JP6263633B2 - Ｍｇｌｕｒ４モデュレーターとしてのエチニル−イミダゾリン−２，４−ジオン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル又はフェニルであり、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２及びＲ４は、それらが付着している対応する原子と共に、下記環
を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ２及びＲ４が上記した環を形成するのであれば、Ｒ５は、水素であるか、あるいは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で表示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル又はフェニルであり、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２及びＲ４は、それらが付着している対応する原子と共に、下記環
を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ２及びＲ４が上記した環を形成するのであれば、Ｒ５は、水素であるか、あるいは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で表示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
一般式Ｉの化合物が、代謝型グルタミン酸レセプター４（ｍＧｌｕＲ４）の正のアロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）であることが、驚くべきことに見出されている。代謝型グルタミン酸レセプター４は、ヒトにおいて、ＧＲＭ４遺伝子によりコードされるタンパク質である。
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と共に、ｍＧｌｕＲ４は、代謝型グルタミン酸レセプターファミリーのグループＩＩＩに属し、Ｇαｉ／ｏタンパク質の活性化を介して、アデニル酸シクラーゼと負に共役する。ｍＧｌｕＲ４は、シナプス前終末に主に発現され、オートレセプター又はヘテロレセプターとして機能する。その活性化は、シナプス前終末からの伝達物質放出の減少をもたらす。ｍＧｌｕＲ４は、主に、その独特の分布と、このレセプターの活性化が多くのＣＮＳ及び非ＣＮＳ経路において重要な調節性の役割を果たしているとの最近の証拠に基づいて、現在多くの注目を集めている（Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012）（非特許文献１）
この分野においていくらかの進歩がなされてきたが、グループＩＩＩのｍＧｌｕＲ４のリガンド結合ドメインにおける類似性のために、このレセプターの選択的オルソステリックアゴニストを特定するのは困難である。しかしながら、オルソステリックアゴニストよりもむしろ正のアロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）をターゲッティングすることにより、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択的な分子を特定するより幅広い機会が提供される。
ｍＧｌｕＲ４のＰＡＭは、運動（非運動）症状の処置のための有望なターゲット及び非ドーパミン系アプローチによるパーキンソン病の疾患修飾剤として登場している。
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンの損失をもたらす進行性神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの枯渇による１つの結果は、動作緩慢、無動、振戦、歩行障害及び平衡感覚に関する問題を含む、一連の運動障害である。これらの運動障害は、ＰＤの特徴を形成するが、この疾患に関連する多くの他の非運動症状が存在する。この疾患の経過の初期において、ＰＤ症状は、ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト、レボドパ又はモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤の使用による、ドーパミン置換又は増強により効果的に処置される。しかしながら、この疾患が進行した場合、これらの薬剤は、運動症状をコントロールするのにほとんど有効でなくなってしまう。さらに、その使用は、ドーパミンアゴニスト誘導性運動障害を含む有害作用の出現により制限される。その結果、運動症状のコントロールの有効性を改善する、ＰＤの処置に対する新たなアプローチについての必要性が残っている。
代謝型グルタミン酸レセプター４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化は、パーキンソン病に対する有力な治療的アプローチとして提案されている。グループＩＩＩのｍＧｌｕＲのメンバーであるｍＧｌｕＲ４は、主に、運動をコントロールする大脳基底核回路における複数の重要な箇所で発現しているシナプス前性グルタミン酸レセプターである。グループＩＩＩ選択的アゴニストによるｍＧｌｕＲ４の活性化は、おそらくＧＡＢＡ及びグルタミン酸それぞれの放出を減少させることにより、阻害性及び興奮性のシナプス後電位を低下させる。
パーキンソン症の運動症状を和らげ、黒質線条体ニューロンの進行する変性を弱める新たな薬剤の探索が、特に関心事である。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニストであるＬ−ＡＰ４は、ＰＤの６−ＯＨＤＡげっ歯類モデルにおいて、神経保護作用が証明されている。第１の正のアロステリックモデュレーターである（−）−ＰＨＣＣＣは、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）と共に処置されたマウスにおいて、黒質線条体の変性を減少させた。それらの研究により、ｍＧｌｕＲ４アクチベータが、ＰＤの症状の処置用だけでなく、疾患修飾剤としても有望である、強力なアプローチを構成することを示唆する前臨床的証拠が提供されている。
選択的ｍＧｌｕＲ４アゴニストの神経保護作用は、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008、Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003及びJ.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 and Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008（非特許文献２〜４）にも記載されている。
不安障害は、世界中で最も一般的な精神障害であり、パーキンソン病と共存症である（Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24）（非特許文献５）。過剰なグルタミン酸系の神経伝達が、不安の病態生理の１つの重要な特徴である。不安及び気分障害に関与し、過剰な脳の興奮を弱める、脳領域におけるシナプス前位置のｍＧｌｕＲ４に基づいて、ｍＧｌｕＲ４アクチベータは、次世代の抗不安薬を提供する可能性がある（Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）（非特許文献６）。
ＡＤＸ８８１７８が、不安の２つの前臨床げっ歯類モデル：マウスにおけるビー玉埋め試験ならびにマウス及びラットにおけるＥＰＭにおいて活性であったことを、Ａｄｄｅｘは、２０１０年に報告している。ＡＤＸ８８１７８は、経口投与後のラットＥＰＭ試験において、抗不安様プロファイルも示した。
ｍＧｌｕＲ４モデュレーターは、抗鬱作用を発揮することも示された（Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004）（非特許文献７）。
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、グルカゴン分泌阻害に関与することも示された（Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004）（非特許文献８）。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又は正のアロステリックモデュレーターは、その低血糖作用による２型糖尿病の処置についての可能性を有する。
さらに、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺ガン細胞株（Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）（非特許文献９）又は大腸ガン（Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005）（非特許文献１０）において発現されるのが示された。したがって、ｍＧｌｕＲ４モデュレーターは、ガンの処置に有力な役割も有する可能性がある。
さらに、British Journal of Pharmacology (2013), 169, 1824-1839（非特許文献１１）において、ｍＧｌｕＲ４のアゴニストは、さらに、精神分裂病の陽性、陰性及び認知性の症状の処置に使用される可能がある。
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭの他の提案されている作用から、嘔吐、強迫性障害及び自閉症の処置を期待することができる。
Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012
Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008
Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003
J.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006 and Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008
Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24
Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004
Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004
Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004
Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009
Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005
British Journal of Pharmacology (2013), 169, 1824-1839
式Ｉの化合物は、価値のある治療特性を有することにより区別される。それらは、ｍＧｌｕＲ４レセプターのためのアロステリックモデュレーターに関する障害の治療又は予防に使用することができる。
ｍＧｌｕＲ４レセプターついてのアロステリックモデュレーターである化合物にとっての最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、鬱病、統合失調症及び２型糖尿病である。
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、薬学的活性物質としてのこれらの化合物、その製造方法、ならびに、ｍＧｌｕＲ４レセプターついてのアロステリックモデュレーターに関する障害、例えば、パーキンソン病、不安、嘔吐、強迫性障害、食欲不振、自閉症、神経保護、ガン、鬱病、統合失調症及び２型糖尿病の治療及び予防における使用、ならびに、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、不安、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、鬱病、統合失調症及び２型糖尿病を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、方法である。
さらに、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体を含む。
本説明に使用される一般用語の下記定義は、当該用語が単独又は組み合わせで出てくるかどうかに関わらず適用する。
本説明に使用される一般用語の下記定義は、当該用語が単独又は組み合わせで出てくるかどうかに関わらず適用する。
本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義したシクロアルキル環であり、ここで、少なくとも１つの炭素原子が、Ｏ、Ｎ又はＳにより置換されているシクロアルキル環、例えば、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、ピペリジニル又はオキセタニルを意味する。
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、式Ｉ
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２及びＲ４は、それらが付着している対応する原子と共に、下記環
を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素であるか、あるいは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で表示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、下記化合物
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン、
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン、又は
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
である。
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２及びＲ４は、それらが付着している対応する原子と共に、下記環
を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素であるか、あるいは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で表示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、下記化合物
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン、
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン、又は
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
である。
本発明の更なる一実施態様は、式Ｉ
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル又はフェニルであり、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で表示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、下記化合物
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、又は
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
である。
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、低級アルキル又はフェニルであり、
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり、
Ｒ５は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で表示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩もしくは酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、例えば、下記化合物
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、又は
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
である。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的又は収束的合成経路において行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキーム１に示されている。反応及び得られた生成物の精製を行うのに必要とされる技術は、当業者に公知である。本方法の下記説明に使用される置換基及び添字は、上記で提供されている意義を有する。
式Ｉの化合物は、以下に提供されている方法により、実施例に提供されている方法により、又は、類似する方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、以下のスキームに提示されているものに限定されないが、開始材料及びその各反応性により、反応工程のシーケンスは、自由に変更することができる。開始材料は、市販されているか、あるいは、以下に提供されている方法に類似する方法により、説明中の引用文献もしくは実施例に記載されている方法により、又は、当技術分野において公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載されている方法の変形例により調製することができる。本方法は、
ａ）式３
の化合物を、式４
［式中、Ｒは、メチル、エチル又は水素であり、他の置換基は、上記の通りである］
の化合物と、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により、トリエチルアミン等の塩基の存在又は不存在下において、トルエン又はジオキサン等の溶媒中で、式
の化合物に反応させることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することとを含む。
ａ）式３
の化合物を、式４
［式中、Ｒは、メチル、エチル又は水素であり、他の置換基は、上記の通りである］
の化合物と、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により、トリエチルアミン等の塩基の存在又は不存在下において、トルエン又はジオキサン等の溶媒中で、式
の化合物に反応させることと、
必要に応じて、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することとを含む。
式Ｉの化合物の調製は、スキーム１及び実施例１〜１３により詳細にさらに記載されている。
一般式Ｉのエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換されているイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物は、例えば、適切に置換されているアニリン又はアミノピリジン１を、適切に置換されているアリールアセチレン２とＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリングして、式３の所望のエチニル化合物を生成することにより得ることができる。式３のエチニル化合物を、式４の適切に置換されているアミノエステル又はアミノ酸と、ホスゲン又はホスゲン同等物、例えば、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により、トリエチルアミン等の塩基の存在又は不存在下において、トルエン又はジオキサン等の溶媒中で反応させることにより、一般式Ｉの所望のエチニル−フェニル、エチニル−ピリジル置換されているイミダゾリジン−２，４−ジオン化合物が形成される（スキーム１）。Ｒ２置換基の導入は、対応する中間体のアルキル化により、合成シーケンスの種々の時点において実現することもできる（ここで、Ｒ２＝Ｈである）。
一般的には、式Ｉの化合物を合成するのに使用される工程のシーケンスは、特定の場合に改良することもできる。
生物学的アッセイ法及びデータ
ＨＥＫ２９３細胞中で発現しているリコンビナントヒトｍＧｌｕ４についてのＣａ２＋動員のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ法を使用したＥＣ５０値の決定
ｍＧｌｕ４の正のアロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）に関する研究のために、ヒトｍＧｌｕ４レセプターをコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクションしたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を作製した。低いレセプター発現レベル及び低い構成的レセプター活性を有する細胞株を、ＰＡＭ活性に対するアゴニストの区別が可能なように選択した。標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ） 熱不活性化仔牛血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mL ヒグロマイシン及び１５μg/mL ブラスチジジン（全ての細胞培養試薬及び抗生物質を、Invitrogen、Basel、Switzerlandから入手）を補充した高グルコース濃度のダルベッコ改良イーグル培地中で細胞を培養した。
ＨＥＫ２９３細胞中で発現しているリコンビナントヒトｍＧｌｕ４についてのＣａ２＋動員のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ法を使用したＥＣ５０値の決定
ｍＧｌｕ４の正のアロステリックモデュレーター（ＰＡＭ）に関する研究のために、ヒトｍＧｌｕ４レセプターをコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクションしたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を作製した。低いレセプター発現レベル及び低い構成的レセプター活性を有する細胞株を、ＰＡＭ活性に対するアゴニストの区別が可能なように選択した。標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ） 熱不活性化仔牛血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mL ヒグロマイシン及び１５μg/mL ブラスチジジン（全ての細胞培養試薬及び抗生物質を、Invitrogen、Basel、Switzerlandから入手）を補充した高グルコース濃度のダルベッコ改良イーグル培地中で細胞を培養した。
実験の約２４時間前に、５×１０４個／ウェルの細胞を、ポリ−Ｄ−リシンコートしたブラック／クリア底面の９６ウェルプレートに播種した。該細胞を、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭで、３７℃において１時間ロードし、ローディングバッファーで５回洗浄した。該細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu、Paris、France）中に移し、試験化合物の１１通りの片対数系列希釈を、３７℃で加え、細胞を、稼働中に蛍光を記録しながら、１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程に続けて、アゴニストである（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）を、稼働中に蛍光を記録しながら、ＥＣ２０に対応する濃度で該細胞に加えた。細胞の応答性における日毎の変動を考慮するために、Ｌ−ＡＰ４の全用量−応答曲線を記録することにより、Ｌ−ＡＰ４のＥＣ２０を、各実験の直前に決定した。
応答を、基底（すなわち、Ｌ−ＡＰ４を加えない蛍光）を引いた蛍光におけるピークの増大として測定し、Ｌ−ＡＰ４の飽和濃度により得られた最大刺激効果に対して正規化した。レーベンバーグ・マーカートアルゴリズムを使用してデータを反復プロットする曲線近似プログラムであるＸＬｆｉｔを使用して、グラフを％最大刺激についてプロットした。単独部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））を使用した。式中、ｙは％最大刺激効果であり、Ａは最小ｙであり、Ｂは最大ｙであり、ＣはＥＣ５０であり、ｘは競合化合物濃度のｌｏｇ１０であり、Ｄは曲線の傾斜（ヒル係数）である。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大レセプター活性化の５０％が達成される薬剤濃度）、ヒル係数、及びＬ−ＡＰ４の飽和濃度により得られた最大刺激効果の％における最大応答を算出した（図１を参照のこと）。
ＰＡＭ試験化合物とのプレインキュベーション中（すなわち、ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４のアプライ前）に得られたポジティブなシグナルは、アゴニスト活性を示した。このようなシグナルが存在しないことは、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの低下は、該試験化合物の阻害活性を示した。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態において、医薬として使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳化剤又は懸濁剤の形態において、経口投与することができる。ただし、投与は、例えば、坐剤の形態において直腸的に、又は、例えば、注射液の形態において非経口的に達成することもできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体等として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液状ポリオール等である。活性物質の性質によっては、担体は必要でないが、通常、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体が必要である。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、一般的には必須でなない。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療的に価値のある物質をさらに含有することもできる。
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、治療的に不活性な賦形剤とを含有する医薬も、本発明の目的である。このような医薬を製造するための方法も同様である。同方法は、１つ以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて、１つ以上の他の治療的に価値のある物質とを、１つ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス製剤にすることを含む。
さらに前述のように、上記で言及した疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
用量は、広い範囲で変えることができ、当然、各特定の症例における個々の要求に適合させられるであろう。一般的には、経口又は非経口投与についての有効用量は、体重１kg当たり０．０１〜２０mgの一日用量である。体重１kg当たり０．１〜１０mgの一日用量が、記載されている適応症の全てについて好ましい。したがって、７０kgの成人したヒトについての一日量用は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは、１日当たり７〜７００mgにある。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
下記組成の錠剤は、従来法で製造される。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末状乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
下記組成の錠剤は、従来法で製造される。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末状乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例
実施例１
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２６mg、１．１８mmol、０．０２当量）を、ＴＨＦ １００mLに溶解させた。２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５８．８mmol）及びフェニルアセチレン（７．２ｇ、７．８mL、７０．６mmol、１．２当量）を、室温で加えた。トリエチルアミン（２９．８ｇ、４１mL、０．２９mol、５当量）、トリフェニルホスフィン（６１７mg、２．３５mmol、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１２mg、０．５８mmol、０．０１当量）を加え、混合物を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜４０：６０で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（１２．６ｇ、収率９３％）を、黄色の固体、MS:m/e=230.1（M+H+）として得た。
実施例１
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
工程１：２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８２６mg、１．１８mmol、０．０２当量）を、ＴＨＦ １００mLに溶解させた。２，６−ジフルオロ−４−ヨードアニリン（１５ｇ、５８．８mmol）及びフェニルアセチレン（７．２ｇ、７．８mL、７０．６mmol、１．２当量）を、室温で加えた。トリエチルアミン（２９．８ｇ、４１mL、０．２９mol、５当量）、トリフェニルホスフィン（６１７mg、２．３５mmol、０．０４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１２mg、０．５８mmol、０．０１当量）を加え、混合物を、６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜４０：６０で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（１２．６ｇ、収率９３％）を、黄色の固体、MS:m/e=230.1（M+H+）として得た。
工程２：３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（１８０mg、０．７９mmol）を、トルエン（３．０mL）に溶解させ、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（９３mg、０．３１mmol、０．４当量）を、室温で加えた。混合物を、１１０℃で１時間攪拌した。該混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３９７mg、０．５５mL、３．９３mmol、５当量）及びエチル−２−（イソプロピルアミノ）アセテート塩酸塩（１７１mg、０．９４mmol、１．２当量）を加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに直接載せた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜６０：４０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１６４mg、収率５９％）を、白色の固体、MS:m/e=355.2（M+H+）として得た。
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）（１８０mg、０．７９mmol）を、トルエン（３．０mL）に溶解させ、ビス（トリクロロメチル）カルボナート（９３mg、０．３１mmol、０．４当量）を、室温で加えた。混合物を、１１０℃で１時間攪拌した。該混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３９７mg、０．５５mL、３．９３mmol、５当量）及びエチル−２−（イソプロピルアミノ）アセテート塩酸塩（１７１mg、０．９４mmol、１．２当量）を加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムに直接載せた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜６０：４０で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（１６４mg、収率５９％）を、白色の固体、MS:m/e=355.2（M+H+）として得た。
実施例２
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−（イソプロピルアミノ）プロパン酸塩酸塩から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の油状物、MS:m/e=369.2（M+H+）として標記化合物を得た。
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−（イソプロピルアミノ）プロパン酸塩酸塩から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の油状物、MS:m/e=369.2（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例３
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ２−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパノアートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の油状物、MS:m/e=383.2（M+H+）として標記化合物を得た。
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ２−（イソプロピルアミノ）−２−メチルプロパノアートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の油状物、MS:m/e=383.2（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例４
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチルモルホリン−３−カルボン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=383.1（M+H+）として標記化合物を得た。
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−５−メチルモルホリン−３−カルボン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=383.1（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例５
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（２ＲＳ）−インドリン−２−カルボン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=401.3（M+H+）として標記化合物を得た。
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び（２ＲＳ）−インドリン−２−カルボン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=401.3（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例６
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル（２ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=415.3（M+H+）として標記化合物を得た。
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル（２ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=415.3（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例７
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−メチル−２−（フェニルアミノ）プロパン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=417.2（M+H+）として標記化合物を得た。
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−メチル−２−（フェニルアミノ）プロパン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=417.2（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例８
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−（tert−ブチルアミノ）酢酸塩酸塩から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の油状物、MS:m/e=369.2（M+H+）として標記化合物を得た。
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−（tert−ブチルアミノ）酢酸塩酸塩から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の油状物、MS:m/e=369.2（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例９
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル（３ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=415.2（M+H+）として標記化合物を得た。
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル（３ＲＳ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボン酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=415.2（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例１０
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
工程１：２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン
２−クロロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の固体、MS:m/e=228.1/230.1（M+H+）として標記化合物を得た。
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
工程１：２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン
２−クロロ−４−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の固体、MS:m/e=228.1/230.1（M+H+）として標記化合物を得た。
工程２：（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例１０、工程１）及びメチル（２ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=379.2/381.2（M+H+）として標記化合物を得た。
２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）アニリン（実施例１０、工程１）及びメチル（２ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=379.2/381.2（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例１１
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−アニリン及び３−エチニルピリジンから、実施例１、工程１に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の固体、MS:m/e=228.1/230.1（M+H+）として標記化合物を得た。
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
工程１：２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン
４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−アニリン及び３−エチニルピリジンから、実施例１、工程１に記載されている化学と同様の化学を使用して、黄色の固体、MS:m/e=228.1/230.1（M+H+）として標記化合物を得た。
工程２：（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１１、工程１）及びメチル（２ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=398.0/400.0（M+H+）として標記化合物を得た。
２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］アニリン（実施例１１、工程１）及びメチル（２ＲＳ，６ＲＳ）−６−メチルピペリジン−２−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=398.0/400.0（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例１２
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−（シクロプロピルアミノ）酢酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=353.1（M+H+）として標記化合物を得た。
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及び２−（シクロプロピルアミノ）酢酸から、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、白色の固体、MS:m/e=353.1（M+H+）として標記化合物を得た。
実施例１３
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
工程１：７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ３−アミノオキセタン−３−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=353.2（M+H+）として標記化合物を得た。
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
工程１：７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
２，６−ジフルオロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例１、工程１）及びメチル ３−アミノオキセタン−３−カルボキシラートから、実施例１、工程２に記載されている化学と同様の化学を使用して、淡黄色の固体、MS:m/e=353.2（M+H+）として標記化合物を得た。
工程２：７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（実施例１３、工程１）（６０mg、１６９μmol）を、ＤＭＦ（１mL）中に溶解させ、炭酸セシウム（１１０mg、０．３４mmol、２当量）及び２−ヨードプロパン（５８mg、３４μL、０．３４mmol、２当量）を、室温で加えた。混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜６０：４０で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（３４mｇ、収率５１％）を、白色の固体、MS:m/e=397.2（M+H+）として得た。
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（実施例１３、工程１）（６０mg、１６９μmol）を、ＤＭＦ（１mL）中に溶解させ、炭酸セシウム（１１０mg、０．３４mmol、２当量）及び２−ヨードプロパン（５８mg、３４μL、０．３４mmol、２当量）を、室温で加えた。混合物を、室温で４時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン勾配 ０：１００〜６０：４０で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（３４mｇ、収率５１％）を、白色の固体、MS:m/e=397.2（M+H+）として得た。
Claims (5)
- 式Ｉ：
［式中、
Ｙは、Ｃ−Ｒ１’であり、
Ｒ１’は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ１は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１-７アルキル又はフェニルであり、
Ｒ４は、水素又はＣ１-７アルキルであるか、或いは、
Ｒ２及びＲ４は、それらが付着している対応する原子と共に、下記環：
を形成していてもよく、
Ｒ５は、水素又はＣ１-７アルキルであるか、又は、
Ｒ２及びＲ４が上記した環を形成する場合、Ｒ５は、水素であるか、或いは、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着しているＣ原子と共に、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、
Ｒ３は、フェニル又はピリジニルであり、ここで、ピリジニル基中のＮ原子は、種々の位置に存在していてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体であって、
式Ｉで示される化合物が、以下：
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン、
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン、及び
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン、
からなる群より選択される、
式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体。 - 式３：
で示される化合物を、式４：
［式中、Ｒが、メチル、エチル又は水素であり、他の置換基は、請求項１に記載の通りである］
で示される化合物と、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）により、トリエチルアミンである塩基の存在又は非存在下において、トルエン又はジオキサンから選択される溶媒中で反応させて、式Ｉ：
で示される化合物を得ること、及び、
必要に応じて、得られた化合物を、その薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む、
請求項１記載の式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を調製するための方法。 - 請求項１記載の式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を、治療活性物質として含む医薬組成物であって、
式Ｉで示される化合物が、以下：
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン、
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン、及び
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
からなる群より選択される、医薬組成物。 - 請求項１記載の式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体を含む、パーキンソン病、不安、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、ガン、鬱病、統合失調症又は２型糖尿病を処置するための医薬組成物であって、
式Ｉで示される化合物が、以下：
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３ａ，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］インドール−１，３−ジオン、
（３ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−３ａＨ−イミダゾ［１，５−ａ］キノリン−１，３−ジオン、
（１０ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１０，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｂ］イソキノリン−１，３−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン、及び
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
からなる群より選択される、医薬組成物。 - 請求項１記載の式Ｉで示される化合物、或いはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又は対応するエナンチオマー、光学異性体若しくは立体異性体と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物であって、
式Ｉで示される化合物が、以下：
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（５ＲＳ）−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−１−イソプロピル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−tert−ブチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
７−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−イソプロピル−２−オキサ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−５−メチル−５，６，８，８ａ−テトラヒドロイミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，３−ジオン、
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（５ＲＳ，８ａＲＳ）−２−［２−クロロ−６−フルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−５−メチル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１，３−ジオン
からなる群より選択される、医薬組成物。
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