JP2014522378A - 酸化還元活性1,4−ナフトキノンおよびその代謝産物の全合成ならびに抗マラリア薬および住血吸虫薬としての治療的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
-X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
-X1、X2、X3、X4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの3つは炭素原子を表し、
-X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX3は炭素原子を表し、
-17位のOとX10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
-X5はCOか、CH2か、CHOHを表し、
-X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
i) O17とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、C1/O18位とC4/O17位との間の原子結合 ---- は単結合であり、C1/C2位とC3/C4位にある炭素間の結合は二重結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は単結合であり、Rは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、X10は窒素原子ではなく、
ii) O17とX10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Rは存在せず、C1/O18及びC4/O17原子間の ---- 結合は二重結合であり、C1/C2位とC3/C4位の炭素間の結合は単結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は二重結合であり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- リフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -COOH、
- -COO(C1-C4)アルキル基、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CSNR1(CH2)mCN、
-R1が水素原子か、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基かであり、Hetがピリジン-2‐イル基を表し、該基が‐6のアミノ基または‐5の-CONH2基により任意に置換される、-CONR1Het、
- -NO2、
- -CN、
- R2およびR3は、水素原子、Boc基および(C1‐C4)アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、R2およびR3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である-NR2R3、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、-COOCH2CH3、または基
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、X1、X2、X3、X4が全て炭素原子である場合、または、X1が窒素原子で、X2、X3、X4が全て炭素原子である場合、そして、X6、X7、X8、X9、X10 の少なくとも1つが窒素原子を表す場合を条件とする。
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1、X2、X3、X4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの3つは炭素原子を表し、
- X1、X2、X3、X4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの3つは炭素原子を表し、
- 17位のOとX10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
- X5はCOか、CH2か、CHOHを表し、
- X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
i) O17とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、C1/O18位とC4/O17位との間の原子結合 ---- は単結合であり、C1/C2位とC3/C4位にある炭素間の結合は二重結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は単結合であり、Rは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、X10は窒素原子ではなく、
ii) O17とX10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Rは存在せず、C1/O18およびC4/O17原子間の ---- 結合は二重結合であり、C1/C2位とC3/C4位の炭素間の結合は単結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は二重結合であり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -COOH、
- -COO(C1-C4)アルキル基、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CSNR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子か、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基かであり、Hetがピリジン-2‐イル基を表し、該基が‐6のアミノ基または‐5の-CONH2基により任意に置換される、-CONR1Het、
- - NO2
- - CN
- NR2R3において、R2およびR3は、水素原子、Boc基および(C1‐C4)アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ独立に表し、または、R2およびR3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換され、
- (C1‐C4)アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基から選択されるR4を有する‐COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1‐C4)アリール基から独立して選択されるR5およびR6を有する-NR5R6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、X1、X2、X3、X4が全て炭素原子である場合、または、X1が窒素原子で、X2、X3、X4が全て炭素原子である場合、そして、X6、X7、X8、X9、X10 の少なくとも1つが窒素原子を表す場合は除く。
本発明の化合物では、用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖、鎖飽和炭化水素を指す。(C1-C4)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert‐ブチルを含むが、それに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であることも、あるいは、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されることもできる。
用語「チオアルコキシ」は、指定された炭素原子を有する、S−O-アルキル基を指す。チオ(C1-C4)アルコキシ基は、S-O-メチル、S-O-エチル、S−O-プロピル、S-O-イソプロピル、S-O-ブチル、S-O-sec-ブチル、S-O-tert‐ブチルである。
用語「ヘテロアリール」は、ジ-およびトリ-アゾール、テトラジール、チオフェン、フラン、イミダゾール等を含めたサイズの小さい複素環を指す。
- X2またはX3は任意にハロゲン原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基で置換され、X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- 17位のOとX10との間の-----結合は、結合でないことを表し、C1/O18とC4/O17原子との間の結合 ---- は、二重結合であり、C1/C2位とC3/C4位の炭素間の結合は単結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は二重結合で、Rは存在せず、
- X5はCOまたはCH2またはCHOHを表し、
X1は窒素原子を表し、X2、X3、X4は炭素原子を表し、X2、X3、X4の少なくとも1つは、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基により任意に置換され、
- 17位のOとX10との間の-----結合は、結合でないことを表し、C1/O18とC4/O17原子との間の結合 ---- は、二重結合であり、C1/C2位とC3/C4位の炭素間の結合は単結合であり、
- X5はCH2を表し、
- X6、X7、X8、X9の少なくとも一つは、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ群およびトリフルオロメチル基から選択される置換基により任意に置換され、X6、X7、X8、X9、X10 は全てが炭素原子を表す。
このため、本発明のもう一つの目的は、式(Ia)の新規の化合物である:
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1は炭素原子を表し、X2、X3、X4の1つは窒素原子を表し、残りの2つは炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX4は炭素原子を表し、
- X5はCOまたはCH2またはCHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10が炭素である場合は、上記の様に置換されるが、
X1、X2、X3、X4が全て炭素原子を表し、または、X1が窒素原子を表す場合は、X6、X7、X8、X9、X10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする)。
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1は炭素原子を表し、X2、X3、X4の1つは窒素原子を表し、残りの2つは炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX4は炭素原子を表し、
- X5はCOまたはCH2またはCHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
X1、X2、X3、X4が全て炭素原子を表し、または、X1が窒素原子を表す場合は、X6、X7、X8、X9、X10の少なくとも1つは窒素原子を表し、かつ、X1、X2、X3、X4の全てが非置換炭素原子を表し、X5がCH2を表し、X7もX9も窒素原子を表さない、ことを条件とする)。
有利な実施形態では、本発明の化合物は以下から成る群から選択される:
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
X6、X7、X8、X9、X10は、上記の通り定義し、
式(Ia1)または式(Ia6)の化合物において、X6、X7、X8、X9、X10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする)。
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
X6、X7、X8、X9、X10は、上記の通り定義し、
式(Ia1)または式(Ia6)の化合物において、X6、X7、X8、X9、X10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする)。
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- または、X1、X2、X3、X4の1つが窒素原子を表し、他の3つが炭素原子を表し、
- または、X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX4は炭素原子を表し、
- X5はCOまたはCH2またはCHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、X6、X7、X8、X9の1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
Rが水素原子またはアセチル基を表し、
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9が炭素原子の場合、上記の定義のように置換され得る)。
本発明の他の目的は、治療と予防における、一般に、式(I)の化合物、そして、特に、(Ia)、(Ia1)から(Ia6)までと、(Ib)および(Ip)の式、かつ、それらの薬理学的に許容される塩の使用である。
また、本発明は、ヒト、牛、ペットに対する吸血寄生虫による寄生虫症、上記に定義した式(I)の化合物の治療有効量投与を必要とする患者を含めて、特に、マラリヤまたは住血吸虫症などのヒト疾患、の予防あるいは治療法を提供する。
同時、分離、連続的投与として、組成物は、アトバコン、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、フェロキン、アルテミシニン、さらにはアーテスネート、アルテエーテルおよびアルテメテル、メナジオンは、メチレンブルー、プログアニル、シクログアニル、クロルプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、ピペラキン、ホスミドマイシン、ハロファントリン、ダプソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スルファドキシン、アスコルビン酸などの製剤市場からの関連するperoxansから成る群から選択される1つから3つの他の抗マラリア薬であり得る他の活性薬剤を含むことができる。
同時、分離、連続的投与として、組成物は、プラジカンテル、アトバコン、アルテミシニン、さらにはアーテスネート、アルテエーテルおよびアルテメテル、オキサムニキン、デヒドロエメチン二塩酸塩、emetine camsilate、emetine chlorhydrate、オルチプラズ、メシル酸ヒカントン、lucanthone chlorhydrate、フェロキン、アスコルビン酸などの製剤市場からの関連するperoxansから成る群から選択される1つから3つの抗住血吸虫症薬であってもよい活性薬剤を含み得る。
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1、X2、X3、X4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの3つは炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX4は炭素原子を表し、
- 17位のOとX10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
X5はCOか、CH2か、CHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -COOH、
- -COO(C1-C4)アルキル基、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CSNR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子か、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基かであり、Hetがピリジン-2‐イル基を表し、該基が‐6のアミノ基または‐5の-CONH2基により任意に置換される、-CONR1Het、
- -NO2
- -CN、
- (C1‐C4)アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基から選択されるR4を有する‐COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1‐C4)アリール基から独立して選択されるR5およびR6を有する-NR5R6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
式(XIX)の化合物を以下のように反応させて製造され、
式(XX)の化合物と反応させ、
の製造プロセスであり、
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1、X2、X3、X4の1つが窒素原子を表し、他の3つが炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX3は炭素原子を表し、
17位のOとX10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
X5はCOか、CH2か、CHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
ii) O17とX10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Rは存在せず、C1/O18およびC4/O17原子間の ---- 結合は二重結合であり、C1/C2位とC3/C4位の炭素間の結合は単結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は二重結合であり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -COOH、
- -COO(C1-C4)アルキル基、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CSNR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子か、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基かであり、Hetがピリジン-2‐イル基を表し、該基が‐6のアミノ基または‐5の-CONH2基により任意に置換される、-CONR1Het、
- ‐NO2、
- -CN
- (C1‐C4)アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基から選択されるR4を有する‐COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1‐C4)アリール基から独立して選択されるR5およびR6を有する-NR5R6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
Kochi―Anderson反応で式(Ia)の化合物を得る。
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造するために使用され、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造するために使用され、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
-トリフルオロメチル基、
-トリフルオロメトキシ基)
を製造するために使用され、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造するために使用され、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
-トリフルオロメチル基、
-トリフルオロメトキシ基)
の製造プロセスであり、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造するために使用され、
ここで、X5、X7、X8、X9、X10は、上記で定義され、Z2、Z3、Z4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
を製造するために使用され、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造するために使用され、
式(XIXI)の化合物を以下のように反応させて製造され、
式(XIII)の化合物と反応させて、
を製造するために使用され、
これは、B. C. Pearce, R. A. Parker, M. E. Deason, D. D. Dischino, E. Gillepsie, A. A. Qureshi, K. Volk, J. J. Kim Wright J. Med. Chem. 1994, 37, 526-541 、により開示された研究に基づく。
トルエン中のテトラロンIV(1 eq、0.45 mmol.mL-1)およびエチルホルマート(2.0 eq)を調整した。溶液はアルゴン下で−78℃に冷却し、機械的に撹拌する一方で、カリウムtert‐ブトキシド(2.0 eq)を少しずつ添加:溶液が乳白色で桃色になる。TLCモニター(石油エーテル/Et2O:3/1)が反応の完成を示すまで、溶液を−5℃まで温める。溶液は10%HCI(液の桃色が消える)でクエンチし、混合液はEt2Oで抽出した。有機層を乾燥(ブライン、MgSO4)し、減圧下で濃縮して、alpha-フォルミルテトラロン(通常は固体化合物)を得た。
注: 通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップに進むことができる。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 2.51 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(S. H. Kim, J. R. Gunther, J. A. Katzenellenbogen Org. Lett. 2008, 10, 4931-4934)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.55-2.50 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.99 (dd, J= 8.3Hz, J = 2.8Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4Hz, 1H), ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 23.2 (CH2), 27.9 (CH2), 55.5 (OCH3), 108.9 (CH), 109.4 (CH), 120.3 (CH), 129.1 (CH), 130.1(Cquat), 130.1 (Cquat), 132.5 (Cquat), 134.1 (Cquat), 158.7 (Cquat), 175.5 (CH), 183.2 (C=O) ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(C. Bilger, P. Demerseman, R. Royer Eur. J. Med. Chem.1987, 22, 363-5)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 23.7 (CH2), 28.97 (CH2), 56.1 (2xOCH3), 108.2 (Cquat), 108.3 (CH), 110.3 (CH), 124.9 (Cquat), 137.0 (Cquat), 148.1 (Cquat), 153.24 (Cquat), 169.7 (CH), 186.1 (C=O) ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1Hz, , J = 2.8Hz ,1H), 8.27 (d, J = 5.4Hz, 1H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 22.7 (CH2), 28.0 (CH2), 108.5 (Cquat) 111.7 (d, J = 22.8Hz, CH), 119.7 (d, JC-F = 19.4Hz, CH), 129.5 (d, JC-F = 7.3Hz, CH), 133.2 (d, J = 7.2 Hz, Cquat), 137.0 (d, JC-F = 3.2 Hz, Cquat), 161.8 (d, JC-F = 245.0Hz, Cquat), 177.6 (CH), 180.8 (C=O) ppm.
これは、S. H. Kimらにより開示された研究に基づいている(上記引用)。
ジオキサン(1.0 eq, 0.2 mmol.mL-1)中のテトラロン(V)の溶液に、ジクロロ‐5、6-ジシアノ-1、4-ベンゾキノン(またはDDQ)を室温で添加した。白色沈殿物が速やかに表れる。反応の完了後(TLCモニタリング)、白色沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。
この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:シクロヘキサン/Et2O:3/1)で精製した。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 3.96 (s, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 9.90 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(S. H. Kim, et al.、上記引用)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 12.40 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 55.5 (OCH3), 102.1 (CH), 114.6 (Cquat), 119.3 (CH), 123.3 (CH), 124.3 (CH), 125.5 (Cquat), 129.1 (CH), 132.9 (Cquat), 158.0 (Cquat), 160.5 (Cquat), 190.6 (C=O) ppm.
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(C. Bilger, et al、上記引用)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.24 (AB system, J = 8.7 Hz, Δv = 31.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.55 (s, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 56.0 (OCH3), 56.1 (OCH3), 102.7 (CH), 106.4 (CH), 113.5 (Cq), 118.0 (CH), 119.6 (Cq), 125.6 (CH), 134.7 (Cq), 149.4 (Cq), 153.1 (Cq), 160.4 (Cq) 195.9 (C=O) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 12.54 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 8.9Hz J=2.7Hz) 7.80 (dd, J= 8.9Hz , J=5.4Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 108.2 (d, JC-F = 22.9 Hz, CH), 114.6 (Cq), 119.2 (CH) 125.5 (d, JC-F = 8.8 Hz, Cquat), 125.8 (d, JC-F = 2.6 Hz, CH) 130.0 (CH), 130.1 (CH), 134.3 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 160.8 (d, J = 247.0 Hz, Cquat), 160.9 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 196.4 (C=O) ppm.
これは、N. Minami & S. Kijima Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1490-1494により開示された研究に基づいている。
テトラヒドロフラン(1.0 eq, 1 mmol.mL-1)中の2−フォルミル−ナフトールの溶液に、トリエチルアミン(1.2 eq)を添加した。溶液を0℃まで冷却して、エチルクロロホルメート(1.2 eq)を30分間かけて添加した。溶液を30−60分間撹拌した(白色沈殿物の形成)。沈殿物(トリエチルアミン塩酸塩)を、濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した(反応に使用した量のおおよそ半分)。合わせた濾過物に、5−15℃の温度で、NaBH4(4.0 eq, 2.6 M)の水溶液を添加した。添加が終了したら、反応混合物は室温で1−2時間撹拌して、水で希釈した。溶液を0℃まで冷却し、HCI水溶液(10%)をゆっくり添加して酸性にした(凍結!)。有機相を、NaOH(10%)の希釈溶液で洗浄し、乾燥(ブライン、MgSO4)させ、減圧下で濃縮して、メチルナフチル(通常、固体、または放置すると結晶化する油状物)を得た。
注: 通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップに進むことができる。
本化合物は、文献に報告されているが記載されていない:Nowicki, Alexander W.; Turner, Alan B. Chemistry & Industry (London, United Kingdom) 1981, 14, 501-2。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ= 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, 1 OH), 7.11 (m, 2H), 7.24 (AB system, J = 8.1 Hz, Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) : δ= 15.7 (CH3), 55.8 (OCH3), 106.2 (CH), 114.8 (Cq), 118.3 (CH), 119.5 (CH), 120.1 (Cq), 123.2 (CH), 130.3 (CH), 135.3 (Cq), 149.4 (Cq), 158.1 (Cq) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 188.1 ([M]+, 100), 145.0 (83), 115.0 (62), 189.1 ([M + H]+, 15)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.65 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 157.5 (Cq) ; 147.6 (Cq) ; 129.2 (CH) ; 129.0 (Cq) 126.5 (CH) ; 125.2 (Cq) ; 120.0 (CH) ; 118.2 (CH) ; 116.7 (Cq) ; 99.5 (CH) ; 55.4 (-OCH3) ; 15.75 (CH3) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, 1 OH), 7.11 (m, 2H), 7.24 (AB system, J = 8.1 Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 15.58 (CH3), 55.8 (OCH3), 55.9 (OCH3), 100.3 (CH), 106.2 (CH), 114.7 (Cq), 118.7 (CH), 119.6 (Cq), 127.2 (CH), 129.3 (Cq), 147.8 (Cq), 149.1 (Cq), 149.2 (Cq) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.90-7.36 (m, 1H), 7.29 (AB system, J = 8.5 Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H) 7.24-7.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 162.2 (Cq), 148.3 (d, JC-F = 5.7 Hz, Cq), 130.4 (Cq), 130.0 (d, JC-F = 8.9 Hz, CH), 128.2 (d, JC-F = 2.7 Hz, CH), 125.2 (d, JC-F = 8.6 Hz, Cq), 120.0 (d, JC-F = 1.1, CH), 117.3 (Cq), 115.7 (d, JC-F = 25.2 Hz, CH), 105.1 (d, JC-F = 22.4, CH), 15.7 (CH3) ppm.
これは、P. Bachu, J. Sperry, M. A. Brimble Tetrahedron 2008, 64, 3343-3350の研究に基づいている。
アセトリトリル(70 mL)および水(30 mL)中のナフトール(5.8 mmol, 1 eq)の撹拌溶液に、20-30分間で、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(12.1 mmol, 2.1 eq)を段階的に添加した。30分間、-5℃で撹拌した後、反応混合物を1時間、RTで撹拌した。飽和NaHCO3溶液を、反応オレンジ色混合物に添加し、反応混合物をEt2O(3 x 120 mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。この粗生成物は、シリカゲル(溶離液:ヘキサン/Et2O)上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
この化合物は、Sidhu et al. Indian Journal of Chemistry 1968, 6, 681-91に短く記載されている。
m.p. 146-148℃ (Et2O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 16.5 (CH3), 55.9 (OCH3), 109.3 (CH), 120.2 (CH), 125.8 (Cquat), 129.0 (CH), 134.3 (Cquat), 135.2 (CH), 148.5 (Cquat), 164.0 (Cquat), 184.6 (C=O), 185.1 (C=O)
MS (EI) : m/z (%) : 202.1 ([M]+, 100), 174.0 (29), 203.1 ([M + H]+, 13):
元素分析実測値C12H10O3 (%) C, 71.28 実測値 : C, 71.16; H, 5.05
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.81 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.4 (C=O), 185.2 (C=O), 148.2 (Cquat), 144.7 (Cquat), 135.5 (CH), 135.0 (Cquat), 134.3 (CH), 132.2 (Cquat), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 21.8 (CH3), 16.5 (CH3)ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8,6 Hz, J = 2.7Hz, 1H), 6.8 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.2 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ =13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.7 (C=O), 184.2 (C=O), 163.9 (Cquat), 147.6 (Cquat), 135.9 (CH), 134.1 (Cquat), 128.5 (CH), 125.8 (Cquat), 120.1 (CH), 109.9 (CH), 55.9 (OCH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 202.1 ([M]+, 100)
元素分析計算値 C12H10O3 (%) C, 71.28; H, 4.98。実測値 C, 71.35; H, 4.90
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ = 2.22 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, JH-F= 8.5 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.5 Hz, JH-F= 8.1 Hz, J = 2.7 Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, JH-F= 5.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ =184.2 (C=O), 183.7 (C=O), 166.3 (d, JC-F= 260.5 Hz, Cq), 148.5 (Cq), 135.6 (CH), 134.9 (d, JC-F= 8.0 Hz, Cq), 129.8 (d, JC-F= 8.7 Hz, CH), 125.6 (Cq), 120.7 (d, JC-F= 22.2 Hz, CH), 112.8 (d, JC-F= 23.7 Hz, CH), 16.5 (CH3) ppm.
m.p.(ヘキサン/酢酸エチル):104-105℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8.06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H) ppm
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ= 16.5 (CH3), 126.3 (CH), 128.4 (CH), 130.4 (Cquat), 133.4 (Cquat), 133.7 (CH), 135.5 (CH), 140.7 (Cquat), 148.6 (Cquat), 183.8 (C=O), 184.6 (C=O)
MS (EI) :m/z (%) : 206.0 ([M]+, 100), 207.1 ([M + H]+, 15), 191.0 ([M - CH3]+, 5)
元素分析計算値 C11H7O2Cl (%) C, 63.40 H, 3.41 実測値 C, 63.11, H, 3.49
m.p. (ヘキサン//酢酸エチル): 183℃ dec.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2.17 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.74 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ= 16.6, 56.7 (2xOCH3) 107.8, 108.2, 127.2, 127.3, 135.4, 147.9, 153.5, 153.6, 184.8, 185.2.
MS (EI) :m/z (%) : 232 ([M]+, 100), 217 (([M-CH3]+, 8).
元素分析計算値 C13H12O4 (%) C, 67.23; H, 5.21 実測値 C, 66.99; H, 4.90
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789)。
m.p.(ヘキサン/酢酸エチル):109-110℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.1 (dd, J = 8.3Hz, J = 5.3Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3Hz, J = 2.7Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8,6 Hz, J = 2.7Hz, 1H), 6.8 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.5 (C=O), 183.6 (C=O), 167.7 (Cq), 164.3 (Cq), 148.3 (d, JC-F = 2.0 Hz, CH), 135.8 (CH), 134.7 (d, JC-F = 7.7 Hz, Cq), 129.3 (d, JC-F = 8.9 Hz, CH), 128.9 (d, JC-F = 3.3, Cq), 120.8 (d, JC-F = 22.1, CH), 113.3 (d, JC-F = 22.1, CH), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (190.0 [M]+, 100), 191.0 ([M +H]+, 13)
元素分析計算値 C11H7O2F (%) C, 69.47 H, 3.71 実測値C, 69.11, H, 3.49
これは、S. Uemura & S.-I. Fukuzawa J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1986, 1983-1987の研究に基づいている。
酢酸(1 eq, 2.45 mmol.mL-1)中のプロピオフェノンの撹拌溶液に、温度を20℃未満に維持して臭素/AcOH(1 eq, 20 mmol.mL-1))を滴下した。反応混合物は1−2時間、R.T.で撹拌したが、この間、混合物のオレンジ色/赤色が黄色に変わる。反応混合物は、10倍容量の水に注がれた。沈殿した固形物は、濾過され、水で洗浄し、乾燥させ、そのまま直接、続くステップに使用した(注:臭素化合物は、結晶化しない場合は、ジクロロメタンなどの有機溶剤で水相を抽出しなけらばならない)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 1.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 5,25 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (mc, 2H), 8.06 (dd, J = 8.7 Hz, JH-F = 5.4 Hz, 2H) ppm
催涙性があるので、この粗生成物は、直接、次のステップへと続けた(6.1)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.92 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.28 (q, J = 6.6Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (d, J = 6.6Hz, 3H) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.24 (q, J = 6.6Hz, 1H), 1.92 (d, J = 6.6Hz, 3H) ppm.
催涙性があるので、この粗生成物は、直接、次のステップへと続けた(6.3)。
これは、A. C. Vargas, B. Quiclet-Sire, S. Z. Zard Org. Lett. 2003, 5, 3717-3719の研究に基づいている。
0℃のアセトン中(1 eq, 0.51 mmol.mL-1)のα-ブロモプロピオフェノンの溶液に、O-エチルキサントゲン酸カリウム(1.1 eq)を添加した、かつ、出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を撹拌する。続けて、アセトンを蒸発させて、得られた混合物は、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相をブラインで、次に、MgSO4で乾燥させた。この粗生成物は、シリカゲル(シクロヘキサン/EtOAc)上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
この化合物は、文献(Liard et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1759-1762. Quiclet-Sire et al. Synlett 2003, 75-78)で2回、言及されたが分析値は示されていない。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (mc, 2H), 8.05 (dd, J = 8.7 Hz, JH-F = 5.4 Hz, 2H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 13.7 (CH3), 17.0 (CH3), 49.9 (CH), 70.8 (CH2), 115.9 (d, JC-F = 21.7 Hz, 2 x CH), 131.3 (d, JC-F = 9.1 Hz, 2 x CH), 164.3 (Cquat), 167.7 (Cquat), 195.2 (C=O), 212.9 (C=S) ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.92 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.45 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2, 3H), 1.36 (t, J =7.1Hz, 3H) ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.88 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.25Hz, 2H), 5.34 (q, J = 7.1Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.1, 3H), 1.31 (t, J =7.2Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 13.7 (CH3), 16.8 (CH3), 49.9 (CH), 70.8 (CH2), 129.1 (2 x CH), 130.3 (2 x CH), 133.4 (Cquat), 140.1 (Cquat), 195.6 (C=O), 212.8 (C=S) ppm.
これは、上記引用のA. C. Vargasら、の研究に基づいている。
キサンテート(xanthate)(15 mmol, 1 eq)、ジクロロエタン15mL中のピバル酸ビニル(30 mmol, 2 eq)の溶液は、10-15分間、アルゴンガスで飽和させた。溶液は、アルゴン下で、還流させた。次に、過酸化ラウロイル(DLP)を、還流溶液に添加(5 mol %)して、追加の部分(2−3mol、1時間―1時間半毎)を実施した。出発物質の消費(DLPを6から8追加後)をTLCモニターが示す場合、溶液を室温まで冷却して、塩基性アルミナ(溶離液:ジコロロメタン)のカラムで濾過した。有機相は蒸発される。粗生成をジクロロエタン(350 mL)中に溶解し、溶液を10−15分間、アルゴンガスで飽和させた。もし、芳香族部分が電子求引性の置換基を有していれば、カンファースルホン酸(CSA, 0.1 eq)を添加する。溶液は、アルゴン下で、還流させた。次に、過酸化ラウロイル(DLP)を、還流溶液に添加して、追加の部分(20 mol %、1時間―1時間半毎)を実施した。出発物質の消費(DLPの1.2から1.4eq後)をTLCモニターが示す場合、溶液を室温まで冷却して、塩基性アルミナ(溶離液:ジクロロメタン)のカラムで濾過した。有機相は蒸発される。この粗生成物は、静置させて結晶化した油状物を得るために、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)で精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (mc, 1H), 6.06 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.9 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 14.1 (CH3), 27.0 (3 x CH3, t-Bu), 36.0 (CH2), 37.0 (CH), 67.6 (OCH), 115.8 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 116.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 128.5 (d, JC-F = 2.3 Hz, Cquat), 130.5 (d, JC-F = 9.6 Hz, CH), 149.9 (d, JC-F = 9.0 Hz, Cquat), 165.7 (d, JC-F = 256 Hz, Cquat), 177.7 (OC=O), 198.2 (C=O) ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :DIA1δ=1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) 2.47 (dt, J = 12.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 10.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H),2.41 (s, 3H), 3.00 (mc, 1H), 6.05 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :DIA1δ=1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.47 (dt, J = 12.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 10.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (mc, 1H), 6.05 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 15.3 (CH3), 27.0 (3 x CH3, t-Bu), 36.2 (CH2), 37.5 (CH), 38.9 (Cquat, t-Bu), 68.2 (OCH), 115.8 (CH), 116.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 128.5 (Cquat), 130.5 (CH), 149.9 (Cquat), 165.7 (Cquat), 177.9 (OC=O), 199.5 (C=O) ppm.
これは、上記のA. C. Vargasら(上記引用)の研究に基づいている。
トルエン(75mL)およびp-TsOH−H2O(7.2 mmol, 2.9 eq)中のテトラロン(2.5 mmol, 1.0 eq)の溶液を、3−4時間、ディーン・スターク装置で還流した。出発物質が完全に消費されたとき、反応物質を室温にまで冷却し、飽和Na2CO3で中和し、CH2Cl2で抽出し、乾燥(MgSO4)させて、減圧下で蒸発させた。ナフチルは、次のステップにあるように、直接使用した。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ = 2.07 (s, 3H), 6.91 (td, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (AB system, J = 8.6 Hz, Δv = 12.3 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.6 Hz, JH-F = 10.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, JH-F = 5.3 Hz, J = 9.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) : δ =16.0 (CH3), 111.1 (d, JC-F = 20.0 Hz, CH), 115.9 (d, JC-F = 25.2 Hz, CH), 116.4 (Cq), 120.1 (d, JC-F = 5.2 Hz, CH), 122.2 (Cq), 124.7 (d, JC-F = 9.2 Hz, CH), 131.2 (CH), 135.0 (d, JC-F = 9.2 Hz, Cq), 149.7 (Cq), 161.3 (d, JC-F = 246.0 Hz, Cq) ppm
MS (EI) :m/z (%) :176.0 ([M]+, 100), 177.1 ([M + H]+, 13), 147.0 (36), 175.0 ([M - H]+, 33).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 15.6 (CH3), 116.4 (Cq) 119.2 (CH), 122.6 (Cq), 123.1 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 130.3 (CH), 131.3 (Cq), 134.3 (Cq), 148.4 (Cq) ppm.
乾燥CH2Cl2(0.15mmol/ml)中のブロモメチルキノン(1.0 eq)の溶液を、乾燥CH2Cl2(0.15mmol/ml)中のZnBr2(1.2eq)の懸濁液に添加した。混合物を5分間、撹拌して、適切なジエンを添加した(10eq)。一晩撹拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせたCH2Cl2相をブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥した。ピリジン(2eq)を添加して、混合物を4時間室温で撹拌した。CH2Cl2を蒸発させて、黄色油状物のハイドロキノンを得た。ハイドロキノン(1eq)は、ジオキサン(0.3M)中で可溶化し、この溶液に、室温で2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)を添加した。反応終了後(TLCモニタリング)、白色沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。
この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:シクロヘキサン/EtAOc、4:1)で精製した。
Mp(ヘキサン/酢酸エチルから):93℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.61-7.50 (m , 2H), 6.78 (q, J = 1.6, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.17 (d, J = 1.6, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O), 186.0 (C=O), 146.2 (Cq), 141.0 (Cq), 137.6 (CH), 137.4 (CH), 133.6 (Cq), 132.6 (CH), 129.7 (Cq), 125.4 (CH), 22.6 (CH3), 15.9 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 12.3)
元素分析計算値(%)C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.03; H, 5.63
M.p (ヘキサン/酢酸エチルから):114-115 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.81 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O), 185.2 (C=O), 148.2 (Cquat), 144.7 (Cquat), 135.5 (CH), 135.0 (Cquat), 134.3 (CH), 132.2 (Cquat), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 21.8 (CH3), 16.5 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 10)
元素分析計算値(%) C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.12; H, 5.59
Mp(ヘキサン/酢酸エチルから):111-112℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, , 1H),), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, , 1H), 6. 81 (q, J = 1.5Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.6Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =184.5 (C=O), 184.1 (C=O), 148.2 (Cq), 144.6 (Cq), 135.7 (CH), 134.3 (CH), 132.0 (Cq), 131.1 (Cq), 126.8 (CH), 126.2 (CH), 21.8 (CH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 15.3)
元素分析計算値(%)C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.77; H, 5.16
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である:Exact Saxena and Al. J. Nat. Prod. 1996, 59, 62-65。
m.p.(ヘキサン/酢酸エチル):132℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.00 (dd, J = 7.3 Hz, 1.8Hz, 1H), 7.62-7.49 (m , 2H), 6.81 (q, J = 1.19, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.19, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 187.5 (C=O), 185.3 (C=O), 149.4 (Cq), 141.3 (Cq), 137.6 (CH), 134.3 (CH), 133.7 (Cq), 132.8 (CH), 129.8 (Cq), 125.0 (CH), 22.9 (CH3), 16.8 (CH3)
MS (EI) :m/z (%) : (186.0 [M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 17)
元素分析計算値(%) C12H10O2: C, 77.40; H, 5.41 実測値 C, 77.74; H, 5.10
Mp(ヘキサン/酢酸エチルから):111-112℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.68 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.7 (C=O), 185.3 (C=O), 147.8 (Cq), 143.4 (Cq), 143.3 (Cq), 135.5 (CH), 130.3 (Cq), 130.2 (Cq), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 20.1 (2xCH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (200.0 [M]+, 100), 185 ([M -CH3]+, 19)
元素分析計算値(%)C13H12O2 : C, 77.98; H, 6.04 実測値 C, 77.68; H, 6.42
1-メトキシ-3-(トリメチルシロキシ)-1、3-ブタジエン(2.0eq)を、CH2Cl2(0.2M)中のメチルブロモキノン(1.0 eq)に滴下した。溶液を、2時間、室温で撹拌して、ピリジン(1.5eq)およびシリカ(ca. 1.5g/mmol)を添加し、懸濁液を6時間室温、空気中で撹拌した。酢酸エチル/トルエン(1:2)で溶離し、濃度およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヒドロキシ−2−メチルナフタレン-1、4-ジオンを得る。
m.p. 175 ℃(ヘキサン/酢酸エチルから)
1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CD3OCD3) δ =185.5 (C=O), 184.5 (C=O), 163.4 (Cq), 149.4 (Cq), 135.9 (CH), 135.6 (Cq), 130.0 (CH), 125.9 (Cq), 121.3 (CH), 112.3 (CH), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) m/z (%): 188 ([M]+, 100), 160 (23).
元素分析計算値(%) C11H8O3 : C, 70.21; H, 4.29 実測値 C 69.99, H 4.32
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789)。
Mp(ヘキサン/酢酸エチルから):180℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 10.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9Hz, 2.5Hz, 1H), 6.83 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.06 (d, J = 1.6Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.2 (C=O), 183.4 (C=O), 162.5 (Cq), 147.2 (Cq), 135.4 (CH), 133.8 (Cq), 128.4 (CH), 123.9 (Cq), 120.5 (CH), 111.8 (CH), 15.7 (CH3)ppm
MS (EI) m/z (%) : 188.0 ([M]+, 100), 160, (32)
元素分析計算値(%) C11H8O3 : C, 70.21; H, 4.29 実測値 C 70.03, H 4.06
CH2Cl2(0.03M)中のヒドロキシメナジオンの溶液(1.0 eq)にピリジン(2.0 eq)を、アルゴン雰囲気下に室温で添加した。10分後、Tf2O (1.5 eq.)を0℃で添加し、混合物を室温までに温めて2時間撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3 (1ml/mmol)の溶液で処理した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機相を、MgSO4で乾燥させて、減圧下で濃縮してメナジオントリフラートを得た。
注: 通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップのKochi−Anderson反応に進むことができる。
Mp(石油エーテル/酢酸エチル)82℃
1H NMR (CDCl3): δ = 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3) δ = 184.0 (C=O), 183.0 (C=O), 153.1 (Cq), 149.0 (Cq), 136.0 (CH), 134.6 (Cq), 131.8 (CH), 129.7 (Cq), 126.5 (CH), 118.8 (q, JC-F = 320.9 Hz, CF3), 117.3 (CH), 16.7 (CH3) ppm
MS (EI) m/z (%): 320 (100), 188 (35).
元素分析計算値(%) C12H7F3O5S : C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 65.58, H 3.86
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である(Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789)。
Mp(ヘキサン/酢酸エチルから):90‐91℃
1H NMR (CDCl3): δ = 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ d =183.6 (C=O), 183.1 (C=O), 152.8 (Cq), 148.7 (Cq), 135.8 (CH), 134.3 (Cq), 131.6 (CH), 129.1 (Cq), 126.4 (CH), 119.3 (CH), 118.7 (q, J = 319.9 Hz, CF3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) m/z (%): 320.09 ([M]+, 100), 321.09 ([M+H]+, 25).
元素分析計算値(%) C12H7F3O5S : C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 65.94, H 3.64
対応するメナジオン誘導体の、式(IIa1)の化合物(1 eq, 0.05 mmol.mL-1)およびフェニル酢酸誘導体(式(III)の化合物)(2 eq)を、MeCN / H2O(3/1)の撹拌液に添加し、85℃(フラスコ内で70℃)で加熱した。AgNO3 (0.35 eq)を最初に添加し、次に、MeCN / H2O (3 / 1)中の(NH4)2S2O8 (1.3 eq, 0.36 mmol.mL-1)を滴下した。次に、反応混合物を85℃で2−3時間加熱した。MeCNは蒸発し、混合物はDCMで抽出した。粗混合物を、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合液を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要がある場合は、化合物を、ヘキサンまたはEtOAc/ヘキサンの混合物から再結晶化した。
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) : 135 - 137 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 40.9 Hz, 4H), 7.17 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ = 184.6 (C=O); 184.2 (C=O); 163.9 (Cq); 144.7 (Cq); 144.2 (Cq); 137.1 (Cq); 133.9 (Cq); 131.6 (2xCH); 130.2 (2xCH); 128.8 (CH), 125.6 (Cq); 120.3 (CH); 120.2 (Cq); 109.6 (CH); 55.8 (CH3); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 370.0 ([M+], 27), 355.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%) C19H15BrO3 : C 61.47, H 4.07, Br 21.52 実測値C 61.32, H 4.14, Br 21.30
m.p.(ヘキサン/EtOAcから):86‐87℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 53.6 Hz, 4H), 7.18 (dd , J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.6 (C=O); 184.1 (C=O); 163.9 (Cq); 145.0 (Cq); 143.9 (Cq); 142.3 (Cq); 133.9 (Cq); 128.9 (CH); 128.8 (CH); 125.7 (Cq); 125.6 (q, J=3.7 Hz, 2xCH); 120.4 (CH); 109.7 (CH); 55.9 (CH3); 32.4 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 360.0 ([M+], 27), 345.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%) C20H15F3O3 : C 66.67, H 4.20 実測値C 66.64, H 4.58
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :109‐110℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd , J = 8.0 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81-6.63 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.6 (C=O); 184.4 (C=O); 163.8 (Cq); 153.5 (Cq); 151.55 (Cq) 145.2 (Cq); 145.0.2 (Cq); 134.2 (Cq); 128.7 (CH); 127.7 (Cq); 125.9 (Cq); 120.1 (CH), 116.2 (CH); 110.9 (CH); 109.6 (CH); 56.0 (CH3); 55.8 (CH3); 55.6 (CH3); 26.7 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 100), 337.2 ([M+-CH3], 93)
元素分析計算値(%) C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値C 71.23, H, 5.98
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :149℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.6 (C=O); 184.3 (C=O); 163.8 (Cq); 160.9 (Cq); 144.8 (Cq) 144.5 (Cq); 140.2 (Cq); 134.1 (Cq); 128.8 (CH); 125.8 (Cq); 120.1 (CH), 109.7 (CH); 106.8 (2xCH); 98.0 (CH); 55.8 (CH3); 55.3 (CH3); 32.5 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 100), 337.2 ([M+-CH3], 93)
元素分析計算値(%) C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値C 71.44, H, 5.79
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :127‐129℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 7.40 (m, 1H), 3.98 (s, 21H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 183.9 (C=O); 183.5 (C=O); 166.0 (d, J= 265.0 Hz, Cq); 144.9 (Cq); 144.8 (Cq); 136.8 (Cq); 134.5 (d, J= 8.0 Hz, Cq); 131.8 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.7 (d, J= 8.9 Hz, CH); 128.7 (Cq); 120.8 (d, J= 23.0 Hz, CH); 120.4 (Cq); 113.2 (d, J= 23.2 Hz, CH); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 358.0 ([M+], 17), 343.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%) C18H12BrFO2 : C 60.19, H 3.37, Br 22.25 実測値 C 60.08, H 3.58, Br 22.36
m.p.(ヘキサンから):106‐107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 58.8 Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 183.8 (C=O); 183.4 (C=O); 166.0 (d, J= 256.0 Hz, Cq); 145.1 (Cq); 144.5 (Cq); 141.9 (Cq); 134.4 (d, J= 7.8 Hz, Cq); 129.7 (d, J= 8.8 Hz, CH); 129.1 (Cq); 128.8 (2xCH); 125.9 (Cq); 125.6 (q, 3.3 Hz, 2xCH); 120.8 (d, J= 22.7 Hz, CH); 113.2 (d, J= 23.4 Hz, CH); 32.4 (CH2); 13.4 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 349.0 ([M + H+], 5), 333.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%) C19H12F4O2 : C 65.52, H, 3.47 実測値C 65.39, H 3.58
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :149‐151℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.05 (d, J = 8.9Hz, , 1H), 7.55 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.40, (d, J = 8,3Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 8.7Hz, 2.7Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.3 (C=O); 183.6 (C=O); 163.9 (Cq); 144.8 (Cq); 144.0 (Cq); 137.2 (Cq); 134.1 (d, J= 8.0 Hz, Cq); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.0 (CH); 125.5 (Cq); 120.2 (d, J= 31.1 Hz, CH); 120.2 (Cq); 109.3 (d, J= Hz, CH), 56.1 (CH3); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 357.1 ([M+-CH3], 65), 372.1 ([M+], 23), 355 (100), 276.1 ([M+-CH3-Br], 46)
元素分析計算値(%) C19H15BrO3 : C 61.47, H 4.07, Br 21.52 実測値61.18, H 4.13
m.p.(ヘキサン/EtOAcから):137-139℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (d, J = 8.6Hz, , 1H), 7.53 (d, J = 2.5Hz, 2H), 7.51, (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.6Hz, 2.5Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.2 (C=O), 183.5 (C=O), 164.0 (Cq), 144.5 (Cq), 144.3 (Cq), 142.3 (Cq), 134.0 (Cq) 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 125.4 (Cq), 124.1 (q, J= 270Hz, CF3), 123.5 (q, J=3.4Hz 2xCH), 122.3 (Cq), 120.2 (CH), 109.6 (CH), 55.9 (CH3), 32.3 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 360.1 ([M+], 39), 345.0 ([M+-CH3], 100), 343.1 (50)
元素分析計算値(%) C20H15F3O3 : C 66.67, H 4.2 実測値 C 66.64, H 4.58
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :151‐153℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.14 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O); 183.7 (C=O); 163.8 (Cq); 160.9 (Cq); 144.8 (Cq) 144.5 (Cq); 140.2 (Cq); 134.1 (Cq); 128.8 (CH); 125.8 (Cq); 120.1 (CH), 109.7 (CH); 106.8 (2xCH); 98.0 (CH); 55.8 (-OCH3); 55.3 (-OCH3x2); 32.5 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 86), 337.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値(%) C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値 C 71.41, H, 5.82
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :180℃dec.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81-6.62 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.5 (C=O); 183.7 (C=O); 163.7 (Cq); 153.5 (Cq); 151.55 (Cq) 145.5 (Cq); 144.0 (Cq); 134.2 (Cq); 128.9 (CH); 127.8 (Cq); 125.8 (Cq); 120.0 (CH), 116.2 (CH); 110.9 (CH); 109.4 (CH); 56.0 (CH3); 55.9 (CH3); 55.6(CH3); 26.6 (CH2); 13.0 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 44), 337.2 ([M+-CH3], 53)
元素分析計算値(%) C21H20O5 : C 71.58, H 5.72 実測値 C 71.47, H, 5.76
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :>200℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.9 Hz, Δv = 52.2 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.5 (C=O); 184.0 (C=O); 153.4 (Cq); 153.3 (Cq); 144.2 (Cq); 143.8 (Cq); 142.5 (Cq); 128.9 (2xCH); 128.8 (q, J= 32.8 Hz, Cq); 126.8 (Cq); 126.6 (Cq); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 278.3 Hz, CF3); 107.9 (CH); 107.8 (CH); 56.5 (OMe); 56.4 (OMe); 32.3 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) 390.0 ([M+], 38), 375.10 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%) C21H17F3O4 : C 64.61, H 4.39 実測値 C, 64.44 H, 4.49
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :>200℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.51 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.6 Hz, Δv = 81.2 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.7 (C=O); 184.1 (C=O); 153.3 (Cq); 153.2 (Cq); 144.1 (Cq); 143.9 (Cq); 137.3 (Cq); 131.7 (2xCH); 130.3 ( 2xCH); 126.8 (Cq); 126.7 ( Cq), 120.2 (Cq); 107.9 (CH); 107.8 (CH); 56.5 (OCH3), 56.4 (OCH3), 31.9 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 28), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C20H17BrO4 : C 59.87, H 4.27 実測値C, 59.62 H, 4.499
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :168‐169℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.50 (s, 2H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.30 (t , J = 2.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.21 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.8 (C=O); 184.1 (C=O); 160.9 (Cq); 153.2 (Cq); 144.3 (Cq) 144.0 (Cq); 140.5 (Cq); 126.9 (Cq); 126.8 (Cq); 108.0 (CH); 107.5 (CH), 106.8 (2xCH); 94.4 (CH); 56.5 (CH3); 56.4 (CH3); 55.3 (2xCH3); 32.5 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 42), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C22H22O6 : C 69.10, H 5.80 実測値C 68.84, H, 5.74
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :166‐167℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.52 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.80-6.62 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.9 (C=O); 184.0 (C=O); 153.5 (Cq); 153.2 (Cq); 153.1 (Cq); 151.5 (Cq) 144.7 (Cq); 144.4 (Cq); 127.9 (Cq); 127.0 (Cq); 126.9 (Cq); 116.2 (CH), 111.2 (CH); 110.8 (CH); 108.0 (CH); 107.7 (CH); 56.5 (CH3); 56.4 (CH3); 56.0 (CH3); 55.6 (CH3); 26.6 (CH2); 12.9 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 78), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C22H22O6 : C 69.10, H 5.80 実測値 C 69.20, H, 5.81
m.p.(ヘキサン/EtOAcから):104‐105℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (C=O); 183.2 (C=O); 166.0 (d, J= 244.0 Hz, Cq); 145.0 (Cq); 144.6 (Cq); 142.0 (Cq); 134.6 (d, J= 7.4 Hz, Cq); 129.8 (d, J= 9.0 Hz, CH); 128.9 (q, J=24.1 Hz Cq); 128.8 (2xCH); 128.4 (Cq); 125.6 (q, J= 4.0 Hz, 2xCH); 120.8 (d, J= 21.9 Hz, CH); 113.1 (d, J= 24.1 Hz, CH); 32.3 (CH2) ; 13.6 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 349.0 ([M + H+], 5), 333.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C19H12F4O2 : C 65.52, H, 3.47 実測値 C 65.38, H 3.68
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.14 (dd, J = 8.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.1 (C=O); 183.2 (C=O); 166.0 (d, J= 254.0 Hz, Cq); 145.0 (Cq); 144.7 (Cq); 136.8 (Cq); 134.7 (d, J= 8.4 Hz, Cq); 131.8 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (d, J= 8.9 Hz, CH); 128.5 (Cq); 120.8 (d, J= 24.0 Hz, CH); 120.4 (Cq); 113.0 (d, J= 24.0 Hz, CH); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 358.0 ([M+], 17), 343.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C18H12BrFO2 : C 60.19, H 3.37 実測値 C 59.95, H 3.67
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :117‐118℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.13 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (d, JC-F = 1.0 Hz, C=O), 183.2(C=O), 166.1 (d, JC-F = 256.8 Hz, Cq), 156.9 (d, JC-F = 249.0 Hz, Cq), 144.8 (d, JC-F = 1.7 Hz, Cq), 144.6 (Cq), 134.8 (d, JC-F = 3.3 Hz, Cq), 134.6 (d, JC-F = 7.5 Hz, Cq), 130.5 (CH), 129.8 (d, JC-F = 9.4 Hz, CH), 128.5 (d, JC-F = 2.8 Hz, Cq), 128.3 (d, JC-F = 6.6 Hz, CH), 121.1 (d, JC-F = 18.0 Hz, Cq), 120.9 (d, JC-F = 22.4 Hz, CH), 116.7 (d, JC-F = 21.6 Hz, CH), 113.1 (d, JC-F = 23.4 Hz, CH), 31.5 (CH2), 13.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 332.0 ([M+], 14), 317.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C18H11ClF2O2 : C, 64.98; H, 3.33 実測値 C 65.30, H 3.68
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :106‐107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.13 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.11 (t, J= 9.2Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (d, JC-F =1.3 Hz, C=O), 183.2 (C=O), 166.1 (d, JC-F = 256.0 Hz, Cq), 158.5 (dq, JC-F = 254.8, 1.6 Hz, Cq), 144.9 (d, JC-F = 1.7 Hz, Cq), 144.4 (Cq), 134.6 (d, JC-F =8.0 Hz, Cq), 134.1 (d, JC-F = d, JC-F =3.6 Hz, Cq), 133.9 (d, JC-F = 7.8 Hz, CH), 129.9 (d, JC-F = 8.9, CH), 128.4 (d, JC-F = 3.3, Cq), 127.1 (dq, JC-F = 4.5, 1.6 Hz, CH), 124.2 (d, JC-F = 1.0 Hz, Cq), 120.9 (d, JC-F =22.6 Hz, CH), 117.1 (d, JC-F = 20.7, CH), 113.1 (d, JC-F =22.8, CH), 31.6 (CH2), 13.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 366.0 ([M+], 26), 351.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C19H11F5O2 : C, 62.30; H, 3.03 実測値 C 62.31, H, 3.28
m.p.(ヘキサン/EtOAcから):87‐88℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.60-7.50 (m , 2H), 7.46 ((AB)2 system, J = 7.5 Hz, Δv = 55.2 Hz, 4H), 4.09 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 186.3 (C=O); 185.5 (C=O); 145.6 (Cq); 143.2 (Cq); 142.4 (Cq); 141.2 (Cq); 137.6 (CH ); 133.5 (Cq); 132.7 (CH); 129.7 (Cq); 128.8 (2xCH); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 125.5 (q, J= 3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 273.0 Hz, CF3); 125.3 (CH); 32.5 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 33), 329.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値(%)C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.49, H 4.54
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :149‐150℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27 ((AB)2 system, J = 7.4 Hz, Δv = 81.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 186.4 (C=O); 185.6 (C=O); 146.0 (Cq); 142.9 (Cq); 141.1 (Cq); 137.6 (CH); 137.3 (Cq); 133.2 (Cq); 132.6 (CH); 131.7 (2xCH); 130.2 (2xCH); 129.7 (Cq); 125.2 (CH); 120.2 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) 355.03 ([M+], 100), 356.04 ([M + H+], 18)
元素分析計算値(%)C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.01, H 4.33
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.9 Hz, , 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9Hz, 1H) 7.38, (d, J=8,4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7,4, 2H), 3.96 (s, 2H),), 2.48 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.1 (C=O); 184.9 (C=O); 144.7 (Cquat); 144.5 (Cquat); 137.2 (Cquat); 134.3 (CH); 131.8 (Cquat); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.9 (Cquat) 126.8 (CH); 126.5 (CH); 120.3 (Cquat); 31.9 (CH2); 21.9 (CH3) 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 354.1 ([M+], 18), 341 (78), 339.1 ([M+-CH3], 100), 260.1 (43)
元素分析計算値(%)C19H15BrO2 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.15, H 4.27
m.p. 103-104℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.4 Hz, , 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7,4, 2H), 4.07 (s, 2H),), 2.48 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.0 (C=O); 184.8 (C=O); 144.8 (Cquat); 144.7 (Cquat); 144.2 (Cquat); 144.4 (Cquat); 134.4 (CH); 131.8 (Cquat); 128.9 (2xCH); 126.9 (CH); 129.9 (Cquat) 126.6 (CH); 125.6 (q, J=3.8Hz 2xCH), 122.3 (Cquat); 32.3 (CH2); 21.8 (CH3) 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 30), 329.2 ([M+-CH3], 100), 372. 2 (19)
元素分析計算値(%)C20H15F3O2: C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.57, H 4.44
m.p. 93-94 ℃
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :102℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.3 Hz, Δv = 52.0 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O); 184.4 (C=O); 144.8 (Cq); 144.6 (Cq); 144.3 (Cq); 142.3 (Cq); 134.4 (CH); 130.0 (Cq); 129.0 (Cq); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 126.8 (2xCH) 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 275.O Hz, CF3); 32.3 (CH2); 21.8 (CH3); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 345.11 ([M+], 100), 346.11 ([M + H+], 25)
元素分析計算値(%)C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.42, H 4.49
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :122‐123℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 83.3 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.5 (C=O); 184.8 (C=O); 144.4 (Cq); 144.2 (Cq); 143.3 (Cq); 137.3 (Cq); 131.6 (2xCH); 130.3 (2xCH); 130.1 (Cq); 129.9 (Cq); 127.5 (CH); 127.3 (CH); 120.2 (Cq); 31.8 (CH2); 20.2 (CH3); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 355.03 ([M+], 100), 356.04([M + H+], 25)
元素分析計算値(%)C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.05, H 4.33
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :98‐99℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (dd, J = 7.5 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.50-7.41 (m , 2H), 7.35 ((AB)2 system, J = 7.5 Hz, Δv = 52.3 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.0 (C=O); 184.9 (C=O); 146.2 (Cq); 142.8 (Cq); 142.4 (Cq); 142.3 (Cq); 137.6 (CH); 133.5 (Cq); 132.7 (CH); 129.7 (Cq); 128.8 (2xCH); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 273.0Hz, CF3); 125.3 (CH); 32.5 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 28), 329.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値(%)C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39 実測値 C 69.69, H 4.53
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :116‐118℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 40.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O); 185.0 (C=O); 145.9 (Cq); 143.1 (Cq); 141.0 (Cq); 137.5 (CH); 137.2 (Cq); 133.4 (Cq); 132.7 (CH); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (Cq); 125.4 (CH); 120.3 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) 355.03 ([M+], 100), 356.04 ([M + H+], 27)
元素分析計算値 C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26 実測値 C 64.19, H 4.37
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :143‐144℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ =7.84 (s, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.44 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 44.0 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.2 (C=O); 184.7 (C=O); 144.5 (Cq); 144.0 (Cq); 143.5 (Cq); 143.4 (Cq); 142.4 (Cq); 130.1 (Cq); 129.9 (Cq); 128.9 (2xCH); 128.7 (q, J= 31.9 Hz, Cq); 127.5 (CH); 127.4 (CH); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 270.7 Hz, CF3); 32.3 (CH2); 20.2 (2xCH3); 13.1 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 358.1 ([M+], 26), 343.1 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値 C21H17F3O2 : C, 70.38; H, 4.78 実測値 C 70.32, H 4.96
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :129‐130℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.82 (s, 2H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 73.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O); 185.0 (C=O); 145.9 (Cq); 143.1 (Cq); 141.0 (Cq); 137.5 (CH); 137.2 (Cq); 133.4 (Cq); 132.7 (CH); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (Cq); 125.4 (CH); 120.3 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 368.1 ([M+], 26), 353.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値 C20H17BrO2 : C 65.05, H 4.64 実測値 C 64.66, H 4.71
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :127℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 57.0 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 183.4 (C=O); 182.6 (C=O); 152.9 (Cq); 145.0 (Cq); 141.6 (Cq); 141.6 (Cq); 134.0 (Cq); 131.4 (Cq); 129.4 (2xCH); 129.1 (q, J= 33.1Hz, Cq), 129.0 (CH); 128.0 (CH); 126.4 (CH), 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 281.1Hz, CF3); 119.3 (CH); 118.7 (q, J= 315.5 Hz, S-CF3); 32.4 (CH2); 13.4 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 478.0 ([M+], 23), 463.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値(%)C20H12F6O5S : C, 50.22; H, 2.83 実測値 C 50.13, H 2.84
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :87‐88℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.33 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 49.0 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 183.2 (C=O); 182.8 (C=O); 152.9 (Cq); 145.2 (Cq); 145.2 (Cq); 144.9 (Cq); 134.2 (Cq); 129.6 (CH); 129.1 (q, J= 31.4Hz, Cq); 128.7 (2xCH); 126.4 (CH); 125.7 (q, J = 3.8Hz, 2xCH), 124.0 (q, J= 275.8 Hz, CF3); 119.2 (CH); 118.7 (q, J= 319.9 Hz, S-CF3); 32.4 (CH2); 13.5 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 478.0 ([M+], 20), 463.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値(%)C20H12F6O5S : C, 50.22; H, 2.83 実測値 C 50.27, H 2.79
THF(0.2M)中のトリフルオロメタンスルホン酸エステル(1eq)の溶液に、TBAFx3H2O(3 eq)を添加した。混合物を3時間撹拌して、EtOAc(10 mL)を用いて希釈し、かつ、THFを蒸発させた。混合物を、1N水性HCI溶液で中和した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ、カラムクロマトグラフィー(EtAOc/シクロヘキサン、4:1)で精製し、ヒドロキシナフトキノンを得た。
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :>200℃dec
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ = 10.81 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 ((AB)2 system, J = 8.9 Hz, Δv = 53.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 7.13 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) : δ = 184.7 (C=O); 183.8 (C=O); 163.1 (Cq); 145.1 (Cq); 143.8 (Cq); 143.5 (Cq); 134.1 (Cq); 129.5 (2xCH); 129.4 (CH); 127.3 (q, J= 31.4Hz, Cq); 125.8 (q, J = 3.9 Hz, 2xCH), 124.8 (q, J= 275.6 Hz, Cq); 121.1 (CH); 111.7 (CH); 32.1 (CH2); 13.5 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 346.04 ([M+], 100), 357.04 ([M + H+], 15)
元素分析計算値(%)C19H13F3O3 C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 65.73, H 3.85
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :>200℃dec
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 10.81 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 8.9 Hz, Δv = 53.0 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ = 184.8 (C=O); 182.8 (C=O); 162.6 (Cq); 144.1 (Cq); 143.6 (Cq); 143.4 (Cq); 143.3 (CH); 133.8 (Cq); 129.1 (2xCH); 129.0 (CH); 126.8 (q, J= 31.6Hz, Cq); 125.6 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 275.9 Hz, CF3); 120.3 (CH); 111.6 (CH); 31.5 (CH2); 12.9 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 346.1 ([M+], 32), 331.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値(%)C19H13F3O3 C, 65.90; H, 3.78 実測値 C 66.13, H 3.67
対応するアザメナジオン誘導体、式(II)の化合物(1 eq, 0.05 mmol.mL-1)およびフェニル酢酸誘導体(式(III)の化合物)(2 eq)を、MeCN / H2O(3/1)の撹拌液に添加し、85℃(フラスコ内で70℃)で加熱した。AgNO3 (0.35 eq)を最初に添加し、次に、MeCN / H2O (3 / 1)中の(NH4)2S2O8 (1.3 eq, 0.36 mmol.mL-1)を滴下した。次に、反応混合物を85℃で2−3時間加熱した。MeCNは蒸発し、混合物はDCMで抽出した。粗混合物を、ジエチルエーテルおよびトルエン(70/30)の混合液を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要がある場合は、さらに、化合物を、ジエチルエーテル中でのトリチュレーション(trituration)で精製した。
m.p.:105‐106℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 9.02 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 8.3 Hz, Δv = 72.4 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.7 (C=O), 183.0 (C=O), 154.6 (CH), 147.4 (Cq), 145.9 (Cq), 144.1 (Cq), 136.5 (Cq), 134.5 (CH), 131.8 (2xCH), 130.6 (2xCH), 128.9 (Cq), 127.6 (CH), 120.5 (Cq), 32.0 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)): 341.0 ([M]+, 17), 325.9 ([M -CH3]+, 57)
元素分析計算値(%)C17H12BrNO2: C, 59.67; H, 3.53; N, 4.09; Br, 23.35 実測値 C, 59.57; H, 3.65; N, 4.02; Br, 23.13
m.p.:133‐135℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.3 (C=O), 183.7 (C=O), 154.8 (CH), 153.5 (Cq), 151.5 (Cq), 145.8 (Cq), 145.5 (Cq), 144.9 (Cq), 138.3 (Cq), 134.4 (CH), 128.6 (Cq), 127.2 (Cq), 116.3 (CH), 111.2 (CH), 111.1 (CH), 55.9 (CH3), 55.6 (CH3), 26.9 (CH2), 18.9 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)): 337.13 ([M]+, 65), 322.1 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C20H19NO4: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15 実測値 C, 71.35; H, 5.75; N, 4.20
m.p.:146‐148℃(Et2O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 72.4 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.0 (C=O), 182.9 (C=O), 155.1 (CH), 145.7 (Cq), 145.3 (Cq), 143.8 (Cq), 138.5 (Cq), 136.6 (Cq), 134.2 (CH), 131.7 (2xCH), 130.5 (2xCH), 128.5 (Cq), 120.4 (Cq), 31.9 (CH2), 18.9 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
元素分析計算値(%)C18H14BrNO2: C, 60.69; H, 3.96; N, 3.93; Br, 22.43 実測値C, 60.92; H, 4.02; N, 3.89; Br, 22.28
この固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、22(160 mg, 0.47 mmol, 35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41-6.29 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.1 (C=O), 182.9 (C=O), 160.9 (Cq), 155.0 (CH), 145.9 (Cq), 145.3 (Cq), 143.9 (Cq), 139.8 (Cq), 138.4 (Cq), 134.2 (CH), 128.5 (CH), 107.0 (Cq), 98.3 (Cq), 32.5 (CH2), 18.8 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):337.0 ([M]+, 41), 322.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C20H19NO4: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15 実測値C, 70.85; H, 5.70; N, 4.15
この固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、最終化合物(230 mg, 0.66 mmol, 50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 41.9 Hz), 4.14 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.9 (C=O), 182.9 (C=O), 155.2 (CH), 145.3 (Cq), 145.2 (Cq), 141.7 (Cq), 143.2 (CH), 138.6 (Cq), 129.1 (2 xCH), 128.9 (q, JC-F = 25.6 Hz, Cq), 128.5 (Cq), 125.6 (q, JC-F = 3.7 Hz, 2xCH), 124.0 (q, JC-F = 272.6 Hz, Cq), 32.3 (CH2), 18.9 (CH3), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):345.0 ([M]+, 41), 330.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C19H14F3NO2 : C, 66.09; H, 4.09; F, 16.51; N, 4.06 実測値 C, 66.15; H, 4.12; N, 4.08
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.95 (dd, J = 4.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9 Hz, 4.7 Hz, 1H), 7.38 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 41.5 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.0 (C=O), 182.9 (C=O), 154.6 (CH), 147.4(Cq), 145.5(Cq), 144.3(Cq), 134.5 (CH), 129.1 (2xCH), 127.6, (CH), 128.7 (Cq), 127.6 (CH), 125.6 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 122.2 (Cq), 32.3 (CH2), 13.7 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 331.0 ([M]+, 41), 316.1 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値(%)C18H12F3NO2 : C 65.26, H 3.65, N 4.23 実測値 C 65.28, H 3.71, N 4.23
m.p.:107‐109℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.7Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.9 (C=O), 183.0 (C=O), 154.3 (CH), 153.6 (Cq), 151.5 (Cq), 147.8 (Cq), 146.6 (Cq), 144.4 (Cq), 134.4 (CH), 129.0 (Cq), 127.3 (CH), 127.1 (Cq), 116.5(CH), 111.6 (CH), 111.3 (CH), 56.0 (CH3), 55.7 (CH3), 27.1 (CH2), 13.1 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):323.2 ([M]+, 53), 308.1([M -CH3]+, 100), 293.1 (43)
元素分析計算値(%)C19H17NO4・0.45H2O: C, 68.85; H 5.44; N, 4.23 実測値 C, 68.25; H, 5.30; N, 4.28
m.p.:135‐137℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.7Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2Hz, 2H), 6.29 (t, J = 2.2Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), δ = 2.33 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.8 (C=O), 183.0 (C=O), 160.9 (Cq), 154.4 (CH), 147.5 (Cq), 146.0 (Cq), 144.1 (Cq), 139.7 (Cq), 134.4 (CH), 128.9 (Cq), 127.5 (CH), 107.4 (2xCH), 98.3 (CH), 55.3 (2xOCH3), 32.6 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):323.2 ([M]+, 42), 308.1([M - CH3]+, 100), 166.1 (77), 293.1 (58), 173.0 (53), 166.1 (77)
元素分析計算値(%)C19H17NO4: C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33 実測値 C, 70.30; H, 5.41; N, 4.26
7‐メチルキノリン−5、8−ジオン(R=H)
3、7‐ジメチルキノリン−5、8−ジオン(R=Me)
この粗生成物は、次に、濃縮し、ジエチルエーテルおよびトルエン(80/20)を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、茶色固体を得る。
固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、(452 mg, 2.41 mmol, 16%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.97-6.98 (d, 4J = 1.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22-2.23 (d, 4J = 1.5 Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.56 (C=O), 183.68 (C=O), 155.09 (CH), 149.04 (Cq), 145.63 (Cq), 138.65 (Cq), 134.86 (CH), 133.94 (CH), 128.67 (Cq), 18.86 (CH3), 16.69 (CH3) ppm
元素分析計算値(%)C11H9NO2: C, 70.58; H, 4.85; N, 7.48 実測値C, 70.27; H, 4.74; N, 7.26
16.1. 2−ブロモ−1、4‐ジメトキシ−3−メチルナフタレン誘導体および出発ベンゾイルクロライド誘導体の縮合
一般的手順:2−ブロモ−1、4‐ジメトキシ−3−メチルナフタレン誘導体(Bauer H, Fritz-Wolf K, Winzer A, Kuhner S, Little S, Yardley V, Vezin H, Palfey B, Schirmer RH, Davioud-Charvet E. J Am Chem Soc. 2006, 128:10784-94)(1.0 equiv.)を、アルゴン通気済みのフラスコに配置した。乾燥THFを、添加し、かつ、混合物を−78℃まで冷却した。BuLi(1.1 equiv.)を滴下し、混合物を、−78℃で10分間撹拌した。次に、ベンゾイルクロライド(1.1 equiv.)を撹拌しながら添加し、反応混合物を―78℃で30分間撹拌した。そして、反応混合物を室温になるまで温めた。この混合物を希釈HCl:飽和NaCl の1:1混合物20mLに注入し、20mLのEt2Oで2回抽出した。有機相はMgSO4で乾燥させ、かつ、蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 194.34 (C=O), 161.93(d. 1JCF=260 Hz. Cq-F), 150.50 (Cq-O), 149.31 (Cq-O), 135.05 (CHar), 132.54 (Cq), 131.58 (CHar), 129.50 (Cq), 127.15 (CHar), 126.87 (Cq), 126.75 (Cq), 125.93 (CHar), 124.32 (CHar), 123.41 (Cq), 122.68 (CHar), 122.45 (CHar), 116.97 (CHar-F), 63.48 (OCH3), 61.51 (OCH3), 12.73 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -111.81 (cm, 3JHF= 11 Hz, 4JHF= 7 Hz)
EA計算値 C20H17O3F (%): C, 74.06; H, 5.28; O, 14.80. 実測値 C. 73.76. H
Mp= 133-135°
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 193.18 (C=O), 159.01 (d. 1JCF= 269 Hz. Cq-F), 150.69 (Cq-O), 149.83 (Cq-O), 137.21 (CHar), 135.06 (CHar), 133.43 (Cq), 131.64 (Cq), 131.51 (CHar), 128.50 (Cq), 128.43 (q. 1JCF= 259 Hz. CF3), 128.38 (Cq), 127.52 (CHar), 126.13 (CHar), 124.40 (Cq), 124.18 (CHar), 123.32 (Cq), 122.62 (CHar), 63.55 (OCH3), 61.57 (OCH3), 12.77 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 392.0 ([M+], 25)
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 193.18 (C=O), 159.01 (d. 1JCF= 269 Hz. Cq-F), 150.69 (Cq-O), 149.83 (Cq-O), 137.21 (CHar), 135.06 (CHar), 133.43 (Cq), 131.64 (Cq), 131.51 (CHar), 128.50 (Cq), 128.43 (q. 1JCF= 259 Hz. CF3), 128.38 (Cq), 127.52 (CHar), 126.13 (CHar), 124.40 (Cq), 124.18 (CHar), 123.32 (Cq), 122.62 (CHar), 63.55 (OCH3), 61.57 (OCH3), 12.77 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 392.0 ([M+], 25)
17.1. 選択的脱メチル化
一般的手順:乾燥DCM中の(1、4‐ジメトキシ−3−メチルナフタレン-2−イル)(置換フェニル)メタノンの溶液を、0℃に冷却し、30分間撹拌した。次に、溶液にBBr3(1.0 equiv., 1M in DCM)を滴下し、反応混合物を2時間0℃で撹拌した(TLCコントロール)。反応混合物をMeOHでクエンチした。飽和NaClを、DCMで3回、EtOAcで2回、抽出した混合物に添加した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。
EI MS (70eV, m/z (%): 310.1 ([M+], 21)
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -61.49 (d, 4JFF= 13 Hz, CF3), -115.91 (4JFF= 13 Hz, 4JHF= 6 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 378.3 ([M+], 48)
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -63.01 (s, CF3), -111.93 (dd, 3JHF= 10 Hz, 4JHF= 7 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 378.0 ([M+], 100), 363.0 (52), 345.0 (35)
一般的手順:一般的手順は、以下の化合物の製造プロセスに従う。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 12.55 (s, 1H, OH), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.69-7.74 (cm, 1H), 7.51-7.62 (cm, 3H), 7.42-7.46 (m, 1H), 4.68 (s, 1H, OH), 1.94 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 194.45 (C=O), 161.87 (Cq-OH), 159.31 (Cq-OH), 147.61 (d, 1JCF=300 Hz, Cq-F), 144.79 (Cq), 143.80 (Cq), 134.15 (dq, 2JCF= 33 Hz, 3JCF= 9 Hz, Cq-CF3), 132.68 (CHar), 131.76 (Cq), 127.93 (Cq), 127.19 (CHar), 125.45 (CHar), 124.98 (d, 2JCF= 23 Hz, Cq), 122.85 (CHar), 122.71 (CHar), 122.10 (CHar), 116.28 (Cq), 114.89 (dd, 2JCF= 25 Hz, 3JCF= 4 Hz, CHar), 13.76 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -63.44 (s, CF3), -111.44 (dd, 3JHF= 10 Hz, 4JHF= 7 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%):364.1 ([M+], 100)
EA計算値C19H12O3F4 (%): C, 62.64; H, 3.32; O, 13.18。実測値:C, 62.20; H, 3.08
一般的手順:ベンゾフェノン誘導体(1.0 equiv.)およびK2CO3(2.0 equiv.)を、丸底フラスコに入れた。フラスコをアルゴン下で密封し、10mLのドライアセトンを添加した。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。次に、懸濁液をセライトのパッドから濾過し25mLのEt2Oで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。得られた生成物をフラッシュロマトグラフィーで精製した。
Rf(シクロヘキサン/EtAOc、10:1)=0.36 収率=96mg(69%)
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 178.68 (C=O), 154.81 (Cq-O), 151.84 (Cq-O), 149.81 (Cq-O), 133.93 (CHar), 130.99 (Cq), 129.87 (CHar), 126.57 (CHar), 126.29 (CHar), 125.86 (Cq), 124.22 (CHar), 123.79 (Cq), 123.28 (CHar), 123.21 (Cq), 122.17 (CHar), 117.46 (CHar), 117.35 (Cq), 61.45 (OCH3), 14.51 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 290.1 ([M+], 53)
EA計算値C19H14O3 (%): C, 78.61; H, 4.86; O, 16.53 実測値C, 78.81; H, 4.92
Mp=175-177℃
収率=12mg(86%)
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.39 (C=O), 151.79 (Cq-O), 151.52 (Cq-O), 150.50 (Cq-O), 131.27 (q. 3JCF= 4 Hz. CHar), 130.99 (CHar), 130.30 (CHar), 126.92 (CHar), 125.56 (Cq), 124.05 (Cq), 123.70 (Cq), 123.49 (CHar), 123.34 (CHar), 123.13 (q. 1JCF= 273 Hz. CF3), 122.15 (CHar), 119.70 (Cq), 119.08 (q. 2JCF= 32 Hz. Cq-CF3), 117.32 (Cq), 61.54 (OCH3), 14.46 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -61.31 (s, CF3)
EI MS (70eV, m/z (%): 358.0 ([M+]. 60), 343.0 (100)
EA 計算値 C20H13O3F3 (%): C, 67.04; H, 3.66; O, 13.40 実測値C, 66.95; H, 3.80
Mp = 198-200℃
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.66 (C=O), 154.23 (Cq-O), 152.02 (Cq-O), 150.33 (Cq-O), 135.40 (q. 2JCF= 33 Hz. Cq-CF3), 131.25 (Cq), 130.27 (CHar), 127.94 (CHar), 126.64 (CHar), 125.71 (Cq), 125.20 (Cq), 123.53 (Cq), 123.28 (q. 1JCF= 273 Hz. CF3), 123.18 (CHar), 122.30 (CHar), 120.53 (q. 3JCF=4 Hz. CHar), 117.53 (Cq), 115.47 (q. 3JCF= 4 Hz. CHar), 61.48 (OCH3), 14.46 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -62.95 (s, CF3)
EI MS (70eV, m/z (%): 358.0 ([M+], 53)
EA 計算値 C20H13O3F3 (%): C, 67.04; H. 3.66; O, 13.40; F, 15.91 実測値C, 66.64; H, 3.81
Mp = 167-169℃
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ = 176.89 (C=O), 153.76 (Cq-O), 148.98 (Cq-O), 146.30 (Cq-O), 133.48 (Cq-CF3), 126.87 (q, 1JCF= 273 Hz, CF3), 129.68 (CHar), 127.58, (CHar), 126.61 (CHar), 125.20 (Cq), 122.74 (CHar), 122.39 (Cq), 122.32 (CHar), 121.58 (Cq), 120.12 (CHar), 116.94 (Cq), 116.09 (Cq), 115.93 (CHar), 13.76 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -63.03 (s, CF3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 344.0 ([M+], 100)
EA 計算値C19H11O3F3 (%): C, 66.28%; H, 3.22%; O, 13.94%; F, 16.55% 実測値 C, 66.23%; H, 3.58%
Mp = 229-231℃
18.1. 材料と手法
抗住血吸虫症効果の測定は、本発明の化合物に応用できる、Ncokazi. K. K. Egan. T. J. Anal. Biochem. 2005, 338, 306-319により、事前に開発されている生化学的アッセイに基づきヘマチン重合を阻害する化合物の活性を評価して行う。アッセイは、紫外・可視吸収分光装置でモニターし、かつ、β-ヘマチン形成の阻害のIC50値を、薬剤(equiv.)/ヘマチン(equiv.)比との比較で、405nm の吸光度から測定した。
結果を以下に示した。
19.1. 材料と手法
3H- ヒポキサンチンの取り込みに基づくアッセイを使用して、代表的な化合物のライブラリーの抗マラリア効果を試験した(図1)。寄生虫の50%を殺すのに必要な阻害剤濃度を測定することで(IC50値)、化合物によるP. falciparumの成長阻害を評価した。スクリーニングアッセイにおいて、全ての化合物をCQ‐抵抗性のP. falciparum 株Dd2について試験した。
図1で示す。Plasmodium falciparumを殺すのに最も効果的な化合物は、6−および7‐置換‐ナフトキノン、特にリード化合物P_TM24またはP_TM29の6−および7‐フルオロメナジオン類似体、DAL54およびEC060、ならびに、ピリジニル-4-メチル-置換メナジオンLJ186である。これらの化合物は、多剤耐性P. falciparum株Dd2を用いて、アッセイで、クロロキンより活性で、または、P_TM29と同程度活性であることが判った。構造的に多様なフェニル酢酸、4-ピリジル酢酸および多置換メナジオンからKochi―Anderson反応を用いて、本製造プロセスにより合成し、メナジオンコアの6-および7-で置換した、種々の3-ベンジルメナジオン誘導体ならびにピリジニル-4-メチル-置換メナジオンLJ186類似体の製造が行われた。
20.1. 材料と手法
化合物を、無菌培養された成虫のマンソン住血吸虫の生存への影響を測定するために試験した。成虫のマンソン住血吸虫を、濃度が異なる阻害剤で培養して、移動性および寄生虫死をモニターした。2つの群を次のようにそれぞれの化合物に対して使用する、1つの群には薬剤のみを、もう1つの群には薬剤+ヒトRBC(10 μl/ウエル)または+10μMヘモグロビン(Hb)を当てる。化合物の最終濃度は50μMとした。
図3から5で示す。
抗寄生虫(置換−ベンジル)メナジオンおよび(置換−ベンジル)アザメナジオン誘導体、ならびに、ベンゾイル‐ナフトキノンおよびベンズキサントンで示される潜在的代謝物を、培地中でマンソン住血吸虫を使ってアッセイにおいて試験した。寄生虫における薬物代謝を刺激するために、ヘモグロビンまたは赤血球(RBC)の非存在下または存在下で実施した。RBCの存在下または非存在下で、2つの最も活性な化合物、LJ83K (P_TM58)およびLJ81K (P_TM60)、は寄生虫に対して殺傷効果を示した;処理後4時間で、寄生虫の外被上にスピクラ(spicula)が現れる「ヘアリー(hairy)表現型」が起こり、これは、寄生虫の代謝に重要な撹乱を示している(図3参照)。こらの殺住血吸虫効果は、感染赤血球細胞のグルタチオンレダクターゼと住血吸虫由来のチオレドキシン-グルタチオンレダクターゼの両方などの、ジスルフィドレダクターゼの破壊的基質として働く3-ベンゾイルメナジオン誘導体を含む代謝物の放出に関与しているヘム触媒酸化反応を介してプロドラッグ効果を仲介して伝達されると仮定される。In vivo の実験で、全ての投与は、ipであり、第1回の投与は感染後6週間で実施し、第2回は2日後に行った。潅流は、第2の注射の日から7日であった。LJ83K は33mg/kgで2回注射した(図5)。LJ83K 投与は、感染虫体数(worm burden)の有意な、ca. 60%減少(P=0.031)であった。
多置換P_TM29類似体の中で、DAL29−I135およびDAL48−I133は、寄生虫を殺傷できたが、48時間後の生存率はca.50%で、RBCの存在下または非存在下で、生存率の有意な違いは出なかった。しかしながら、DAL48−I133処理は、48時間以内に、寄生虫がヘアリー表現型を起すようになったことに留意すべきである。DAL50−I137は、寄生虫を殺傷し、RBCはその効力を高めたとみられる。DAL53−I141は、寄生虫を殺傷(48時間後71%の虫が死滅)したが、RBCの存在下と非存在下との間で生存率に有意な違いが無かった。また、ex vivoマンソン住血吸虫に対してP_TM29の6-クロロ類似体、EC050は24時間後100%死滅という最も強い抗住血吸虫症作用を示した。
Claims (17)
- 式(I)の化合物
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1、X2、X3、X4の1つが窒素原子を表し、他の3つが炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX3は炭素原子を表し、
- 17位のOとX10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- 結合は単結合か、二重結合を表し、
- X5はCOか、CH2か、CHOHを表し、
- X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
以下の条件で、
i) O17とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、C1/O18位とC4/O17位との間の原子結合 ---- は単結合であり、C1/C2位とC3/C4位にある炭素間の結合は二重結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は単結合であり、Rは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、X10は窒素原子ではなく、
ii) O17とX10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Rは存在せず、C1/O18およびC4/O17原子間の ---- 結合は二重結合であり、C1/C2位とC3/C4位の炭素間の結合は単結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は二重結合であり、
X1、X2、X3、X4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される:
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
X6、X7、X8、X9、X10は、原子O17およびX10が単結合で結合し、かつ、X1が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される:
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -COOH、
- -COO(C1-C4)アルキル基、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CONR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CSNR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子か、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基かであり、Hetがピリジン-2‐イル基を表し、該基が‐6のアミノ基または‐5の-CONH2基により任意に置換される、-CONR1Het、
- -NO2、
- -CN、
- R2およびR3は、水素原子、Boc基および(C1‐C4)アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、R2およびR3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である-NR2R3、
- (C1‐C4)アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基から選択されるR4を有する‐COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1‐C4)アリール基から独立して選択されるR5およびR6を有する-NR5R6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、-COOCH2CH3、または基
および、それらの薬理学的に許容される誘導体であり、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、X1、X2、X3、X4が全て炭素原子である場合、または、X1が窒素原子で、X2、X3、X4が全て炭素原子である場合、そして、X6、X7、X8、X9、X10 の少なくとも1つが窒素原子を表す場合を条件とする。 - 式(Ia)に対応する請求項1に記載の化合物:
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1は炭素原子を表し、X2、X3、X4の1つは窒素原子を表し、残りの2つは炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX4は炭素原子を表し、
- X5はCOまたはCH2またはCHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9、X10が炭素である場合は、それらは請求項1で記載した様に置換され得るが、
X1、X2、X3、X4が全て炭素原子を表し、または、X1が窒素原子を表す場合は、X6、X7、X8、X9、X10の少なくとも1つは窒素原子を表し、かつ、X1、X2、X3、X4が全てが非置換炭素原子を表し、X5がCH2を表す場合は、X7もX9も窒素原子を表さない、ことを条件とする)。 - 以下から成る群から選択される、請求項2に記載の化合物:
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
X6、X7、X8、X9、X10は、請求項2に定義され、
式(Ia1)または式(Ia6)の化合物において、X6、X7、X8、X9、X10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする)。 - 式(Ib)に対応する、請求項1記載の化合物:
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- または、X1、X2、X3、X4の1つが窒素原子を表し、他の3つが炭素原子を表し、
- または、X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX4は炭素原子を表し、
X5はCOまたはCH2またはCHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、X6、X7、X8、X9の1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表し、
Rが水素原子またはアセチル基を表し、
X1、X2、X3、X4、X6、X7、X8、X9が炭素原子の場合、請求項1の定義のように置換され得る)。 - 請求項2に記載の式(Ia)および請求項4に記載の式(Ib)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩であり、薬剤として使用するものであり、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用する。
- 治療と予防における、式(Ia)、(Ia1)から(Ia6)および(Ib)ならびにそれらの薬学的に許容される塩の化合物の使用。
- 式(I)の化合物の製造プロセス:
- X1、X2、X3、X4は全てが炭素原子を表し、
- X1、X2、X3、X4の1つが窒素原子を表し、他の3つが炭素原子を表し、
- X1およびX4は窒素原子を表し、X2およびX3は炭素原子を表し、
- 17位のOとX10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し
X5はCOか、CH2か、CHOHを表し、
X6、X7、X8、X9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
O17とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、C1/O18位とC4/O17位との間の原子結合は単結合であり、C1/C2位とC3/C4位にある炭素間の結合は二重結合であり、C2/C3位の炭素間の結合は単結合であり、Rは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、X10は窒素原子ではないことを条件とし、かつ、
X1、X2、X3、X4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される:
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
X6、X7、X8、X9、X10は、原子O17およびX10が単結合で結合し、かつ、X10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される:
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -COOH、
- -COO(C1-C4)アルキル基、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2
および3である、-CONR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子または直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基で、m=1、2および3である、-CSNR1(CH2)mCN、
- R1が水素原子か、直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基かであり、Hetがピリジン-2‐イル基を表し、該基が‐6のアミノ基または‐5の-CONH2基により任意に置換される、-CONR1Het、
- -NO2、
- -CN、
- R2およびR3は、水素原子、Boc基および(C1‐C4)アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、R2およびR3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である−NR2R3、
-(C1‐C4)アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基から選択されるR4を有する−COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖(C1‐C4)アリール基から独立して選択されるR5およびR6を有する-NR5R6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、-COOCH2CH3、または基
該プロセスが式(II)の化合物を以下のように反応させるステップを含み、
式(III)の化合物と、
Kochi―Anderson反応で式(Ia)の化合物を得る。
- 式(Ia)の化合物を以下のように反応させるステップをさらに含む請求項7に記載のプロセスであり、
- 式(Ia1)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa1)の化合物は、以下であり、
- 式(Ia1)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa1)の化合物は、以下であり、
これは、ラジカル反応され、式(XI)の化合物を得る、
- 式(Ia1)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフ ルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa1)の化合物は、以下であり、
式(XIV)の化合物、ピリジンおよびDDQまたはSiO2で処理し、
式(IIa1)の化合物を得る、該式(IIa1)の化合物は、式(Ia1)を得るために請求項7で定義された式(III)の化合物とKochi−Anderson反応で反応させる。 - 式(Ia2)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa2)の化合物は、以下であり、
式(IIa2)の化合物を得る、該式(IIa2)の化合物は、式(Ia2)を得るために上記で定義された式(III)の化合物とKochi−Anderson反応で反応させる。 - 式(Ia3)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa3)の化合物は、以下であり、
式(IIa3)の化合物を得る、該式(IIa3)の化合物は、式(Ia3)を得るために上記で定義された式(III)の化合物とKochi−Anderson反応で反応させる。 - 式(Ia4)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa4)の化合物は、以下であり、
- 式(Ia6)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa6)の化合物は、以下であり、
- 式(Ia5)の化合物
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖(C1-C4)アルコキシ基、
- チオ(C1-C4)アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SCF3、
- -SCH2F、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基)
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(IIa5)の化合物は、以下であり、
式(XIX)の化合物を以下のように反応させて製造され、
式(XX)の化合物と反応させ、
- 式(Ib1)の化合物
を製造する請求項7に記載のプロセスであり、
ここで、式(XXI)の2-ブロモ-1、4-ジメトキシ-3-メチルナフタレンは、以下であり、
リチウム塩基誘導体の存在下で反応させ、式(XXIII)の化合物を得る、
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