 69.10, H 5.80 実測値C 68.84, H, 5.74
１２．１４． ２−１４（２、５−ジメトキシベンジル）−６、７‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７２％（オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :166‐167℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.52 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.80-6.62 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.9 (C=O); 184.0 (C=O); 153.5 (Cq); 153.2 (Cq); 153.1 (Cq); 151.5 (Cq) 144.7 (Cq); 144.4 (Cq); 127.9 (Cq); 127.0 (Cq); 126.9 (Cq); 116.2 (CH), 111.2 (CH); 110.8 (CH); 108.0 (CH); 107.7 (CH); 56.5 (CH3); 56.4 (CH3); 56.0 (CH3); 55.6 (CH3); 26.6 (CH2); 12.9 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 78), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C22H22O6 : C 69.10, H 5.80 実測値 C 69.20, H, 5.81
１２．１５． ６−フルオロ−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
収率：６５％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：104‐105℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (C=O); 183.2 (C=O); 166.0 (d, J= 244.0 Hz, Cq); 145.0 (Cq); 144.6 (Cq); 142.0 (Cq); 134.6 (d, J= 7.4 Hz, Cq); 129.8 (d, J= 9.0 Hz, CH); 128.9 (q, J=24.1 Hz Cq); 128.8 (2xCH); 128.4 (Cq); 125.6 (q, J= 4.0 Hz, 2xCH); 120.8 (d, J= 21.9 Hz, CH); 113.1 (d, J= 24.1 Hz, CH); 32.3 (CH2) ; 13.6 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 349.0 ([M + H+], 5), 333.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C19H12F4O2 : C 65.52, H, 3.47 実測値 C 65.38, H 3.68
１２．１６． ２‐（４−ブロモベンジル）−６−フルオロ−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：８５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.14 (dd, J = 8.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.1 (C=O); 183.2 (C=O); 166.0 (d, J= 254.0 Hz, Cq); 145.0 (Cq); 144.7 (Cq); 136.8 (Cq); 134.7 (d, J= 8.4 Hz, Cq); 131.8 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (d, J= 8.9 Hz, CH); 128.5 (Cq); 120.8 (d, J= 24.0 Hz, CH); 120.4 (Cq); 113.0 (d, J= 24.0 Hz, CH); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 358.0 ([M+], 17), 343.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C18H12BrFO2 : C 60.19, H 3.37 実測値 C 59.95, H 3.67
１２．１７． ２‐（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−3−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：４５％（黄色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :117‐118℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.13 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (d, JC-F = 1.0 Hz, C=O), 183.2(C=O), 166.1 (d, JC-F = 256.8 Hz, Cq), 156.9 (d, JC-F = 249.0 Hz, Cq), 144.8 (d, JC-F = 1.7 Hz, Cq), 144.6 (Cq), 134.8 (d, JC-F = 3.3 Hz, Cq), 134.6 (d, JC-F = 7.5 Hz, Cq), 130.5 (CH), 129.8 (d, JC-F = 9.4 Hz, CH), 128.5 (d, JC-F = 2.8 Hz, Cq), 128.3 (d, JC-F = 6.6 Hz, CH), 121.1 (d, JC-F = 18.0 Hz, Cq), 120.9 (d, JC-F = 22.4 Hz, CH), 116.7 (d, JC-F = 21.6 Hz, CH), 113.1 (d, JC-F = 23.4 Hz, CH), 31.5 (CH2), 13.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 332.0 ([M+], 14), 317.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C18H11ClF2O2 : C, 64.98; H, 3.33 実測値 C 65.30, H 3.68
１２．１８． ６−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：５５％（黄色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :106‐107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.13 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.11 (t, J= 9.2Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (d, JC-F =1.3 Hz, C=O), 183.2 (C=O), 166.1 (d, JC-F = 256.0 Hz, Cq), 158.5 (dq, JC-F = 254.8, 1.6 Hz, Cq), 144.9 (d, JC-F = 1.7 Hz, Cq), 144.4 (Cq), 134.6 (d, JC-F =8.0 Hz, Cq), 134.1 (d, JC-F = d, JC-F =3.6 Hz, Cq), 133.9 (d, JC-F = 7.8 Hz, CH), 129.9 (d, JC-F = 8.9, CH), 128.4 (d, JC-F = 3.3, Cq), 127.1 (dq, JC-F = 4.5, 1.6 Hz, CH), 124.2 (d, JC-F = 1.0 Hz, Cq), 120.9 (d, JC-F =22.6 Hz, CH), 117.1 (d, JC-F = 20.7, CH), 113.1 (d, JC-F =22.8, CH), 31.6 (CH2), 13.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 366.0 ([M+], 26), 351.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C19H11F5O2 : C, 62.30; H, 3.03 実測値 C 62.31, H, 3.28
１２．１９． ２、５−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：６３％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：87‐88℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.60-7.50 (m , 2H), 7.46 ((AB)2 system, J = 7.5 Hz, Δv = 55.2 Hz, 4H), 4.09 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 186.3 (C=O); 185.5 (C=O); 145.6 (Cq); 143.2 (Cq); 142.4 (Cq); 141.2 (Cq); 137.6 (CH ); 133.5 (Cq); 132.7 (CH); 129.7 (Cq); 128.8 (2xCH); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 125.5 (q, J= 3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 273.0 Hz, CF3); 125.3 (CH); 32.5 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 33), 329.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.49, H 4.54
１２．２０． ３−（４−ブロモベンジル）−２、５−ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：７５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :149‐150℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27 ((AB)2 system, J = 7.4 Hz, Δv = 81.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 186.4 (C=O); 185.6 (C=O); 146.0 (Cq); 142.9 (Cq); 141.1 (Cq); 137.6 (CH); 137.3 (Cq); 133.2 (Cq); 132.6 (CH); 131.7 (2xCH); 130.2 (2xCH); 129.7 (Cq); 125.2 (CH); 120.2 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) 355.03 ([M+], 100), 356.04 ([M + H+], 18)
元素分析計算値（%）C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.01, H 4.33
１２．２１． ３−（４−ブロモベンジル）−２、６−ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
収率：５０％（黄色針状）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.9 Hz, , 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9Hz, 1H) 7.38, (d, J=8,4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7,4, 2H), 3.96 (s, 2H),), 2.48 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.1 (C=O); 184.9 (C=O); 144.7 (Cquat); 144.5 (Cquat); 137.2 (Cquat); 134.3 (CH); 131.8 (Cquat); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.9 (Cquat) 126.8 (CH); 126.5 (CH); 120.3 (Cquat); 31.9 (CH2); 21.9 (CH3) 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 354.1 ([M+], 18), 341 (78), 339.1 ([M+-CH3], 100), 260.1 (43)
元素分析計算値（%）C19H15BrO2 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.15, H 4.27
m.p. 103-104℃
１２．２２． ２、６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：６５％（黄色針状）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.4 Hz, , 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7,4, 2H), 4.07 (s, 2H),), 2.48 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.0 (C=O); 184.8 (C=O); 144.8 (Cquat); 144.7 (Cquat); 144.2 (Cquat); 144.4 (Cquat); 134.4 (CH); 131.8 (Cquat); 128.9 (2xCH); 126.9 (CH); 129.9 (Cquat) 126.6 (CH); 125.6 (q, J=3.8Hz 2xCH), 122.3 (Cquat); 32.3 (CH2); 21.8 (CH3) 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 30), 329.2 ([M+-CH3], 100), 372. 2 (19)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2: C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.57, H 4.44
m.p. 93-94 ℃
１２．２３． ２、７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：６５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :102℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.3 Hz, Δv = 52.0 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O); 184.4 (C=O); 144.8 (Cq); 144.6 (Cq); 144.3 (Cq); 142.3 (Cq); 134.4 (CH); 130.0 (Cq); 129.0 (Cq); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 126.8 (2xCH) 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 275.O Hz, CF3); 32.3 (CH2); 21.8 (CH3); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 345.11 ([M+], 100), 346.11 ([M + H+], 25)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.42, H 4.49
１２．２４． ２、７‐ジメチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：７０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :122‐123℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 83.3 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.5 (C=O); 184.8 (C=O); 144.4 (Cq); 144.2 (Cq); 143.3 (Cq); 137.3 (Cq); 131.6 (2xCH); 130.3 (2xCH); 130.1 (Cq); 129.9 (Cq); 127.5 (CH); 127.3 (CH); 120.2 (Cq); 31.8 (CH2); 20.2 (CH3); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 355.03 ([M+], 100), 356.04([M + H+], 25)
元素分析計算値（%）C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.05, H 4.33
１２．２５． ２、８−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：７５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :98‐99℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (dd, J = 7.5 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.50-7.41 (m , 2H), 7.35 ((AB)2 system, J = 7.5 Hz, Δv = 52.3 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.0 (C=O); 184.9 (C=O); 146.2 (Cq); 142.8 (Cq); 142.4 (Cq); 142.3 (Cq); 137.6 (CH); 133.5 (Cq); 132.7 (CH); 129.7 (Cq); 128.8 (2xCH); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 273.0Hz, CF3); 125.3 (CH); 32.5 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 28), 329.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.69, H 4.53
１２．２６． ２、８‐ジメチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：６７％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :116‐118℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 40.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O); 185.0 (C=O); 145.9 (Cq); 143.1 (Cq); 141.0 (Cq); 137.5 (CH); 137.2 (Cq); 133.4 (Cq); 132.7 (CH); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (Cq); 125.4 (CH); 120.3 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) 355.03 ([M+], 100), 356.04 ([M + H+], 27)
元素分析計算値 C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.19, H 4.37
１２．２７． ２、６、７−トリメチル−３−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：８７％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :143‐144℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ =7.84 (s, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.44 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 44.0 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.2 (C=O); 184.7 (C=O); 144.5 (Cq); 144.0 (Cq); 143.5 (Cq); 143.4 (Cq); 142.4 (Cq); 130.1 (Cq); 129.9 (Cq); 128.9 (2xCH); 128.7 (q, J= 31.9 Hz, Cq); 127.5 (CH); 127.4 (CH); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 270.7 Hz, CF3); 32.3 (CH2); 20.2 (2xCH3); 13.1 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 358.1 ([M+], 26), 343.1 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値 C21H17F3O2 : C, 70.38; H, 4.78 実測値 C 70.32, H 4.96
１２．２８． ２、６、７−トリメチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
収率：８２％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :129‐130℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.82 (s, 2H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 73.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O); 185.0 (C=O); 145.9 (Cq); 143.1 (Cq); 141.0 (Cq); 137.5 (CH); 137.2 (Cq); 133.4 (Cq); 132.7 (CH); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (Cq); 125.4 (CH); 120.3 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 368.1 ([M+], 26), 353.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値 C20H17BrO2 : C 65.05, H 4.64 実測値 C 64.66, H 4.71
１２．２９． ６‐メチル−５、８−ジオキソ−７‐（４−トリフルオロメチル）ベンジル）−５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル トリフルオロメタンスルホナート
収率：７０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :127℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 57.0 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 183.4 (C=O); 182.6 (C=O); 152.9 (Cq); 145.0 (Cq); 141.6 (Cq); 141.6 (Cq); 134.0 (Cq); 131.4 (Cq); 129.4 (2xCH); 129.1 (q, J= 33.1Hz, Cq), 129.0 (CH); 128.0 (CH); 126.4 (CH), 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 281.1Hz, CF3); 119.3 (CH); 118.7 (q, J= 315.5 Hz, S-CF3); 32.4 (CH2); 13.4 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 478.0 ([M+], 23), 463.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H12F6O5S : C, 50.22; H, 2.83 実測値 C 50.13, H 2.84
１２．３０． ７‐メチル−5、８−ジオキソ−６‐（４−トリフルオロメチル）ベンジル）−５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル トリフルオロメタンスルホナート
収率：７５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :87‐88℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.33 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 49.0 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 183.2 (C=O); 182.8 (C=O); 152.9 (Cq); 145.2 (Cq); 145.2 (Cq); 144.9 (Cq); 134.2 (Cq); 129.6 (CH); 129.1 (q, J= 31.4Hz, Cq); 128.7 (2xCH); 126.4 (CH); 125.7 (q, J = 3.8Hz, 2xCH), 124.0 (q, J= 275.8 Hz, CF3); 119.2 (CH); 118.7 (q, J= 319.9 Hz, S-CF3); 32.4 (CH2); 13.5 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 478.0 ([M+], 20), 463.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H12F6O5S : C, 50.22; H, 2.83 実測値 C 50.27, H 2.79
実施例13：トリフレート脱保護化によるヒドロキシメナジオン誘導体の合成の一般的手順
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のトリフルオロメタンスルホン酸エステル（１ｅｑ）の溶液に、ＴＢＡＦｘ３Ｈ2Ｏ（３ ｅｑ）を添加した。混合物を3時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（１０ ｍＬ）を用いて希釈し、かつ、ＴＨＦを蒸発させた。混合物を、１Ｎ水性ＨＣＩ溶液で中和した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ／シクロヘキサン、４：１)で精製し、ヒドロキシナフトキノンを得た。
１３．１. ６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
収率：７０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ = 10.81 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 ((AB)2 system, J = 8.9 Hz, Δv = 53.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) : δ = 184.7 (C=O); 183.8 (C=O); 163.1 (Cq); 145.1 (Cq); 143.8 (Cq); 143.5 (Cq); 134.1 (Cq); 129.5 (2xCH); 129.4 (CH); 127.3 (q, J= 31.4Hz, Cq); 125.8 (q, J = 3.9 Hz, 2xCH), 124.8 (q, J= 275.6 Hz, Cq); 121.1 (CH); 111.7 (CH); 32.1 (CH2); 13.5 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 346.04 ([M+], 100), 357.04 ([M + H+], 15)
元素分析計算値（%）C19H13F3O3 C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 65.73, H 3.85
１３．２． ７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
収率：６０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 10.81 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 8.9 Hz, Δv = 53.0 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ = 184.8 (C=O); 182.8 (C=O); 162.6 (Cq); 144.1 (Cq); 143.6 (Cq); 143.4 (Cq); 143.3 (CH); 133.8 (Cq); 129.1 (2xCH); 129.0 (CH); 126.8 (q, J= 31.6Hz, Cq); 125.6 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 275.9 Hz, CF3); 120.3 (CH); 111.6 (CH); 31.5 (CH2); 12.9 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 346.1 ([M+], 32), 331.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C19H13F3O3 C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 66.13, H 3.67
実施例14：化合物Ｉａ４の合成の一般的手順
対応するアザメナジオン誘導体、式（ＩＩ）の化合物（１ ｅｑ， ０．０５ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）およびフェニル酢酸誘導体（式（ＩＩＩ）の化合物）（２ ｅｑ）を、ＭｅＣＮ / Ｈ2Ｏ（３／１）の撹拌液に添加し、８５℃（フラスコ内で７０℃）で加熱した。ＡｇＮＯ3 (０．３５ ｅｑ)を最初に添加し、次に、ＭｅＣＮ / Ｈ2Ｏ （３ ／ １）中の（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8 (１．３ ｅｑ， ０．３６ ｍｍｏｌ．ｍＬ-1)を滴下した。次に、反応混合物を85℃で２−３時間加熱した。ＭｅＣＮは蒸発し、混合物はＤＣＭで抽出した。粗混合物を、ジエチルエーテルおよびトルエン（７０／３０）の混合液を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要がある場合は、さらに、化合物を、ジエチルエーテル中でのトリチュレーション（trituration）で精製した。
１４．１． ６−（４−ブロモベンジル）−７‐メチルキノリン−５、８−ジオン
収率：３３％
m.p.：105‐106℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 9.02 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 8.3 Hz, Δv = 72.4 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.7 (C=O), 183.0 (C=O), 154.6 (CH), 147.4 (Cq), 145.9 (Cq), 144.1 (Cq), 136.5 (Cq), 134.5 (CH), 131.8 (2xCH), 130.6 (2xCH), 128.9 (Cq), 127.6 (CH), 120.5 (Cq), 32.0 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)): 341.0 ([M]+, 17), 325.9 ([M -CH3]+, 57)
元素分析計算値（%）C17H12BrNO2: C, 59.67; H, 3.53; N, 4.09; Br, 23.35 実測値 C, 59.57; H, 3.65; N, 4.02; Br, 23.13
１４．２． ６−（２、５−ジメトキシベンジル）−３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン
収率：５８％
m.p.：133‐135℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.3 (C=O), 183.7 (C=O), 154.8 (CH), 153.5 (Cq), 151.5 (Cq), 145.8 (Cq), 145.5 (Cq), 144.9 (Cq), 138.3 (Cq), 134.4 (CH), 128.6 (Cq), 127.2 (Cq), 116.3 (CH), 111.2 (CH), 111.1 (CH), 55.9 (CH3), 55.6 (CH3), 26.9 (CH2), 18.9 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)): 337.13 ([M]+, 65), 322.1 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C20H19NO4: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15 実測値 C, 71.35; H, 5.75; N, 4.20
１４．３． ６−（ブロモベンジル）−３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン
収率：５０％
m.p.：146‐148℃（Ｅｔ2Ｏ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 72.4 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.0 (C=O), 182.9 (C=O), 155.1 (CH), 145.7 (Cq), 145.3 (Cq), 143.8 (Cq), 138.5 (Cq), 136.6 (Cq), 134.2 (CH), 131.7 (2xCH), 130.5 (2xCH), 128.5 (Cq), 120.4 (Cq), 31.9 (CH2), 18.9 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
元素分析計算値（%）C18H14BrNO2: C, 60.69; H, 3.96; N, 3.93; Br, 22.43 実測値C, 60.92; H, 4.02; N, 3.89; Br, 22.28
１４．４． ６−（２、５−ジメトキシベンジル）−３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン
ジエチルエーテルおよびトルエン（７０／３０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより、３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン（２５０ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑｕｉｖ．）および２−（３、５−ジメトキシフェニル）酢酸（５２４．０８ ｍｇ， ２．６７ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑｕｉｖ．）の混合物を精製し、黄色固体を得る。
この固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、２２（１６０ ｍｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ， ３５％）を得た。
m.p.：106‐108℃（Ｅｔ2Ｏ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41-6.29 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.1 (C=O), 182.9 (C=O), 160.9 (Cq), 155.0 (CH), 145.9 (Cq), 145.3 (Cq), 143.9 (Cq), 139.8 (Cq), 138.4 (Cq), 134.2 (CH), 128.5 (CH), 107.0 (Cq), 98.3 (Cq), 32.5 (CH2), 18.8 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):337.0 ([M]+, 41), 322.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C20H19NO4: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15 実測値C, 70.85; H, 5.70; N, 4.15
１４．５． ３、７‐ジメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−５、８−ジオン
ジエチルエーテルおよびトルエン（８０／２０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより、３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン（２５０ ｍｇ， １．３４ ｍｍｏｌ， １ ｅｑｕｉｖ．）および２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５４５．３９ ｍｇ， ２．６７ ｍｍｏｌ， ２ ｅｑｕｉｖ.）の混合物を精製し、茶色固体を得る。
この固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、最終化合物（２３０ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ， ５０％）を得た。
m.p.：121‐123℃（Ｅｔ2Ｏ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 41.9 Hz), 4.14 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.9 (C=O), 182.9 (C=O), 155.2 (CH), 145.3 (Cq), 145.2 (Cq), 141.7 (Cq), 143.2 (CH), 138.6 (Cq), 129.1 (2 xCH), 128.9 (q, JC-F = 25.6 Hz, Cq), 128.5 (Cq), 125.6 (q, JC-F = 3.7 Hz, 2xCH), 124.0 (q, JC-F = 272.6 Hz, Cq), 32.3 (CH2), 18.9 (CH3), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):345.0 ([M]+, 41), 330.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C19H14F3NO2 : C, 66.09; H, 4.09; F, 16.51; N, 4.06 実測値 C, 66.15; H, 4.12; N, 4.08
１４．６． ７‐メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−５、８−ジオン
収率：５１％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.95 (dd, J = 4.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9 Hz, 4.7 Hz, 1H), 7.38 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 41.5 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.0 (C=O), 182.9 (C=O), 154.6 (CH), 147.4(Cq), 145.5(Cq), 144.3(Cq), 134.5 (CH), 129.1 (2xCH), 127.6, (CH), 128.7 (Cq), 127.6 (CH), 125.6 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 122.2 (Cq), 32.3 (CH2), 13.7 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 331.0 ([M]+, 41), 316.1 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C18H12F3NO2 : C 65.26, H 3.65, N 4.23 実測値 C 65.28, H 3.71, N 4.23
m.p.：107‐109℃
１４．７． ６−（２、５−ジメトキシベンジル）−７‐メチルキノリン−５、８−ジオン
収率：４５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.7Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.9 (C=O), 183.0 (C=O), 154.3 (CH), 153.6 (Cq), 151.5 (Cq), 147.8 (Cq), 146.6 (Cq), 144.4 (Cq), 134.4 (CH), 129.0 (Cq), 127.3 (CH), 127.1 (Cq), 116.5(CH), 111.6 (CH), 111.3 (CH), 56.0 (CH3), 55.7 (CH3), 27.1 (CH2), 13.1 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):323.2 ([M]+, 53), 308.1([M -CH3]+, 100), 293.1 (43)
元素分析計算値（%）C19H17NO4・0.45H2O: C, 68.85; H 5.44; N, 4.23 実測値 C, 68.25; H, 5.30; N, 4.28
m.p.：135‐137℃
１４．８． ６−（３、５−ジメトキシベンジル）−７‐メチルキノリン−５、８−ジオン
収率：５５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.7Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2Hz, 2H), 6.29 (t, J = 2.2Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), δ = 2.33 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.8 (C=O), 183.0 (C=O), 160.9 (Cq), 154.4 (CH), 147.5 (Cq), 146.0 (Cq), 144.1 (Cq), 139.7 (Cq), 134.4 (CH), 128.9 (Cq), 127.5 (CH), 107.4 (2xCH), 98.3 (CH), 55.3 (2xOCH3), 32.6 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):323.2 ([M]+, 42), 308.1([M - CH3]+, 100), 166.1 (77), 293.1 (58), 173.0 (53), 166.1 (77)
元素分析計算値（%）C19H17NO4: C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33 実測値 C, 70.30; H, 5.41; N, 4.26
実施例15：アザメナジオン（化合物ＩＩａ４）の合成
７‐メチルキノリン−５、８−ジオン（Ｒ＝Ｈ）
３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン（Ｒ＝Me）
（Ｅ）−１、１−ジメチル−２−（２−メチルアリリデン）ヒドラジン（２．１８ ｇ， １９．５０ ｍｍｏｌ， １．３ ｅｑｕｉｖ．）および無水酢酸（１９．１５ ｍＬ）を、２５０ｍＬのＭｅＣＮに添加し、室温で撹拌した。次に、１２５ｍＬのＭｅＣＮ中の２−ブロモ−５−メチルシクロヘキサン−２、５−ジエン−１、４−ジオン（３ ｇ， １４．９ ｍｍｏｌ， １ ｅｑｕｉｖ.）を滴下した（６０分間、ゆっくりと）。反応混合物を室温で120分間撹拌した。
この粗生成物は、次に、濃縮し、ジエチルエーテルおよびトルエン（８０／２０）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、茶色固体を得る。
固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、（４５２ ｍｇ， ２．４１ ｍｍｏｌ， １６％）を得た。
m.p.：178‐180℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.97-6.98 (d, 4J = 1.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22-2.23 (d, 4J = 1.5 Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.56 (C=O), 183.68 (C=O), 155.09 (CH), 149.04 (Cq), 145.63 (Cq), 138.65 (Cq), 134.86 (CH), 133.94 (CH), 128.67 (Cq), 18.86 (CH3), 16.69 (CH3) ppm
元素分析計算値（%）C11H9NO2: C, 70.58; H, 4.85; N, 7.48 実測値C, 70.27; H, 4.74; N, 7.26
実施例１６：式（XXIII）の化合物の合成
１６．１. ２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン誘導体および出発ベンゾイルクロライド誘導体の縮合
一般的手順：２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン誘導体（Bauer H, Fritz-Wolf K, Winzer A, Kuhner S, Little S, Yardley V, Vezin H, Palfey B, Schirmer RH, Davioud-Charvet E. J Am Chem Soc. 2006, 128:10784-94）（1.0 equiv.）を、アルゴン通気済みのフラスコに配置した。乾燥THFを、添加し、かつ、混合物を−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（１．１ ｅｑｕｉｖ.）を滴下し、混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ベンゾイルクロライド（１．１ ｅｑｕｉｖ.）を撹拌しながら添加し、反応混合物を―７８℃で３０分間撹拌した。そして、反応混合物を室温になるまで温めた。この混合物を希釈ＨＣｌ：飽和ＮａＣｌ の1：1混合物２０ｍＬに注入し、２０ｍＬのＥｔ2Ｏで２回抽出した。有機相はＭｇＳＯ4で乾燥させ、かつ、蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
１６．１．１． （１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン ＬＪ１０３
一般的手順１２．１により、２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン（５００ ｍｇ. １．７８ mmol）および市販の２−フルオロベンゾイルクロライド（３０７ ｍｇ. １．９６ ｍｍｏｌ）を処理した。得られたオレンジ色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。白色粉末の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．２８ 。収率＝２９５ｍｇ（５１％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.03-8.06 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.68 (cm, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.12 (cm, 1H), 7.02 (ddd, 3JHF=11 Hz, 3JHH= 8 Hz, 4JHH= 1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H, OCH3), 2.22 (s, 3H, OCH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 194.34 (C=O), 161.93(d. 1JCF=260 Hz. Cq-F), 150.50 (Cq-O), 149.31 (Cq-O), 135.05 (CHar), 132.54 (Cq), 131.58 (CHar), 129.50 (Cq), 127.15 (CHar), 126.87 (Cq), 126.75 (Cq), 125.93 (CHar), 124.32 (CHar), 123.41 (Cq), 122.68 (CHar), 122.45 (CHar), 116.97 (CHar-F), 63.48 (OCH3), 61.51 (OCH3), 12.73 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -111.81 (cm, 3JHF= 11 Hz, 4JHF= 7 Hz)
EA計算値 C20H17O3F (%): C, 74.06; H, 5.28; O, 14.80. 実測値 C. 73.76. H
Ｍｐ= 133-135°
１６．１．２． （１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン ＬＪ１１６
一般的手順１２．１により、 ２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン（１００ ｍｇ． ０．３５６ ｍｍｏｌ）および市販の２−フルオロ−３―トリフルオロメチル―ベンゾイルクロライド（９０ ｍｇ． ０．３９２ ｍｍｏｌ）を処理した。得られた茶色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。黄色油状物の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．３５。収率＝４５ｍｇ（３２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.13-8.15 (m, 1H). 8.03-8.05 (m, 1H). 7.92-7.98 (m, 1H). 7.79-7.83 (m, 1H). 7.50-7.62 (cm, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H). 3.92 (s, 3H, OCH3). 3.79 (s, 3H, OCH3). 2.33 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 193.18 (C=O), 159.01 (d. 1JCF= 269 Hz. Cq-F), 150.69 (Cq-O), 149.83 (Cq-O), 137.21 (CHar), 135.06 (CHar), 133.43 (Cq), 131.64 (Cq), 131.51 (CHar), 128.50 (Cq), 128.43 (q. 1JCF= 259 Hz. CF3), 128.38 (Cq), 127.52 (CHar), 126.13 (CHar), 124.40 (Cq), 124.18 (CHar), 123.32 (Cq), 122.62 (CHar), 63.55 (OCH3), 61.57 (OCH3), 12.77 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 392.0 ([M+], 25)
１６．１．３． （１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン ＬＪ１２３
一般的手順１２．１により、 ２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン（３００ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）および市販の２−フルオロ−3―トリフルオロメチル―ベンゾイルクロライド（２６５ ｍｇ． １．１７ ｍｍｏｌ）を処理した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。黄色油状物の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．５０。収率＝１７５ｍｇ（４２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.13-8.15 (m, 1H). 8.03-8.05 (m, 1H). 7.92-7.98 (m, 1H). 7.79-7.83 (m, 1H). 7.50-7.62 (cm, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H). 3.92 (s, 3H, OCH3). 3.79 (s, 3H, OCH3). 2.33 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 193.18 (C=O), 159.01 (d. 1JCF= 269 Hz. Cq-F), 150.69 (Cq-O), 149.83 (Cq-O), 137.21 (CHar), 135.06 (CHar), 133.43 (Cq), 131.64 (Cq), 131.51 (CHar), 128.50 (Cq), 128.43 (q. 1JCF= 259 Hz. CF3), 128.38 (Cq), 127.52 (CHar), 126.13 (CHar), 124.40 (Cq), 124.18 (CHar), 123.32 (Cq), 122.62 (CHar), 63.55 (OCH3), 61.57 (OCH3), 12.77 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 392.0 ([M+], 25)
実施例1７：式（Ib）の化合物の合成
１７．１. 選択的脱メチル化
一般的手順：乾燥ＤＣＭ中の（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（置換フェニル）メタノンの溶液を、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、溶液にＢＢｒ３（１．０ ｅｑｕｉｖ．， １Ｍ ｉｎ ＤＣＭ）を滴下し、反応混合物を２時間０℃で撹拌した（ＴＬＣコントロール）。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。飽和ＮａＣｌを、ＤＣＭで３回、ＥｔＯＡｃで２回、抽出した混合物に添加した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
１７．１．１． （２−フルオロフェニル）（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン ＬＪ１０８
一般的手順１２．１により、（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロフェニル）メタノンＬＪ１０３ （７５ ｍｇ， ０．２３１ ｍｍｏｌ）を処理した。黄色粉末の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＤＣＭ、３：２）＝０．２９。収率＝６８ｍｇ（９４％）。
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 197.52 (C=O), 159.33 (d, 1JC-F=253 Hz, Cq-F), 158.69 (Cq), 146.71 (Cq), 133.28 (d, 3JCF=8 Hz, CHar), 131.92 (Cq), 130.43 (CHar), 130.20 (d, 2JC-F=14 Hz, Cq-F), 129.76 (d, 4JCF=3 Hz, CHar), 125.72 (CHar), 124.92 (CHar), 124.56 (d, 3JCF= 6 Hz, CHar-F), 123.38 (Cq), 123.36 (Cq), 121.80 (CHar), 116.42 (d, 2JCF=21 Hz, CHar), 116.44 (Cq), 61.10 (OCH3), 15.43 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 310.1 ([M+], 21)
１７．１．２． ２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン ＬＪ１１８
一般的手順１２．１により、（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＬＪ１１６ （４０ ｍｇ， ０．１０２ ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、処理した。得られた濃い黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。明るい黄色油状物の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．２３ 。収率＝１５ｍｇ（３８％）。
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 195.51 (C=O), 159.51 (Cq-O), 156.48 (dd, 1JCF= 262 Hz, 3JCF= 6 Hz, Cq-F), 146.99 (Cq-O), 133.47 (CHar), 132.22 (Cq), 131.56 (d, 2JCF= 14Hz, Cq), 130.87 (CHar), 129.92 (CHar), 125.96 (CHar), 125.02 (CHar), 124.89 (Cq), 124.65 (CHar), 122.66 (Cq), 122.21 (q, 1JCF= 273 Hz, CF3) 121.90 (CHar), 119.33 (dq, 2JCF= 33 Hz, Cq-CF3) 116.08 (Cq), 61.09 (OCH3), 15.51 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -61.49 (d, 4JFF= 13 Hz, CF3), -115.91 (4JFF= 13 Hz, 4JHF= 6 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 378.3 ([M+], 48)
１７．１．３． ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン ＬＪ１３０
一般的手順１２．１により、（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＬＪ１２３（２３ mg, ２３）を出発物質として使用し、処理した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／シクロヘキサン、１：１）により精製した。黄色固形の生成物を得た。Ｒｆ（ＤＣＭ／シクロヘキサン、１：１）＝０．５５。収率＝１５ｍｇ（６８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 12.87 (OH), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.52-7.63 (cm, 3H), 7.43-7.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 1.98 (s, 3H, CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -63.01 (s, CF3), -111.93 (dd, 3JHF= 10 Hz, 4JHF= 7 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 378.0 ([M+], 100), 363.0 (52), 345.0 (35)
１７．２． 二重脱メチル化
一般的手順：一般的手順は、以下の化合物の製造プロセスに従う。
１７．２．１． （１、４−ジヒドロキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン ＬＪ１３９
４０ ｍＬ ＤＣＭ中の（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＬＪ１２３（２５０ｍｇ, ０．６４ ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。純粋なＢＢｒ3（１２２ μＬ， １．２７ｍｍｏｌ， ２．０ ｅｑｕｉｖ.）を、溶液に滴下し、反応混合物を０℃で1時間撹拌した。反応混合物を６０ ｍＬ ＭｅＯＨでクエンチした。飽和ＮａＣｌを、混合物に添加し、ＤＣＭ (２ｘ ５０ｍＬ)で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、３００ｍｇの赤橙色固体を得た。赤橙色残渣を、１０ｍＬの混合物（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）中で再結晶させた。明るいオレンジ色の結晶の生成物を得た。収率＝２２０ｍｇ（９４％）。
ｍ．ｐ．104℃（dec）
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 12.55 (s, 1H, OH), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.69-7.74 (cm, 1H), 7.51-7.62 (cm, 3H), 7.42-7.46 (m, 1H), 4.68 (s, 1H, OH), 1.94 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 194.45 (C=O), 161.87 (Cq-OH), 159.31 (Cq-OH), 147.61 (d, 1JCF=300 Hz, Cq-F), 144.79 (Cq), 143.80 (Cq), 134.15 (dq, 2JCF= 33 Hz, 3JCF= 9 Hz, Cq-CF3), 132.68 (CHar), 131.76 (Cq), 127.93 (Cq), 127.19 (CHar), 125.45 (CHar), 124.98 (d, 2JCF= 23 Hz, Cq), 122.85 (CHar), 122.71 (CHar), 122.10 (CHar), 116.28 (Cq), 114.89 (dd, 2JCF= 25 Hz, 3JCF= 4 Hz, CHar), 13.76 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -63.44 (s, CF3), -111.44 (dd, 3JHF= 10 Hz, 4JHF= 7 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%):364.1 ([M+], 100)
EA計算値C19H12O3F4 (%): C, 62.64; H, 3.32; O, 13.18。実測値：C, 62.20; H, 3.08
１７．３． 分子内環化によるベンゾキサントンへのアクセス
一般的手順：ベンゾフェノン誘導体（１．０ ｅｑｕｉｖ.）およびＫ2ＣＯ3（２．０ ｅｑｕｉｖ.）を、丸底フラスコに入れた。フラスコをアルゴン下で密封し、１０ｍＬのドライアセトンを添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、懸濁液をセライトのパッドから濾過し２５ｍＬのＥｔ2Ｏで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。得られた生成物をフラッシュロマトグラフィーで精製した。
１７．３．１． ５−メトキシ−６−メチル−７Ｈ−ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン ＬＪ１１５
一般的手順１２．３に従い、（２−フルオロフェニル）（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン ＬＪ１０３ （１５０ ｍｇ． ０．４８３ ｍｍｏｌ）を、出発物質として使用し、処理する。オレンジ色粉末の生成物を得た。
Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．３６ 収率＝９６ｍｇ（６９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.61-8.64 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.37-7.42 (cm, 1H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.96 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 178.68 (C=O), 154.81 (Cq-O), 151.84 (Cq-O), 149.81 (Cq-O), 133.93 (CHar), 130.99 (Cq), 129.87 (CHar), 126.57 (CHar), 126.29 (CHar), 125.86 (Cq), 124.22 (CHar), 123.79 (Cq), 123.28 (CHar), 123.21 (Cq), 122.17 (CHar), 117.46 (CHar), 117.35 (Cq), 61.45 (OCH3), 14.51 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 290.1 ([M+], 53)
EA計算値C19H14O3 (%): C, 78.61; H, 4.86; O, 16.53 実測値C, 78.81; H, 4.92
Ｍｐ＝175-177℃
１７．３．２． ５−メトキシ−６−メチル−１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン ＬＪ１１９
一般的手順１２．３に従い、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン ＬＪ１１８（１５ｍｇ． ０．０４０ ｍｍｏｌ）を、出発物質として使用し、処理する。薄黄色の綿状固体の生成物を得た。
収率＝１２ｍｇ（８６％）
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.66-8.68 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.76-7.82 (cm, 1H), 7.67-7.73 (cm, 1H), 7.47-7.53 (cm, 1), 3.92 (s. 3H. OCH3), 2.97 (s. 3H. CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.39 (C=O), 151.79 (Cq-O), 151.52 (Cq-O), 150.50 (Cq-O), 131.27 (q. 3JCF= 4 Hz. CHar), 130.99 (CHar), 130.30 (CHar), 126.92 (CHar), 125.56 (Cq), 124.05 (Cq), 123.70 (Cq), 123.49 (CHar), 123.34 (CHar), 123.13 (q. 1JCF= 273 Hz. CF3), 122.15 (CHar), 119.70 (Cq), 119.08 (q. 2JCF= 32 Hz. Cq-CF3), 117.32 (Cq), 61.54 (OCH3), 14.46 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -61.31 (s, CF3)
EI MS (70eV, m/z (%): 358.0 ([M+]. 60), 343.0 (100)
EA 計算値 C20H13O3F3 (%): C, 67.04; H, 3.66; O, 13.40 実測値C, 66.95; H, 3.80
Ｍｐ = 198-200℃
１７．３．３． ５−メトキシ-６-メチル-１０-（トリフルオロメチル）-７Ｈ-ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン ＬＪ１２８
一般的手順１２．３により、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）メタノン ＬＪ１３０（１５ｍｇ． ０．０４０ ｍｍｏｌ）を、出発物質として使用し、処理する。白色綿状の固体の生成物を得た。Ｒｆ（ＤＣＭ／シクロヘキサン、１：１）＝０．３７。 収率＝１１ｍｇ（７９％）
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.66-8.69 (m, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.82 (cm, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 3.93 (s, 3H, OCH3), 2.96 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.66 (C=O), 154.23 (Cq-O), 152.02 (Cq-O), 150.33 (Cq-O), 135.40 (q. 2JCF= 33 Hz. Cq-CF3), 131.25 (Cq), 130.27 (CHar), 127.94 (CHar), 126.64 (CHar), 125.71 (Cq), 125.20 (Cq), 123.53 (Cq), 123.28 (q. 1JCF= 273 Hz. CF3), 123.18 (CHar), 122.30 (CHar), 120.53 (q. 3JCF=4 Hz. CHar), 117.53 (Cq), 115.47 (q. 3JCF= 4 Hz. CHar), 61.48 (OCH3), 14.46 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -62.95 (s, CF3)
EI MS (70eV, m/z (%): 358.0 ([M+], 53)
EA 計算値 C20H13O3F3 (%): C, 67.04; H. 3.66; O, 13.40; F, 15.91 実測値C, 66.64; H, 3.81
Ｍｐ = 167-169℃
１７．３．４． ５−ヒドロキシ-６−メチル-１０-（トリフルオロメチル）-７Ｈ-ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン ＬＪ１４４
一般的手順１２．３により、（１、４−ジヒドロキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ＬＪ１３９（１００ ｍｇ． ０．２７５ ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、処理した。得られた赤橙色固体（９０ ｍｇ）を、１０：１：０．１のシクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ／アセトン混合物中で再結晶化した。明るい黄色粉末の生成物を得た。収率＝６０ｍｇ（６３％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.64-8.67 (m, 1H). 8.46-8.48 (m, 1H). 8.28-8.31 (m, 1H). 7.95 (s, 1H). 7.63-7.81 (m, 3H). 5.33 (s, 1H, OH). 2.96 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ = 176.89 (C=O), 153.76 (Cq-O), 148.98 (Cq-O), 146.30 (Cq-O), 133.48 (Cq-CF3), 126.87 (q, 1JCF= 273 Hz, CF3), 129.68 (CHar), 127.58, (CHar), 126.61 (CHar), 125.20 (Cq), 122.74 (CHar), 122.39 (Cq), 122.32 (CHar), 121.58 (Cq), 120.12 (CHar), 116.94 (Cq), 116.09 (Cq), 115.93 (CHar), 13.76 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -63.03 (s, CF3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 344.0 ([M+], 100)
EA 計算値C19H11O3F3 (%): C, 66.28%; H, 3.22%; O, 13.94%; F, 16.55% 実測値 C, 66.23%; H, 3.58%
Ｍｐ = 229-231℃
実施例１８：ヘマチン重合の阻害
１８．１． 材料と手法
抗住血吸虫症効果の測定は、本発明の化合物に応用できる、Ncokazi. K. K. Egan. T. J. Anal. Biochem. 2005, 338, 306-319により、事前に開発されている生化学的アッセイに基づきヘマチン重合を阻害する化合物の活性を評価して行う。アッセイは、紫外・可視吸収分光装置でモニターし、かつ、β-ヘマチン形成の阻害のＩＣ50値を、薬剤（ｅｑｕｉｖ.）／ヘマチン（ｅｑｕｉｖ.）比との比較で、４０５ｎｍ の吸光度から測定した。
１８．２． 結果
結果を以下に示した。
ＬＪ８３Ｋ （＝ＰＴＭ５８）およびＬＪ１８６の２つの化合物は、β-ヘマチン重合の強力な阻害剤である。２つの３−ベンジルナフトキノン誘導体は、約１０11−１０13 Ｍ-1のｐＨ７．５で、明らかな結合定数を示す、ヘマチンとの１：２または２：１錯体を形成する。また、ベンゾキサントン誘導体ＬＪ１４４Ｋは、約１０5−１０6 Ｍ-1のｐＨ７．５で、明らかな結合定数を示す、ヘマチンとの１：１電荷移動錯体を形成する。これらの熱力学的値は、ヘマチン重合を標的とした抗寄生虫キサントンに関し、文献に報告された値に匹敵する（Monti. D., Vodopivec. B., Basilico. N., Olliaro. P., Taramelli. D. Biochemistry 1999, 38, 8858-8863）。
実施例１９： 熱帯熱マラリア原虫／Plasmodium falciparum株に対する効果
１９．１． 材料と手法
3Ｈ- ヒポキサンチンの取り込みに基づくアッセイを使用して、代表的な化合物のライブラリーの抗マラリア効果を試験した（図1）。寄生虫の５０％を殺すのに必要な阻害剤濃度を測定することで（ＩＣ50値）、化合物によるP. falciparumの成長阻害を評価した。スクリーニングアッセイにおいて、全ての化合物をＣＱ‐抵抗性のP. falciparum 株Ｄｄ２について試験した。
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ抗寄生虫バイオアッセイ。修正を行い（Friebolin, W.; Jannack, B.; Wenzel, N.; Furrer, J.; Oeser, T.; Sanchez, C. P.; Lanzer, M.; Yardley, V.; Becker, K.; Davioud-Charvet, E. J. Med. Chem. 2008, 51, 1260-1277）、標準的なプロトコールを用いて（Trager, W.; Jensen, J. B. Science 1976, 193, 673-675）、P. falciparumのｉｎ ｖｉｔｒｏ培養を実施した。3Ｈ- ヒポキサンチンの取り込みに基づくアッセイ（Desjardins, R. E.; Canfield, C. J.; Haynes, J. D.; Chulay, J. D. Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16, 710-718）について、以前に記載したプロトコールの修正法（O'Brien, J.; Wilson, I.; Orton, T.; Pognan, F. Eur. J. Biochem. 2000, 267, 5421-5426）を用いて、P. falciparumに対する薬剤の感受性を研究した。全てのアッセイは、非治療の感染した赤血球および感染していない赤血球を有する、標準およびコントロールウェルとしてＣＱジホスフェート（Ｓｉｇｍａ， ＵＫ）を含む。Ｓ字状の回帰分析から、ＩＣ50値を導いた（Microsoft xlfitTM）。
Ｄｄ２ P. falciparum 株に対するＩＣ50値の測定。ＩＣ50値を、3Ｈ- ヒポキサンチンの取り込みに基づく標準ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖アッセイで試験をした。９６-ウェルプレートで環状期（０．５％寄生虫血症、２．５％ヘマトクリット）の感染した赤血球を、４８時間、化合物に接触させ、そして、次に、２４時間、放射活性ヒポキサンチンに接触させた。沈殿性物質における放射能量は、細胞増殖の指数の役割をする。クロロキンを参照として添加し、１１０ｎＭのＩＣ50値を示した。
１９．２． 結果
図1で示す。Plasmodium falciparumを殺すのに最も効果的な化合物は、６−および７‐置換‐ナフトキノン、特にリード化合物Ｐ＿ＴＭ２４またはＰ＿ＴＭ２９の６−および７‐フルオロメナジオン類似体、ＤＡＬ５４およびＥＣ０６０、ならびに、ピリジニル-４-メチル-置換メナジオンＬＪ１８６である。これらの化合物は、多剤耐性P. falciparum株Ｄｄ２を用いて、アッセイで、クロロキンより活性で、または、Ｐ＿ＴＭ２９と同程度活性であることが判った。構造的に多様なフェニル酢酸、４-ピリジル酢酸および多置換メナジオンからＫｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応を用いて、本製造プロセスにより合成し、メナジオンコアの６-および７-で置換した、種々の３-ベンジルメナジオン誘導体ならびにピリジニル-４-メチル-置換メナジオンＬＪ１８６類似体の製造が行われた。
また、新しいアザナフトキノンは、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応から構成され、かつ、種々のアザ類似体を製造し、多剤耐性P. falciparum株Dｄ2を用いて、抗マラリア薬としての試験を実施した。国際出願ＷＯ２００９／１１８３２７号に記載の構造を持つ種々の６-メチル-７-（置換-ベンジル）キノリン−５、８−ジオンを、抗マラリアアッセイにおいて、試験し、参照として使用する一方で、具体例としては７‐メチル−６−（置換-ベンジル）キノリン−５、８−ジオンなどの新しいアザ類似体も、以下の２段階シークエンス、つまり、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応と、Ｋｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で生産され、抗マラリアアッセイで試験をした。
最後に、酸化還元反応のカスケードから生成した（図２）、抗寄生虫症（置換−ベンジル）メナジオンおよび（置換−ベンジル）アザメナジオン誘導体の推定代謝物を合成した。これらを、ベンゾイル‐ナフトキノンおよびベンズキサントンと伴に示している。これらを、クロロキン感受性P. falciparum株３Ｄ７を使用して、アッセイで試験した。潜在的代謝物ＬＪ１４４Ｋは、サブマイクロモルの範囲でのＩＣ50値で有意な抗マラリア効果を示すことが判った。メチル化された前駆体は、同様の範囲で抗マラリア効果を示さなかった。
実施例２０： マンソン住血吸虫に対する効果
２０．１． 材料と手法
化合物を、無菌培養された成虫のマンソン住血吸虫の生存への影響を測定するために試験した。成虫のマンソン住血吸虫を、濃度が異なる阻害剤で培養して、移動性および寄生虫死をモニターした。２つの群を次のようにそれぞれの化合物に対して使用する、１つの群には薬剤のみを、もう1つの群には薬剤＋ヒトＲＢＣ（１０ μｌ／ウエル）または＋１０μＭヘモグロビン（Ｈｂ）を当てる。化合物の最終濃度は５０μＭとした。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物治療：化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２５ｍＭ Ｈｅｐｓ、ｐＨ７、１５０単位/ｍｌペニシリン、１２５μｇ/ｍｌストレプトマイシン、および、１０％ウシ胎児血清（Cell Grow, Fisher）を含有するＲＰＭＩ１６４０に新しくまき散らした虫に示した濃度で添加した。培地を２日ごとに、指定濃度で、化合物を添加した新しい培地と取り換えた。コントロール虫を、等量のＤＭＳＯのみで処理した。次に、虫の運動性および死亡率を観察し、分析用に決められた時間に採取した。
Ｉｎ ｖｉｖｏ薬物治療：化合物ＬＪ８３Ｋ をＤＭＳＯに溶解し、図５のスケジュールにより、1日1回、３３ｍｇ／ｋｇで、２日の連続日に対して、マンソン住血吸虫に感染したマウス（NIH-Swiss, National Cancer Institute）に腹腔内注射した。この用量の化合物ＬＪ８３Ｋは、マウスの認容性が良いことが示された。コントロールマンソン住血吸虫の感染マウスに、同じスケジュールで同量の薬物キャリアを投与した。同年齢の感染していないマウスを参照グループとして使用した。
酵素活性測定：酵素製造および測定は、（Kuntz AN, Davioud-Charvet E, Sayed AA, Califf LL, Dessolin J, Arner ES, Williams DL. マンソン住血吸虫由来のチオレドキシングルタチオンレダクターゼ：必須寄生虫酵素および主要な薬物標的。PLoS Med. 2007 Jun;4(6):e206）の記載のとおり、１５ｎＭ ＴＧＲを用いて、２５℃で、０．１Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＥＤＴＡ中で実施した。ＴＧＲのチオレドキシンレダクターゼ活性を、３ｍＭ ５、５′−ジチオビス（２-ニトロ安息香酸)（ＤＴＮＢ、Ｅｌｌｍａn試薬）または１０μＭ組換え型６-ヒスチジンでタグ付けされたマンソン住血吸虫チオレドキシン-２（ＤＬＷ ａｎｄ ａｌ.、未発表）を用いて測定した。1つの酵素ユニットは、初めの３分間で、ε412 ｎｍ = １３．６ ｍＭ-1 ｃｍ-1 または１μｍｏｌのＮＡＤＰＨ（ε340 ｎｍ = ６．２２ ｍＭ-1 ｃｍ-1）の消費を使用した、1分間当たり２μｍｏｌの２-ニトロ-５-チオ安息香酸のＮＡＤＰＨ−依存的生成として定義された。グルタチオンレダクターゼ活性を、最初の３分間に、ＮＡＤＰＨ（ε340 ｎｍ = ６．２２ ｍＭ-1 ｃｍ-1）の消費に由来するＡ340の減少を測定して、１００μＭ ＧＳＨジスルフィドおよび１００μＭ ＮＡＤＰＨを用いて測定した。各測定は、３組で実施し、各実験は３回実施した。
２０．２． 結果
図３から５で示す。
抗寄生虫（置換−ベンジル）メナジオンおよび（置換−ベンジル）アザメナジオン誘導体、ならびに、ベンゾイル‐ナフトキノンおよびベンズキサントンで示される潜在的代謝物を、培地中でマンソン住血吸虫を使ってアッセイにおいて試験した。寄生虫における薬物代謝を刺激するために、ヘモグロビンまたは赤血球（ＲＢＣ）の非存在下または存在下で実施した。ＲＢＣの存在下または非存在下で、２つの最も活性な化合物、ＬＪ８３Ｋ (Ｐ＿ＴＭ５８)およびＬＪ８１Ｋ (Ｐ＿ＴＭ６０)、は寄生虫に対して殺傷効果を示した；処理後４時間で、寄生虫の外被上にスピクラ（ｓｐｉｃｕｌａ）が現れる「ヘアリー（ｈａｉｒｙ）表現型」が起こり、これは、寄生虫の代謝に重要な撹乱を示している（図３参照）。こらの殺住血吸虫効果は、感染赤血球細胞のグルタチオンレダクターゼと住血吸虫由来のチオレドキシン-グルタチオンレダクターゼの両方などの、ジスルフィドレダクターゼの破壊的基質として働く３-ベンゾイルメナジオン誘導体を含む代謝物の放出に関与しているヘム触媒酸化反応を介してプロドラッグ効果を仲介して伝達されると仮定される。Ｉｎ ｖｉｖｏ の実験で、全ての投与は、ｉｐであり、第1回の投与は感染後６週間で実施し、第２回は２日後に行った。潅流は、第２の注射の日から７日であった。ＬＪ８３Ｋ は３３ｍｇ／ｋｇで２回注射した（図５）。ＬＪ８３Ｋ 投与は、感染虫体数（ｗｏｒｍ ｂｕｒｄｅｎ）の有意な、ca. ６０％減少（Ｐ＝０．０３１）であった。
寄生虫において、最終のナフトキノンの溶解性を向上させるために設計されたアザメナジオン、および酸化的代謝に対する抵抗性を向上させるように設計された化合物について、寄生虫の移動性は減少した（データは示さず）。
多置換Ｐ＿ＴＭ２９類似体の中で、ＤＡＬ２９−Ｉ１３５およびＤＡＬ４８−Ｉ１３３は、寄生虫を殺傷できたが、４８時間後の生存率はca．５０％で、ＲＢＣの存在下または非存在下で、生存率の有意な違いは出なかった。しかしながら、ＤＡＬ４８−Ｉ１３３処理は、４８時間以内に、寄生虫がヘアリー表現型を起すようになったことに留意すべきである。ＤＡＬ５０−Ｉ１３７は、寄生虫を殺傷し、ＲＢＣはその効力を高めたとみられる。ＤＡＬ５３−Ｉ１４１は、寄生虫を殺傷（４８時間後７１％の虫が死滅）したが、ＲＢＣの存在下と非存在下との間で生存率に有意な違いが無かった。また、ｅｘ ｖｉｖｏマンソン住血吸虫に対してＰ＿ＴＭ２９の６-クロロ類似体、ＥＣ０５０は２４時間後１００％死滅という最も強い抗住血吸虫症作用を示した。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - Ｘ1およびＸ4の１つが窒素原子を表し、他が炭素原子を表し、
    - １７位のＯとＸ10の間の-----結合は、存在しないか、または単結合を表し、
    - 結合 ---- は単結合または二重結合を表し、
    - Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    - Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ炭素原子を表すか、またはそれらの1つが窒素原子を表し、他の４つは炭素原子を表す、
    ただし、
    i) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、
    Ｃ１／Ｏ１８位の間およびＣ４／Ｏ１７位の間の結合 ---- は単結合であり、
    Ｃ１／Ｃ２位およびＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、
    Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、
    Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ
    Ｘ10は窒素原子ではなく、
    ii) Ｏ１７とＸ10との間の結合-----が存在しない場合は、
    Ｒは存在せず、
    Ｃ１／Ｏ１８およびＣ４／Ｏ１７原子間の結合 ---- は二重結合であり、
    Ｃ１／Ｃ２位およびＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、
    Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
    炭素原子である場合のＸ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、任意に：
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -ＳＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基
    で置換されていてもよく、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は、Ｏ１７原子とＸ10が単結合で結合し、かつＸ10が４級炭素原子である場合を除いて、任意に：
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基、
    - ジフルオロメトキシ基、
    - ジフルオロメチル基、
    - -ＣＯＯＨ、
    - -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - Ｒ1が水素原子または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基であり、ｍ＝１、２または３である基、-ＣＯＮＲ1（ＣＨ2)mＣＮ、
    - Ｒ1が水素原子または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基であり、ｍ＝１、２または３である基、-ＣＳＮＲ1（ＣＨ2）mＣＮ、
    - Ｒ1が水素原子または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基であり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６位のアミノ基または‐５位の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換されている基、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
    - -ＮＯ2、
    - -ＣＮ、
    - Ｒ2およびＲ3が水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基からなる群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表すか、またはＲ2およびＲ3がそれらを有する窒素原子とともにモルホリン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される環状の基を形成し、該環状の基が任意に置換されている基、-ＮＲ2Ｒ3、
    - アリール基、あるいは（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、Ｒ4が水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択される‐ＣＯＯＲ4、Ｒ5およびＲ6が水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から独立して選択される-ＮＲ5Ｒ6
    からなる群から選択される1つ以上の置換基により置換されたアリール基、
    - 直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
    からなる群から選択される1つ以上の置換基により任意に置換された、モルホリニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基からなる群から選択される複素環式基
    で置換されていてもよいものとする）
    で表される化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む、シストソーマ(Schistosoma)属の吸血寄生虫を標的とする抗寄生虫薬として使用するための医薬組成物。
  2. 式（Ｉａ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ4は窒素原子を表し、他の２つは炭素原子を表すか、または
    - Ｘ1は窒素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は炭素原子を表し、
    - Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ炭素原子を表すか、またはそれらの1つが窒素原子を表し、他の4つは炭素原子を表す、
    ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10がそれぞれ炭素である場合は、それらは請求項１と同様に置換されていてもよい）
    で表される化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 以下の化合物：
    （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、それぞれ
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -ＳＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基または
    - トリフルオロメトキシ基
    を表し、
    Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は、請求項２で定義されたとおりであり、
    ただし、式（Ｉａ１）または式（Ｉａ６）の化合物では、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10の少なくとも1つは窒素原子を表す）
    から選択される化合物を含む、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 以下の化合物：
    から選択される化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 式（Ｉｂ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - または、Ｘ1およびＸ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
    Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ炭素原子を表すか、またはＸ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9の1つが窒素原子を表し、他の４つが炭素原子を表し、
    Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9が炭素原子の場合、それらは請求項１と同様に置換されていてもよい）
    で表される化合物を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 式（Ｉａ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ4は窒素原子を表し、他の２つは炭素原子を表すか、または
    - Ｘ1は窒素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は炭素原子を表し、
    - Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ炭素原子を表すか、またはそれらの1つが窒素原子を表し、他の4つは炭素原子を表す、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10が同時に炭素原子である場合を除き、それらの炭素原子は請求項１と同様に置換されていてもよく、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がそれぞれ炭素原子を表すか、またはＸ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10の少なくとも1つは窒素原子を表し、
    また、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がそれぞれ非置換炭素原子を表し、Ｘ5がＣＨ2を表す場合は、Ｘ7もＸ9も窒素原子を表さない）
    または、式（Ｉｂ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - または、Ｘ1およびＸ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
    Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ炭素原子を表すか、またはＸ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9の1つが窒素原子を表し、他の４つが炭素原子を表し、
    Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9が炭素原子の場合、それらは請求項１と同様に置換されていてもよい）
    の化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩。
  7. 式（Ｉａ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - Ｘ1およびＸ4の１つは窒素原子を表し、他は炭素原子を表し、
    - Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10 はそれぞれ炭素原子を表すか、またはそれらの1つが窒素原子を表し、他の4つは炭素原子を表す、
    ただし、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10が同時に炭素原子である場合を除き、それらの炭素原子は請求項１と同様に置換されていてもよく、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がそれぞれ炭素原子を表すか、またはＸ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10の少なくとも1つは窒素原子を表し、
    また、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4がそれぞれ非置換炭素原子を表し、Ｘ5がＣＨ2を表す場合は、Ｘ7もＸ9も窒素原子を表さない）
    または、式（Ｉｂ）：
    （式中、
    - Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はそれぞれ炭素原子を表すか、
    - または、Ｘ1およびＸ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
    Ｘ5はＣＯ、ＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
    Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ炭素原子を表すか、またはＸ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9の1つが窒素原子を表し、他の４つが炭素原子を表し、
    Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9が炭素原子の場合、それらは請求項１と同様に置換されていてもよい）
    の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  8. 吸血寄生虫を標的とする抗寄生虫薬として使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 式（II）：
    （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物を、式（III）：
    （式中、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたおりである）
    の化合物と、Ｋｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させて、式（Ｉａ）：
    （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物を得、さらに、
    式（Ｉａ）：
    （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9は、それぞれ請求項１で定義されたとおりであり、Ｘ6およびＸ10の少なくとも1つはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅからなる群から選択される脱離基を有する）
    の前記化合物を、ヒドロナフトキノンへの還元に付し、次いで分子内求核芳香族置換して、式（Ｉｂ）：
    （式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10およびＲは、それぞれ請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物を得る工程を含む、式（Ｉｂ）の化合物の製造方法。
  10. 式（Ｉａ１）：
    （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10はそれぞれ請求項１で定義されたとおりであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -ＳＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基
    を含む群から選択される）
    の化合物を製造する方法であって、
    式（ＩＶ）：
    の化合物を、ギ酸アルキルの存在下に、溶媒中、塩基で処理して、式（Ｖ）：
    の化合物を得、これを溶媒中で酸化して、式（ＶＩ）：
    の化合物を得、これを塩基およびテトラヒドロホウ酸ナトリウムの存在下に、溶媒中、クロロギ酸エチルで処理して、式（ＶＩＩ）：
    の化合物を得、これを溶媒中、酸化処理して、式（ＩＩａ１）：
    （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記のとおりである）
    の化合物を得、この化合物をＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたおりである）
    の化合物と反応させて、式（Ｉａ１）の化合物を得ることからなる、式（Ｉａ１）の化合物の製造方法。
  11. 式（Ｉａ１）：
    （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたとおりであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -ＳＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基
    を含む群から選択される）
    の化合物を製造する方法であって、
    式（ＶＩＩＩ）：
    の化合物を、酸性媒体中、臭素で処理して、式（ＩＸ）：
    の化合物を得、これを求核置換に付して、式（Ｘ）：
    （式中、Ｚ5はキサンテート基を表す）
    の化合物を得、これをラジカル反応に付して、式（ＸＩ）：
    の化合物を得、これを環化して、式（ＸＩＩ）：
    のテトラロンとし、これを脱水して式（ＶＩＩ）：
    の化合物を得、これを溶媒中、酸化処理して、式（ＩＩａ１）：
    （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物を得、この化合物をＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたおりである）
    の化合物と反応させて、式（Ｉａ１）の化合物を得ることからなる、式（Ｉａ１）の化合物の製造方法。
  12. 式（Ｉａ１）：
    （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたとおりであり、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -SＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基
    を含む群から選択される）
    の化合物を製造する方法であって、
    式（ＸＩＩＩ）：
    の化合物または式（ＸＩＶ）：
    の化合物を、
    式（ＸＶ）：
    （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物、ピリジンおよびＤＤＱまたはＳｉＯ2で処理して、式（ＩＩａ１）：
    （式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物を得、この化合物をＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたおりである）
    の化合物と反応させて、式（Ｉａ１）の化合物を得ることからなる、式（Ｉａ１）の化合物の製造方法。
  13. 式（Ｉａ４）：
    （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -ＳＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基
    を含む群から選択される）
    の化合物を製造する方法であって、
    式（ＸＩＶ）：
    の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
    （式中、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物と反応させて、式（ＩＩａ４）：
    （式中、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物を得、この化合物を式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたおりである）
    の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させて、式（Ｉａ４）の化合物を得ることからなる、式（Ｉａ４）の化合物の製造方法。
  14. 式（Ｉａ６）：
    （式中、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたとおりであり、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は
    - 水素原子、
    - ハロゲン原子、
    - ヒドロキシ基、
    - トリフラート基、
    - リン酸基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
    - 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
    - ペンタフルオロスルファニル基、
    - -ＳＣＦ3、
    - -ＳＣＨ2Ｆ、
    - トリフルオロメチル基、
    - トリフルオロメトキシ基
    を含む群から選択される）
    の化合物を製造する方法であって、
    式（ＸＩＩＩ）：
    の化合物を、式（ＸＶＩＩＩ）：
    （式中、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物と反応させて、式（ＩＩａ６）：
    （式中、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は上記で定義されたとおりである）
    の化合物を得、この化合物を式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9およびＸ10は請求項１で定義されたおりである）
    の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させて、式（Ｉａ６）の化合物を得ることからなる、式（Ｉａ６）の化合物の製造方法。
  15. 式（Ｉｂ１）：
    （式中、Ｘ5はＣＯであり、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10およびＲは請求項１で定義されたとおりである）
    の化合物を製造する方法であって、
    式（ＸＸＩ）：
    の２-ブロモ-１，４-ジメトキシ-３-メチルナフタレンを、式（ＸＸＩＩ）：
    （式中、Ｘ5はＣＯであり、Ｘ7、Ｘ8およびＸ9は上記で定義されたとおりであり、Ｘ10およびＸ6はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅからなる群から選択される脱離基を有し、Ｚ5はハロゲン原子またはアルコキシ基を表す）
    の化合物と、リチウム塩基誘導体の存在下で反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）：
    の化合物を得、これをＢＢｒ3および塩基で処理して、式（Ｉｂ１）の化合物を得ることからなる、式（Ｉｂ１）の化合物の製造方法。
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